格列吡嗪片工艺验证方案.docx

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格列吡嗪片工艺验证方案

格列吡嗪片

工艺验证文件

方案起草人

起草日期

年　月　日

设备管理中心审阅

审阅日期

年　月　日

生产技术部审阅

审阅日期

年　月　日

质量管理部审核

审核日期

年　月　日

总工程师批准

批准日期

年　月　日

编号：

V/RP-009-00

验证项目立项申请

编码：

QA（A）-004-R1-00

申请部门

申请日期

立项题目

计划完成日期

验证原因

类别

验证要求及目的：

立项部门负责人签名：

主管部门意见

签名：

年月日

QA中心意见

签名：

年月日

验证委员会意见

签名：

年月日

指定编制验证方案的部门及人员

编制验证方案的要求及完成日期

验证完成要求及日期

总工程师签名：

年月日

备注：

1.引言

1.1验证方案名称：

格列吡嗪片工艺验证文件

1.2验证文件编号：

V/RP-009-00

1.3.1验证小组成员：

组长：

李小晶

组员:

魏涛、曾洪斌、曾建根、叶海亮、付中华、彭财英

1.3.2验证小组职责：

组长：

李小晶（生产车间），主要负责验证管理的日常工作，制订验证计划，验证的协调及验证工作结束后对验证报告的汇总和结果评价。

组员：

魏涛（生产车间），主要负责参与验证方案制订，实施验证并同时培训、起草生产有关规程，收集验证资料、数据、会签验证报告。

组员：

曾洪斌、曾建根（生产车间）主要负责确定待验证的工艺条件、标准、限度，监督工艺规程和岗位标准操作程序的执行.，指导完成首批产品验证。

组员：

叶海亮（生产车间），主要负责设备预确认，确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，设备操作、维护保养方面的培训，设备安装及验证中提供技术服务。

组员：

胡勇（QA中心），主要负责制订产品质量标准和取样程序。

组员：

彭财英（QC中心），主要负责验证过程检测方法和取样检验。

1.4验证范围：

此次验证包括3个批次的格列吡嗪片，每批重量121.56kg，折合120万片，片剂外观为白色圆形片，采用主要设备请详见设备描述，按照«规范»要求提供验证用的产品工艺规程、批记录及相关操作SOP,连续生产3个批次，并按取样计划进行取样、监控，按制定的质量标准、分析方法进行测定。

逐个工序确认工艺操作规程的有效性和重现性，对出现偏差的工艺参数做好偏差处理工作及必要的调整。

1.5产品处方：

物料名称备料量

格列吡嗪6kg

乳糖72kg

维晶纤维素24kg

羟丙纤维素18kg

聚维酮K30约1.08kg

硬脂酸镁0.6kg

合计121.68kg

共制成120万片

1.6工艺过程简述：

经过筛、粉碎后达到细度要求格列吡嗪原料及乳糖、维晶纤维素、羟丙纤维素等辅料按工艺规程要求进行备料，加入粘合剂2%聚维酮K30乙醇溶液，在湿法混合颗粒机内混合，用摇摆颗粒机制粒，湿颗粒经沸腾干燥床干燥，干颗粒整粒后加入润滑剂，在多向运动混合机内总混合，用旋转式压片机压片，在高效智能包衣机内包衣，在泡罩包装机上进行铝塑包装，最后进入外包工序进行外包。

三、生产工艺流程图

领料

领料

称量备料

粉碎

制粒

过筛

干燥整粒

总混

压片

包衣

铝塑包装

包装

30万级区

入库

一般生产区

1.8验证目的：

通过本验证证明被验证的格列吡嗪片的工艺处于“控制状态”，即所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，按此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。

