用SAS分析膀胱癌手术后生存时间的影响因素.docx

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用SAS分析膀胱癌手术后生存时间的影响因素

摘要

随着世界经济的增长，卫生保健事业的发展，疾病谱的变化和平均寿命的提高，有关肿瘤、慢性病、老年性疾病的临床试验和流行病学方面的随访研究越束越重要，越来越多，这些临床试验和随访研究的资料都可整理为生存资料。

目前对生存资料的多因素分析最常用的方法仍然是Cox比例风险回归模型，简称Cox模型。

该模型是一种多因素的生存分析方法，可以分析带有截尾生存时间的资料，

同时分析众多因素对生存期的影响，且不要求估计资料的生存函数的分布类型。

用SAS分析膀胱癌手术后生存时间的影响因素。

比较Kaplan-Meier估计的生存曲线，用生存资料拟合COX回归方程。

进而得出结论。

[关键词]生存分析，Cox回归，Kaplan-Meier估计，Nalson-Aalen估计，Log-Rank检验

1.理论及程序

1.1Kaplan-Meier估计

乘积极限法适合于离散数据，它用于建立时刻t上的生存函数。

kaplan-meier法是根据t时刻及其之前个时间点上的条件生存率的乘积，来估计t的生存函数S（t）和它的标准误SE（S（t））.设

代表K个观测对象的生存时间，设

为

时刻开始之前生存的个体数目，即危险集的大小（i=1,2...k），再设

表示生存时间的截尾性质，i=1,2...k。

又令

表示观察对象在时刻

的条件生存率，即对于i=1,2,...k，有：

，其中

那么，观察对象在时刻t时的死亡率如下：

对于i=1,2,...k，kaplan-meier法定义时刻t上的生存函数和它的标准误的估计公式如下:

1.2Nalson-Aalen估计

在删失情况下，可以根据累计死亡率与生存函数的关系H（t）=-ln（S（t））来估计累积死亡力函数H（t）。

这时估计式为

。

nalson-aalen估计式比上一个估计式拥有更好的小样本性质。

在最大时间观察范围内定义如下：

；

该估计式的方差可以从下式得到：

以死亡率的nalson-aalen估计式为基础，生存函数的另一个估计式为：

nalson-aalen估计在分析数据时主要有以下两个应用，一是在选择事件发生时间的参数方法的应用。

另一个是死亡力好h（t）提供粗估计，这些估计值是nalson-aalen估计式的斜率，对死亡力的更精确估计，可以通过对nalson-aalen估计式的跳跃进行参数核平滑得到。

所有估计函数都是阶梯函数，在死亡发生处发生跳跃。

1.3Cox模型

Cox比例风险回归模型是一种多因素的生存分析方法，可以分析带有截尾生存时间的资料，同时分析众多因素对生存期的影响，且不要求估计资料的生存函数的分布类型。

基本Cox模型表达式为

式中

为协变量或影响因素，一般包括研究开始时个体的年龄、性别、临床及生化指标等；h（t）为具有协变量

个体在t时刻的风险函数，近似地表示t时刻存活的个体在t时刻之后一个单位时段内的死亡概率；ho（t）为t的未知函数，即

时f时刻的风险函数，称为基准风险函数;

为各协变量所对应的回归系数，需由样本资料做出估计。

任两个个体风险函数之比，即风险比或相对危险度

该比值与h（t）无关，在时间t上为常数，即模型中协变量的效应不随时间而改变，称为比例风险假定，简称PH假定，比例风险模型由此得名。

简单地，对o-l变量COX模型，0组的风险函数为

，1组的风险为

，则

即两组风险函数之比在时间上的常数，或两组风险函数成比例。

1.4Log-Rank检验

这个检验是基于对每个观测值均赋予一定的分值而设计出来的。

这些分值是生存函数的对数的函数。

作为对数生存函数在t（i）估计值。

其中m（j）,r（i）都是前面已经定义过的两。

Peto和peto二人按照如下方式对各观测值赋予分值Wi;对非删除数据t（i），

;对删失数据T，

。

在实际运算时，若

是删失数据时，则取

，其中

是满足

的最大非删失数据。

因此删失数据越大，对应的分值就越小。

删失数据对应的分值是负的，两组数据和在一起后各数据对应的Wi值之和等于零。

设一个组中的各个数据对应的分值Wi之和为S。

S的“排列方法”是：

可以改写为：

log-rank检验就是选择

作为检验统计量。

可以证明在假设为真的情况下，L渐进服从标准正态分布。

若S是从第1组得到的和数，则否定域是

;若S是从第2组得到的和数，则否定域是

其中

由等式

决定。

2．实例

2.1数据背景

选择1996-2000年间经手术治疗的膀胱肿瘤患者30例，对可能影响膀胱肿瘤术后生存时间的因素进行了调查，患者的生存结局（死亡与否）通过查阅病历、网上查询的形式获得。

