制药工程指南第四卷水和蒸汽系统网络版.docx
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制药工程指南第四卷水和蒸汽系统网络版
国际制药工程协会
制药工程基本指南
新建和改造制药设施的工程指南
第4卷
水和蒸汽系统
2001年1月第1版
尊敬的同事们：
食品和药品管理局（FDA）非常高兴与国际制药工程协会（ISPE）合作，为新建制药设施的调试和确认，编写制药工程基本指南。
本指南是FDA和工业界在工业界和社会公众能获双赢的领域开展合作的杰出范例。
此文件涵括了对新建制药设施和改造现有制药设施进行调试和确认的工程事项。
FDA在这方面的书面指南是有限的，但是，我们欢迎自愿发起编写本指南的工程师们的合作及其表现出来的专注的深入细致的工作精神。
本指南系ISPE独创并独家所有。
它不是FDA的一个规定、标准或指导性文件，按照本指南建造的设施，可能符合FDA的要求，也可能不符合。
FDA已提出建议供ISPE在编制本指南时考虑。
在制药设施的调试和确认中，本指南对工程专业和工业界应该是有帮助的。
FDA对本文件的编制感到满意，我们希望在编制将来的制药工程基本指南中继续发展合作关系。
顺致敬意
食品与药品管理局
药品评估和研究中心主任医药博士
Janet Woodcock
负责管理事务副专员
DennisE.Baker
2001年2月9日
国际制药工程协会
制药工程指南
前言
多年来，制药工业在新建设施上的费用不断上升。
这些费用的上升，部份原因是由于管
理要求方面的不确定因素。
至关重要的一些方面是验证，特别是关于自动化系统的验证，以及验证中追根溯源的趋势。
对某些管理要求缺乏始终一致的、广泛认可的解释，其结果是凡事要胜人一筹。
这种建造技术上越来越先进的设施的做法，已导致费用的增加，研制周期的延长，以及在某些情况下，推迟了新产品进入市场。
1994年5月，来自制药工业界的工程代表与ISPE和FDA进行了一次讨论。
通过1994年11月的讨论，ISPE着手编制9卷设施工程指南，现称为制药工程基本指南。
第1卷，“化学原料药”于1996年6月出版。
第2卷，“口服固体制剂”于1998年2月出版。
第3卷，“无菌生产设施”于1999年2月出版。
第4卷，“水和蒸汽系统”于2001年1月出版。
本指南为第5卷，是关于“调试和确认”。
每一卷工程指南均是ISPE独创和独家所有的。
FDA对本指南和前面4卷指南提出建议，其中大多数已经采纳。
如同前面出版的几卷指南一样，“调试和确认指南”是由ISPE的制药顾问委员会主办的，该委员会由来自业主公司高级制药工程经理和ISPE的高级管理人员组成的。
在编制“调试和确认指南”中，全面策划、领导和技术指导是由一个指导委员会提供的，该委员会的大部分成员参与了“化学原料药指南”的工作。
“调试和确认指南”本身是由一个工作小组编写的，其成员在此指南的编制中花费了大量的时间。
编者声明：
本指南旨在对制药厂必需按FDA的要求设计、建造新的设施和改建设施时提供帮助。
ISPE不能保证，也不担保根据本指南建造的设施能达到FDA的验收要求。
本文件属ISPE所有。
未经ISPE的书面同意，不得复制本文件的全部或任何部分。
致谢
本指南是由辉瑞公司的AlanPhillips和格兰素史克公司的ChristopherWood的共同领导下的一个统一的美–欧小组完成编制的。
本指南的核心小组成员有：
（略，见原件原文）
审阅小组包括核心小组成员及以下成员：
（略，见原件原文）
各章编写人：
（略，见原件原文）
本指南工作小组共同领导人在此向下列兼职的小组成员所作的贡献致谢：
（略，见原件原文）
FDA复审人员
我们对下列FDA审阅小组给予本指南的帮助致谢：
（略，见原件原文）
此外，我们对ISPE技术文件委员会，特别是下列人员给予的支持和帮助致谢：
（略，见原件原文）
各章编写人对GailEvans和SionWyn作为技术协调人和编辑所作的贡献，表示衷心的感谢。
ISPE对为本项目提供开办费用的下列公司表示衷心的感谢：
Alcon公司拜尔公司BoehringerIngelheim公司
施贵宝公司利来公司格兰素公司
罗氏公司默克公司辉瑞公司
法玛西亚普强公司Wyeth－Ayerst公司Zeneca公司
ZenithGoldline公司
1、引言
1·1背景·····················································8
1·2指南范围·················································8
1·3制药水系统的一些适用FDA现行教程和指南··················8
1·4基本概念·················································8
1·5指南结构·················································9
2、主要设计原理
2·1引言····················································10
2·2美国药典（USP）·········································10
2·3制药用水技质量技术要求··································14
2·4临界工艺参数············································15
2·5符合GMP问题··········································15