1.9主要设备描述：

1.9.1对格列吡嗪片的生产过程中所涉及的粉碎机、湿法混合颗粒机、沸腾干燥床、总混机、压片机、包衣机、铝塑包装机等设备的验证状态的主要描述如下：

表1：

设备名称

型号

设备编号

验证状态（文件编号）

存放地点

吸尘粉碎机

30BV

湿法制粒机

HLSG-220B

摇摆式颗粒机

YK-160E

高效沸腾干燥机

GFG-1.5

多向运动混合机

HDA-600

压片机

ZP-35D

包衣机

BG02-1250

铝塑泡罩包装机

DPH130

检查人：

复核人：

日期：

年月日

1.10公用系统的验证描述：

表3：

名称

验证结果（文件编号）

存放地点

HVAC系统

纯化水系统

空气压缩机

检查人：

复核人：

日期：

年月日

1.11验证所需相关文件：

表4：

文件名称

存放地点

文件编号

格列吡嗪片工艺规程

QA中心

格列吡嗪片批记录

QA中心

格列吡嗪片原辅料质量标准

QA中心

格列吡嗪片原辅料检验规程

QA中心

格列吡嗪片质量标准

QA中心

格列吡嗪片中间产品质量标准

QA中心

格列吡嗪片检验规程

QA中心

格列吡嗪片中间产品检验规程

QA中心

粉碎岗位标准标准操作规程

QA中心

称量配料岗位标准操作规程

QA中心

制粒岗位标准操作规程

QA中心

干燥岗位标准操作规程

QA中心

整粒岗位标准操作规程

QA中心

总混岗位标准操作规程

QA中心

压片岗位标准操作规程

QA中心

包衣岗位标准操作规程

QA中心

铝塑包装岗位标准操作规程

QA中心

外包装岗位标准操作规程

QA中心

TCS-60电子台称

操作、清洁规程

QA中心

30BV吸尘粉碎机组

操作、清洁规程

QA中心

HLSG220湿法混合颗粒机

操作、清洁规程

QA中心

YK-160E颗粒机

操作、清洁规程

QA中心

XF-30沸腾干燥床

操作、清洁规程

QA中心

HDA-600多向运动混合机

操作、清洁规程

QA中心

ZP35D型旋转式压片机

操作、清洁规程

QA中心

BG02-1250高效智能包衣机

操作、清洁规程

QA中心

DPH130铝塑泡罩包装机

操作、清洁规程

QA中心

检查人：

复核人：

日期：

年月日

2.工艺验证内容：

2.1原辅料备料前的监控：

①验证目的：

通过复核原辅料检验报告单，核对原辅料品名、原批号、入库编号、检验单号、检验结果、生产厂商等内容；证明原辅料检验报告单符合原辅料质量标准，原辅料可进行投产。

②检查结果：

产品批号：

品名

原批号

入库编号

生产厂商

检验单号

检验结果

备注

格列吡嗪

乳糖

维晶纤维素

羟丙纤维素

聚维酮K30

硬脂酸镁

包衣粉

检查人：

复核人：

日期：

年月日

产品批号：

品名

原批号

入库编号

生产厂商

检验单号

检验结果

备注

格列吡嗪

乳糖

维晶纤维素

羟丙纤维素

聚维酮K30

硬脂酸镁

包衣粉

检查人：

复核人：

日期：

年月日

产品批号：

品名

原批号

入库编号

生产厂商

检验单号

检验结果

备注

格列吡嗪

乳糖

维晶纤维素

羟丙纤维素

聚维酮K30

硬脂酸镁

包衣粉

检查人：

复核人：

日期：

年月日

③结果评价：

结果评价：

评价人：

日期：

年月日

偏差处理建议：

建议人：

日期：

年月日

2.2.预处理：

①验证目的：

通过检查经预处理后原辅料的过筛通过率，证明按格列吡嗪片工艺规程规定条件进行预处理后物料均符合工艺要求。

②预处理工艺操作：

按格列吡嗪片工艺规程要求，根据设定的工艺参数，将每批格列吡嗪、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素分别进行粉碎过筛。

格列吡嗪、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素用30Bv型吸尘粉碎机（配置100目筛网）进行粉碎过筛。