2.2研究目的

研究影响膀胱肿瘤术后生存时间的因素

2.3数据

表1胱肿瘤生存资料变量赋值表

变量

因素

分组赋值

age

年龄（岁）

grade

肿瘤分级

1级=1；11级=2；111级=3

size

肿瘤大小（cm）

>=3.0=1;<3.0=0

relapse

是否复发

是=1；否=0

time

生存时间（月）

status

生存结局

死亡=1；截尾=0

表2膀胱肿瘤生存资科原始记录表

id

age

grade

size

relapse

time

censor

1

62

1

0

0

59

0

2

64

1

0

0

54

1

3

52

2

0

1

44

0

4

60

1

0

0

53

0

5

59

2

1

0

23

1

6

59

1

1

1

37

1

7

63

1

1

0

50

1

8

62

1

0

0

36

1

9

50

1

1

0

30

1

10

26

1

1

1

43

1

11

43

2

1

0

34

1

12

62

1

0

0

45

1

13

67

1

0

0

42

1

14

70

2

0

0

40

1

15

56

1

0

1

32

1

16

85

2

0

1

19

1

17

65

1

0

1

26

1

18

54

3

1

1

13

1

19

62

2

0

0

29

1

20

52

3

0

0

28

1

21

63

2

1

0

27

1

22

50

3

1

1

10

1

23

83

2

1

1

25

1

24

61

3

1

0

20

1

25

57

3

1

1

11

1

26

63

2

0

1

14

1

27

72

3

1

1

12

1

28

56

3

1

1

9

1

29

73

3

1

1

7

1

30

54

3

1

1

6

1

3．sas程序与结果

3.1Kaplan-Meier估计

3.1.1sas程序

datasasa;

inputnagegradesizerelapsetstatus@@;

cards;

162100590

264100541

352201440

460100530

559210231

659111371

763110501

862100361

950110301

1026111431

1143210341

1262100451

1367100421

1470200401

1556101321

1685201191

1765101261

1854311131

1962200291

2052300281

2163210271

2250311101

2383211251

2461310201

2557311111

2663201141

2772311121

285631191

297331171

305431161

;

datasasa1;

setsasa;

ifage>=60thenage=1;

elseage=0;

proclifetestmethod=plplots=（s）;

timet*status（0）;

strataage;

proclifetestmethod=plplots=（s）;

timet*status（0）;

stratagrade;

proclifetestmethod=plplots=（s）;

timet*status（0）;

stratasize;

proclifetestmethod=plplots=（s）;

timet*status（0）;

stratarelapse;

run;

3.1.2运行结果

Kaplan-Meier估计对年龄生存资料进行统计描述的结果，小与60岁患者的中位生存期数为44个月，平均生存期数为24.5395个月。

大于等于60岁患者的中位生存期数为59个月，平均生存期数为32.5882个月

图1年龄的生存分布曲线

患者关于年龄的生存分布曲线。

由图看出年龄大于等于60的患者生存时间长。

由于检验统计量的p值均大于0.05，则变量age不显著

Kaplan-Meier估计对肿瘤分级生存资料进行统计描述的结果，1级患者的中位生存期数为59个月，平均生存期数为41,9167个月。

2级患者的中位生存期数为44个月，平均生存期数为27.889个月，,3级患者的中位生存期数为28个月，平均生存期数为12.8889个月

图2肿瘤分级的生存分布曲线

患者关于肿瘤分级的生存分布曲线。

由图看出肿瘤1级患者生存时间长。

由于检验统计量的p值均小于0.05，则肿瘤分级对研究对象的生存时间的影响有显著性差异。

Kaplan-Meier估计对肿瘤大小生存资料进行统计描述的结果，大于等于3厘米的中位生存期数为59个月，平均生存期数为37.4821个月。

2级患者的中位生存期数为44个月，平均生存期数为27.889个月，

图3肿瘤大小的生存分布曲线

患者关于肿瘤大小的生存分布曲线。

由图看出肿瘤小的患者生存时间长。

由于检验统计量中，log-rank检验和wilxoxon检验p值均小于0.05，则肿瘤大小对研究对象的生存时间的影响有显著性差异。

Kaplan-Meier估计对是否复发存资料进行统计描述的结果，不复发的中位生存期数为59个月，平均生存期数为37.7333个月。

复发患者的中位生存期数为44个月，平均生存期数为20.4667个月。

图4是否复发的生存分布曲线

患者关于是否复发的生存分布曲线。

由图看出不复发患者生存时间长。

由于检验统计量中，log-rank检验和wilxoxon检验p值均小于0.05，则是否复发对研究对象的生存时间的影响有显著性差异。

3.2Nelson-Aalen估计

3.2.1sas程序

datasasa1;

setsasa;

ifage>=60thenage=1;

elseage=0;

proclifetestmethod=plNelsonplots=（s）;

timet*status（0）;

strataage;

proclifetestmethod=plNelsonplots=（s）;

timet*status（0）;

stratagrade;

proclifetestmethod=plNelsonplots=（s）;

timet*status（0）;

stratasize;

proclifetestmethod=plNelsonplots=（s）;

timet*status（0）;

stratarelapse;

run;