2·6设计范围与工作范围······································15
3、水方案和系统计划
3·1引言····················································17
3·2水质量方案··············································17
3·3系统计划················································19
3·4系统设计················································22
4、预处理方案
4·1引言····················································22
4·2预处理工艺设计··········································23
4·3预处理供水质量：
试验和文件······························24
4·4预处理出水：
进入最后处理的进水质量······················25
4·5污垢控制：
泥沙和粒状物清除······························25
4·6水锈控制：
硬物和金属清除································26
4·7有机物清除··············································27
4·8控制微生物生长的系统设计································27
4·9微生物控制剂的清除······································28
4·10阴离子成分／浓度变化····································28
4·11预处理中PH值的重要性··································29
4·12建造材料和建造法········································29
4·12预处理结语··············································29
5、最后处理方案非制药和制药纯化水
5·1引言····················································30
5·2离子交换················································31
5·3连续电去离子（CEDI）····································33
5·4反渗透法················································34
5·5抛光零件－减少非离子污物································37
6、最后处理方案注射用水（WFI）
6·1引言····················································41
6·2US（美国）药典问题·····································41
6·3蒸馏····················································42
6·4蒸馏用途和容量··········································42
6·5工艺和系统说明··········································43
6·6反渗透（RO）············································46
6·7USP注射用水系统比较····································49
7、制药用蒸汽
7·1引言····················································49
7·2GMP问题···············································49
7·3蒸汽类型················································50
7·4背景和工业作法··········································51
7·5系统规划················································52
7·6制药用蒸汽纯度判定树····································54
7·7工业和系统说明··········································54
7·8确定清洁蒸汽系统规模····································57
7·9成本含意················································60
7·10蒸汽“质量”···········································60
7·11配汽····················································61