③检测项目、检查方法、检查标准：

A、检查项目：

过筛通过率；

B、检查方法：

取经预处理后的原辅料过相应目数的筛网，计算过筛后细粉所占总量的比值（即过筛通过率）；

C、检查标准：

过筛通过率不小于99.0%

④取样方法：

随即对不同部位的样品进行取样后手工混合。

⑤操作记录和检查结果：

A、工艺参数记录：

物料名称：

格列吡嗪

项目

工艺参数

批号：

批号：

批号：

粉碎筛网目数

100目

物料名称：

乳糖

项目

工艺参数

批号：

批号：

批号：

粉碎筛网目数

100目

物料名称：

微晶纤维素

项目

工艺参数

批号：

批号：

批号：

粉碎筛网目数

100目

物料名称：

羟丙纤维素

项目

工艺参数

批号：

批号：

批号：

粉碎筛网目数

100目

记录人：

复核人：

日期：

年月日

B、过筛通过率检查结果记录：

物料名称：

格列吡嗪

检查项目

过筛筛网数目

检查标准

批号：

批号：

批号：

过筛通过率

100目

≥99.0%

物料名称：

乳糖

检查项目

过筛筛网数目

检查标准

批号：

批号：

批号：

过筛通过率

100目

≥99.0%

物料名称：

微晶纤维素

检查项目

过筛筛网数目

检查标准

批号：

批号：

批号：

过筛通过率

100目

≥99.0%

物料名称：

羟丙纤维素

检查项目

过筛筛网数目

检查标准

批号：

批号：

批号：

过筛通过率

100目

≥99.0%

记录人：

复核人：

日期：

年月日

⑥结论：

结果评价：

评价人：

日期：

年月日

偏差处理建议：

建议人：

日期：

年月日

2.3制粒、干燥、整粒：

①验证目的：

通过检查颗粒的水分、含量，证明按格列吡嗪片的工艺规程规定的条件进行制粒、干燥、整粒，得出的颗粒符合质量要求。

②制粒工艺操作：

按格列吡嗪片工艺规程的操作要求，将原料与辅料进行等量递增混合后，按工艺规程要求在湿法混合颗粒机中加入格列吡嗪、乳糖的初混物、微晶纤维素、羟丙纤维素，使用搅拌Ⅰ速、切碎Ⅱ速干混5分钟。

干混结束后加入2%聚维酮乙醇溶液搅拌混合120秒，根据软材的干湿情况第二次加入2%聚维酮乙醇溶液搅拌60－120秒，20目筛网制粒，干燥时进风设置进、出风温度为30-40℃，干燥时间25－35分钟，20目筛网整粒。