3.2.2运行结果

变量age

检验t在层之间的生存曲线的齐性

秩统计量

age

对数秩

Wilcoxon

0

0.78444

30.000

1

-0.78444

-30.000

对数秩统计量的协方差矩阵

age

0

1

0

2.26890

-2.26890

1

-2.26890

2.26890

Wilcoxon统计量的协方差矩阵

age

0

1

0

762.536

-762.536

1

-762.536

762.536

层间等效检验

检验

卡方

自由度

Pr>

卡方

对数秩

0.2712

1

0.6025

Wilcoxon

1.1803

1

0.2773

-2Log（LR）

1.1420

1

0.2852

由于检验统计量的p值均大于0.05，则变量age不显著。

变量gread

检验t在层之间的生存曲线的齐性

grade

对数秩

Wilcoxon

grade

对数秩

Wilcoxon

0

0.9911

14

27

-1.015

-22

1

1.5385

-26

30

-0.2555

-14

2

-0.1429

-5

32

-2.8484

-28

3

0.4839

-18

44

-1.8484

-26

8

-0.1429

-5

57

0.5879

14

12

-1.3484

-24

62

1.7143

60

14

-0.1429

-5

63

0.8571

30

20

-0.1429

-5

67

0.8571

30

26

0.8571

30

层间等效检验

检验

卡方

自由度

Pr>

卡方

对数秩

48.8309

16

<.0001

Wilcoxon

40.8944

16

0.0006

-2Log（LR）

.

.

.

由于检验统计量的p值均小于0.05，则肿瘤分级对研究对象的生存时间的影响有显著性差异。

变量size

检验t在层之间的生存曲线的齐性

秩统计量

size

对数秩

Wilcoxon

size

对数秩

Wilcoxon

0

-1.4376

-18

27

0.4699

2

1

-1.2133

8

43

0.2548

-4

2

0.8571

30

52

-0.1429

-5

3

0.1203

1

53

0.4032

0

9

0.1895

-2

62

-0.1429

-5

10

-0.1305

-12

63

0.8571

30

15

-0.4121

-12

64

-0.1429

-5

19

0.0806

-8

70

-0.1429

-5

21

0.5324

5

层间等效检验

检验

卡方

自由度

Pr>

卡方

对数秩

15.7459

16

0.4708

Wilcoxon

13.9185

16

0.6048

-2Log（LR）*

.

.

.

由于检验统计量的p值均小于0.05，则肿瘤大小对研究对象的生存时间的影响有显著性差异。

变量relapse

检验t在层之间的生存曲线的齐性

秩统计量

relapse

对数秩

Wilcoxon

relapse

对数秩

Wilcoxon

0

2.1902

60

25

0.5879

14

1

0.9041

-32

26

0.5879

14

2

0.7143

25

28

-1.3484

-24

3

-0.1429

-5

34

0.5879

14

4

-1.8484

-26

50

0.5879

14

7

0.5879

14

52

-0.4676

-13

10

-0.2555

-14

56

-0.4121

-12

16

-2.8484

-28

63

0.5324

5

22

-1.015

-22

72

0.4699

2

23

0.5879

14

层间等效检验

检验

卡方

自由度

Pr>

卡方

对数秩

25.0375

18

0.1239

Wilcoxon

17.0130

18

0.5222

-2Log（LR）*

.

.

.

由于检验统计量的p值均小于0.05，则肿瘤是否复发对研究对象的生存时间的影响有显著性差异。

3.3COX模型

3.3.1sas程序

procphregdata=sasa;

modelt*status（0）=agegradesizerelapse/ties=breslowselection=sw;

/*ties=‘指定对失效时间中同秩的处理方法’Breslow近似概念法*/

run;

3.2.2运行结果

Grade,size,relapse三个变量依次进去回归方程，经三种检验p<0,001，有较好的拟合效果，具有统计学意义。

可以看出截尾数据和终点数据，截尾数据为3例占10%

由检验结果可以看出，p<0.0001，模型较好的拟合了研究数据，具有统计学意义。

变量group的p<0.0001在统计学上有显著差异。

变量size的p<0.005在统计学上有显著差异。

HR=2.939,认为肿瘤大的死亡率是肿瘤小的死亡率的2,939倍。

变量relapse的p<0.005在统计学上有显著差异。

HR=2.662,认为肿瘤复发的死亡率是肿瘤不复发的死亡率的2.662倍。

根据参数估计值，可以写出cox回归方程：

3.4结论

影响膀胱肿瘤术后生存时间的因素有肿瘤分级，肿瘤大小，肿瘤是否复发。

肿瘤级别越高死亡率越高，肿瘤越大死亡率越大，肿瘤越容易复发死亡率越大。

4.参考文献

［1］《cox回归比例风险假定的考察和影响点的识别及其sas实现》山西医科大学马振中

［2］《生存分析的sas编辑操作》薛福波2006年5月21号

［3］《SAS统计分析与应用从入门到精通》人民邮电出版社

王海波萝莉

［4］《生存分析》中国人民大学出版社彭菲王伟