7·12正确敷设管道的4个实例··································62
8、贮存和分配系统
8·1引言····················································62
8·2系统设计················································62
8·3配水系统设计············································63
8·4建造材料················································77
8·5系统组件················································79
8·6装备贮水箱和不装备贮水箱两种WFI系统比较···············81
8·7微生物控制设计考虑······································83
8·8微生物的连续考虑········································85
8·9定期灭菌／消毒··········································87
8·10灭菌／消毒的系统设计····································88
9、仪表和控制器
9·1引言···················································89
9·2原理···················································90
9·3仪表一般要求···········································90
9·4设计条件和工作范围·····································93
9·5仪表峰值信号···········································94
9·6控制装置···············································94
10、调试和确认
10·1引言···················································95
10·2系统确认文件···········································96
10·3系统确认抽样程序·······································96
10·4验收标准···············································98
10·5确认报告···············································98
10·6变更的控制和再确认·····································98
1、引言
1·1背景
制药工业用的水和蒸汽系统的设计、建造和验证（调试和确认）是建造者、工程专业人员和设备供应商的关键机会。
为此，要求水和蒸汽系统符合现行的GMP规定，同时应符合其他一切管理法律、法规和规定。
由于对管理要求的不同解释和过分保守的设计方法，接入水和蒸汽系统的费用差别很大。
本指南旨在给予实际的、一致的解释，而仍允许有灵活性和改进。
本指南由ISPE根据各工业界和专业的代表反馈的信息以及FDA提出的意见而制订。
该指南反映了ISPE关于水和蒸汽新系统工程的现行想法。
工业标准的演变是大家公认的，因此本文件反映了对迄今为止的工业标准的理解。
1·2指南范围
本指南用于设计、建造和操作新的水和蒸汽系统。
指南既不是一个标准，也不是一个详细设计指南。
水和蒸汽系统的验证，包括调试和确认，不在本指南中作深入讨论，而在“调试和确认基本指南”中阐述。
本指南的目的是集中工程问题，并提供费用低廉的水和蒸汽系统。
当阐述非工程问题时（例如：
微生物问题），其中包括的资料是强调上述问题的重要性和上述问题对水和蒸汽系统设计产生的影响。
因此，不全面阐述非工程问题，而需要技术资料时，必须向QA部门和技术专家征询专门意见。
本指南主要用于符合美国国内市场的规定，并遵循美国标准和参考文献。
而在今后的修订版中可以收编欧洲和其他非美国的标准。
1·3制药水系统的一些适用FDA现行规程和指南：
●食品、药品和化妆品条例
●美国药典XXIV
●21CFR－211
●高纯化水系统检验的FDA指南
1·4基本概念
本指南中阐述的基本概念有：
a）定义所需水的质量和配置供水系统的方法
b）临界工艺参数
c）工程质量管理规范（GEP）
d）设计方案
a）定义所需水的质量和配置供水系统的方法：
从管理以及技术和财务观点看，新的制药用水和蒸汽系统最关键一步也许是所需水或蒸汽的技术规范制定的水或蒸汽的技术规范很可能对水、汽系统的寿命周期成本有较大影响，而超过随后的任何设计决定。
另外，受管理工业必须考虑不符合规范和供水系统故障的费用。
因此，在设计过程中，在设计初期谋求质保部门和技术专家的忠告对设计师至关重要。
一旦确定水和/或蒸汽的工艺要求，则需提出系统设计方案。
本指南介绍其他基本的水和蒸汽系统的预制构件和每个预制件的有关优/缺点。
为此，在投资费用；供水化学；成品水质量；化学处理；用水消耗；能耗；外界服务维修费要求；化学/微生物/内毒素排除功能等有关方面，基本预制构件都要考核合格。
指南强调在供水质量；预处理和最终处理系统设计；贮水和配水系统设计和操作/维修步骤基础上，应当如何确定系统设计。