③检查项目、检查方法及检查标准：

A、检查项目：

颗粒水分、外观。

B、检查方法：

1、颗粒水分用卤素水分测定仪进行检测；

2、颗粒外观：

目测

C、检查标准：

1、水分应为3.0%-4.0%。

2、颗粒外观：

色泽均一。

④取样方法：

整粒后随机抽取5个样品用卤素水分测定仪测定水分和检查外观性状。

⑤工艺参数及检测结果记录：

表9：

项目

工艺要求

搅拌速度

搅拌Ⅰ速，切碎Ⅱ速

干混时间

5分钟

粘合剂浓度

2%聚维酮乙醇溶液

第一次搅拌时间

120秒

第二次搅拌时间

60－120秒

制粒筛网目数

20目

干燥进风温度

30-40℃

出风温度

30－40℃

干燥时间

25－35分钟

颗粒水分

3%-4%

整粒筛网目数

20目

外观

色泽均一8

评估项目

要求

外观

色泽均一

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

水分

3.0%-4.0%

操作人：

复核人：

日期：

年月日

⑥结论：

表10：

结果评价：

评价人：

日期：

年月日

偏差处理建议：

建议人：

日期：

年月日

2.4总混：

①验证目的：

通过检查颗粒的性状、含量，证明按格列吡嗪片工艺规程的总混要求进行总混后，得出的颗粒符合质量要求。

后按规定抽取样品检测外观性状、水分、含量。

②工艺条件：

按格列吡嗪片工艺规程的操作要求，整粒后的颗粒加入多向运动混合机桶内进行总混，总混时间60分钟。

③检测项目、检测方法、检测标准：

A、检测项目：

含量、性状。

B、检测方法：

1、外观性状：

目测；

2、含量：

按格列吡嗪片半成品质量标准的要求进行检测。

C、检测标准：

1、外观：

同一样品中和不同样品之间应均一

2、含量：

应为4.72%～5.22%，含量的RSD%<2%。

④取样方法：

分别在总混30、40、60分钟结束后于总混机的上下左右中间分别各取一个样品。

⑤工艺参数及检测结果记录：

表11：

产品批号

项目

混合时间

30分钟

40分钟

60分钟

标准要求

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

水分

3%-4%

性状

白色颗粒

色泽一致

含量

4.72%～5.22%

含量RSD%

<2%

操作人：

复核人：

日期：

年月日

产品批号

项目

混合时间

30分钟

40分钟

60分钟

标准要求

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

水分

3%-4%

性状

白色颗粒

色泽一致

含量

4.72%～5.22%

含量RSD%

<2%

操作人：

复核人：

日期：

年月日

产品批号

项目

混合时间

30分钟

40分钟

60分钟

标准要求

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

水分

3%-4%

性状

白色颗粒

色泽一致

含量

4.72%～5.22%

含量RSD%

<2%

操作人：

复核人：

日期：

年月日

⑥结论：

表12：

结果评价：

评价人：

日期：

年月日

偏差处理建议：

建议人：

日期：

年月日

2.5压片：

①验证目的：

通过对素片外观、片重差异、溶出度的检查，证明按格列吡嗪片工艺规程规定条件进行压片，素片符合质量要求。

。

②压片工艺操作：

装配浅凹圆形Φ6mm冲模，根据中间产品检测结果计算片重进行压片；

③检测项目、检测方法、检测标准：

A、检测项目：

形状、片重差异、崩解时限；

B、检测方法：

按格列吡嗪片中间产品检验规程进行检查；

C、检查标准：

见格列吡嗪片中间产品质量标准。

④取样方法：

在压片过程中不同的时间进行取样由生产现场操作人对片重差异进行检测，压片结束由QA人员对样品取样由QC人员进行片重差异及崩解时限的检测。

⑤工艺参数及检测结果记录：

表11：

项目

参数

批号：

批号：

批号：

压片模具型号

浅凹圆形Φ6mm冲模

性状

见中间产品质量标准

重量差异

±4.0%

崩解时限

≤10分钟

操作人：

复核人：

日期：

年月日

⑥结论：

结果评价：

评价人：

日期：

年月日

偏差处理建议：

建议人：

日期：

年月日

2.6包衣：

①验证目的：

通过对包衣片外观、片重差异、崩解时限的检查，证明按格列吡嗪片工艺规程规定的条件进行包衣，包衣片符合质量要求。

②工艺操作：

按格列吡嗪片工艺规程要求，设定包衣机参数，配制好包衣溶液，再将素片倒入高效智能包衣机中进行包衣。

以80%的乙醇溶液为溶剂，包衣粉溶液浓度为8%，进风温度为70℃，出风温度为45-50℃，压缩空气压力为0.3-0.5Mpa，包衣锅转速为2-8转/分钟。

包衣后随机抽取样品检测片重差异、崩解时限并检查外观

③检测项目、检测方法及标准：

按格列吡嗪片中间体的质量标准分别检测包衣片的外观、含量均一度、有关物质、溶出度、含量。

溶出度应为标示量的83%，含量应为标示93.0-107.0%

④取样方法：

包衣结束后随机抽取样品50片进行检查。

⑤工艺参数及检测结果记录：

表12：

项目

工艺要求

包衣粉增重

为素片重量的3%

乙醇溶液浓度

80%

包衣溶液浓度

8%

进风温度

70℃

包衣锅转速

2-8转/分

出风温度

45℃-50℃

压缩空气

0.3-0.5Mpa

检测项目

标准要求

外观

光洁平整

含量均一度

应符合规定

有关物质

应符合规定

溶出度

应为标示量的83%

含量

应为标示量的93%-107.0

操作人：

复核人：

日期：

年月日

⑥结论：

表13：

结果评价：

评价人：

日期：

年月日

偏差处理建议：

建议人：

日期：

年月日

2.7铝塑包装：

①验证目的：

通过对药板外观、密封性的检查，证明按格列吡嗪片工艺规程的要求进行分装，药板符合质量要求。

②工艺操作：

按格列吡嗪片工艺规程要求，设定加热板温度及热封辊温度，调整转速，将包衣片加入下料中，开动下料震动装置，开启铝塑包装机进行铝塑包装。

加热板温度为120℃-140℃，热封辊温度为220℃-240℃，调整设备冲裁频率为60－80次/分钟。

铝塑包装过程中按规定取样做密封试验并检查外观。

③检测项目、方法及标准：

按产品成品质量标准对药板进行外观、密封性进行检测。

外观无缺粒、平整、网纹清晰、无药粉、铝箔印字清晰等，密封试验无进水现象。

④取样方法及检验方法：

每隔十分钟随机抽取5板进行外观检查，外观不合格抽取总数不得多于1板；将每次样品作好记号进入水中，放入真空中抽取真空度至-0.04Mpa左右十分钟，再至常压中放置5分钟，检查是否有漏水现象，不得有漏水的现象产生。

⑤工艺参数及检测结果记录：

表14：

项目

工艺要求

批号：

批号：

批号：

加热板温度

120℃-140℃

热封辊温度

220℃-240℃

频率

60－80次/分钟

项目

标准要求

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

外观

按标准检查

密封试验

按标准检查不得有

操作人：

复核人：

日期：

年月日

⑥结论：

表15：

结果评价：

评价人：

日期：

年月日

偏差处理建议：

建议人：

日期：

年月日

验证总评价

编号：

QA（A）-004-R3-00

验证项目名称

验证起始日期

验证小组成员

参加验证部门

验证结果报告概要：

结论：

验证小组组长：

　　　　　　年　月　日

使用部门评价：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　签　名：

　　　　　　　　年　月　日

验证委员会评价：

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　总负责人：

　　　　　　　年　月　日

备注：

验证证书

编号：

QA（A）-004-R2-00

验证项目

验证要求及目的

验证报告编号

验证报告名称

该验证项目及报告已经审核无误，予以批准。

特此证明。

　　QA主管：

　年月日

总工程师：

　年月日

企业盖章