本指南的目的是通过改善系统的性能和可靠性，来改善整个工业中制药用水和蒸汽质量的稳定性。
指南还提供给用户其他基本的系统预制构件，以能可靠和稳定地生产所需的优质水或蒸汽。
b）临界工艺参数：
临界参数定义为直接影响产品质量的参数。
例如：
因为微生物质量无法实现直接监测，所以根据控制微生物生长确定的参数通常认为是具有临界性的。
参数可包括温度；UV强度；臭气浓度；正压下的循环系统等等。
关于化学纯度，其质量属性（生产的水性能）可在每一工序中或其后和直接确认正确进行操作进监测。
关于生产制药用水的系统，在正式的专题文章中叙述的性能明显构成临界参数。
精密的仪器仪表系指测取临界质量属性的仪表。
本概念在第二章中阐述，并作为后一章适用处阐述的基础使用。
c）工程质量管理规范（GEP）
GEP承认设计中的所有系统，不管是否是供水系统、供蒸汽系统、升降机、过程反应器、安全阀或休息室等等，都需要采用某一方式进行调试和/或确认。
几乎所有系统都需要有文件证明，进行检验和现场试验。
GEP利用本规范建议生产厂应使所有责任人（工程师、操作工、质保部门和其他有关部门），尽早介入计划、设计、建造、调试/确认阶段，以便保证对系统一次性完成文件。
d）设计方案
本指南强调供水系统能以许多不同的方法进行设计，但仍然符合系统的全部要求。
指南对设计鼓励采用计划法，以及来自本机构各部门的资料，包括质量保证部门。
1·5指南结构
指南结构请参见下图表1－1。
业已按逻辑决定过程编制章节，以有助于确定所需要的制药用水类型和提供水所需的系统设计。
图1－1制药用水和蒸汽基本指南结构
第4章预处理方案
第8章贮存和分配系统
第5章最后处理方案：
非制药和制药纯化水
第1章引言
第2章主要设计原理
第3章水方案和系统计划
第9章仪器仪表和控制器
第6章最后处理方案：
注射用水（WFI）
第10章调试和确认
第11章附录
第7章制药蒸汽
2、主要设计原理
2·1引言
制药用水在药品生产中是最广泛使用的成分，并且是设备/系统清洁的主要部分。
因此，制药用水的生产系统在各生产设施中是关键部分。
生产制药用水的性质是尽量减少或消除污染的潜在源头。
本指南考虑到这一点，并且考虑到工程师能设计出或保证控制风险的工具。
制药用水和蒸汽的质量，不仅从规章制度观点看是关键，而且从财务观点看也是关键。
制药用水和蒸汽的技术规范对系统的寿命周期费用影响最大。
为此，必须说明：
所有制药用水（非制药和USP专题篇目中规定的制药用水）都能按技术规范生产。
制订无菌产品生产中使用制药用水和蒸汽系统里所需的微生物控制等级，需要了解产品的用途和生产工艺。
生产厂根据充分了解工艺和系统设备的能力，需规定合适的制药用水纯度。
生产厂必须确定每道处理工序的具体纯化能力、设备运行的限制和关键参数，这在化学上、物理上或生物学上都影响水/蒸汽的规定质量。
技术专家的QA忠告应当极力获取，以便对这个重要领域提供进一步细节。
USP阐述两种制药用水质量（USP纯化水和USP注射用水）。
本指南支持上述两种制药用水的质量，外加非制药用水，包括“饮用水”。
根据最后处理工序命名制药生产中使用的非制药用水（不包括“饮用水”），这是通常的做法。
（即：
反渗透/RO水、去离子水/DI水等等）。
在USP中，对专题篇目中规定的USP制药用水制订技术规程提供了指南。
另外，高纯化水系统（由FDA人员开发）检验的FDA指南还给用户提供有用资料。
2·2美国药典（USP）
在美国，USP是生产供消费的医疗产品的指南。
USP对若干种水，包括制药（USP）剂型制备中使用的两种散装水，“注射用水”和“纯化水”，规定了水的质量、纯度、包装和标签标准。
本指南涉及两种制药用（USP）水生产，而未提及USP中专门规定的其他“包装水”。
USP24（和补遗）是本指南编制时的现行版本。
2·2·1USP纯化水
“纯化水”正式专门规定的要求：
“纯化水”：
●从符合“美国环境保护局国家主要饮用水条例”，或符合欧盟或日本类似条例的水中获取，并称为“饮用水”
●不含添加剂
●采用合适的处理方法制取
●满足水导电率的要求
●满足总有机碳（TOC）要求
2·2·2USP注射用水（WFI）
“注射用水”的正式专门规定的要求：
“注射用水”：
●符合“纯化水”的全部要求
●采用合适的工艺制取，并采用蒸馏法或反渗透法纯化
●符合细菌内毒素试验要求，并且含量不超过0.25USP内毒素单位/毫升
●采用合适方法制取，以便将微生物生长减至最低限度。
2·2·3非专门规定的但合格的要求
USP“一般资料”提供说明规定用意的背景资料。
本指南附录中包括下列资料：
●纯化水系统要求经常消毒和检测微生物，以保证使用点上的水符合相应的微生物质量要求
●注射用水“最后采用蒸馏法或反渗透法处理”，这意味着蒸馏釜或RO设备是设施的最后工序。
“必须设计生产、存储和分配注射用水使用的系统，以防止微生物污染和微生物内毒素形成，并且必须验证注射用水。
”
●建议“纯化水”作用限量为100CFU/100ml（10，000CFU/100ml）
●建议“注射用水”作为限量为10CFU/ml（10CFU/100ml）
●样品最小量为USP纯化水1ml，而WFI为100ml（FDA建议纯化水为100ml，WFI为250ml）
注：
“必须强调：
上述作用量指南并不是为了全部包括对使用成分水的各种情况。
因此，生产厂有责任补充一般作用量指南，以便适合每种特殊的生产情况”[USP24第2163页]。
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