C反应蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则修订.docx

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C反应蛋白测定试剂盒注册技术审查指导原则修订

附件3

C反应蛋白测定试剂盒注册

技术审查指导原则

（2016年修订版）

本指导原则旨在指导注册申请人对C反应蛋白测定试剂盒，包括常规C反应蛋白定量检测试剂盒/超敏（高敏）C反应蛋白定量检测试剂盒/全量程C反应蛋白定量检测试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对C反应蛋白测定试剂盒的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于基于分光光度法原理，利用手工和半自动、全自动生化分析仪，在医学实验室进行对人血清或血浆中的C-反应蛋白进行定量检测所使用的临床化学体外诊断试剂（盒）。

本指导原则不适用于：

1.对C反应蛋白校准品和质控品的评价。

2.各类胶体金标记试纸。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）由肝细胞合成，在胎儿期产生，非母体胎盘传递。

其产生机理是：

当机体受感染或组织受损伤时巨噬细胞和其他白细胞等被激活，产生白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子TNF-a等细胞因子及其他介导物，这些细胞因子和介导物到达肝脏，刺激肝细胞和上皮细胞合成CRP。

在结构上，CRP含5个多肽链亚单位，非共价地结合为盘形多聚体，分子量为11.5万—14万，CRP是一种典型的急性时相蛋白。

全程C反应蛋白包括常规C反应蛋白（常规CRP）和超敏C反应蛋白（超敏CRP）。

一次性检测常规CRP和超敏CRP，这种方法被称为全程C反应蛋白检测。

常规CRP和超敏CRP在化学本质上无区别，是同一种物质，只是检测方法的定量下限不同。

常规CRP测定包括定性、半定量和定量分析，可用于评价感染，组织损伤和炎症性疾病。

对于常规的CRP测定，参考值通常被认为是临床上含量高于10毫克/升。

在健康人群血液中CRP水平低于5毫克/升，而在各种条件下，急性炎症4—8小时内，CRP值达到约20至500毫克/升。

常规CRP作为急性炎症评估指标比红细胞沉降率（ESR）和白细胞计数更敏感、更可靠。

超敏C反应蛋白线性范围低端低于常规CRP，这种较低的范围可扩大使用适应症，C反应蛋白是非特异性的，必须结合临床症状综合评估，不能作为特定的疾病或疾病的风险的确诊依据。

图1超敏CRP与常规CRP的区别

超敏C反应蛋白常见的用途可作为心血管疾病风险识别的辅助手段。

配合传统的急性冠脉综合征临床诊断使用，可作为冠状动脉疾病或急性冠脉综合征复发的预警指示物。

图2超敏CRP的临床意义

表1各种CRP的区别及性能要求

常规CRP

超敏CRP

用途

感染，组织损伤和炎症性疾病的评价。

提供炎症性疾病的诊断，治疗和监控的信息

是区分低水平炎症状态的灵敏指标,血清hs-CRP水平与动脉粥样硬化及急性脑梗死（ACI）等心脑血管疾病的发生、严重程度及预后密切相关

参考值范围

参考值范围:

约10mg/L

健康人群：

≤5mg/L

急性范围:

20—500mg/L

参考值范围:

1mg/L

推荐线性范围

≥5mg/L到上限

0.5mg/L到≤10.0mg/L

灵敏度

明确在线性范围低端的性能

确定定量限（功能灵敏度）

综述资料主要包括CRP的代谢、产品预期用途、产品描述、参考品的详细溯源性、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、性能指标等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同。

应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。

人源性材料须对有关传染病（HIV、HBV、HCV、梅毒等）病原体检测予以说明，并提供相关的证明文件。

其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件，证明其在产品运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并对上述原材料所采用的灭活等试验方法予以说明。

（二）主要原材料研究资料（如需提供）

1.试剂盒所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。

如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），确定该抗体作为主要原材料的依据；如抗体为申请人外购，则应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。

2.其他主要原辅料的选择及验证资料，如包被板、反应缓冲液等，申请人应详述每一原辅料技术指标的要求以及确定该原辅料作为主要原辅料的依据。

若为外购，应详述每一原辅料的外购方名称并提交外购方出具的每一原辅料性能指标及检验证书。

3.企业内部参考品的原料选择、制备、定值过程及试验资料。

4.添加上述原材料、辅料的详细信息请以附录的形式呈现。

（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）

1.主要生产工艺介绍，可以流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。

2.产品反应原理介绍。

3.抗体包被/致敏工艺研究：

申请人应考虑如包被液量、浓度、时间、温度等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。

4.实验体系反应条件确定：

申请人因考虑反应时间、反应温度、pH值等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。

5.体系中样品加样方式及加样量确定：

申请人应考虑样品加样方式、加样量对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的加样方式及加样量。

如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对可用于样本稀释的物质或处理方法进行研究，通过试验确定最终选择的用于样本稀释的物质或处理方法。

确定反应所需其他物质用量（标准品、酶标物、底物等）的研究资料。

固相载体、显色（发光）系统、酶作用底物等的介绍。

6.不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。

（四）分析性能评估资料

企业应提交原厂在产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、实验数据、质控标准、统计分析等详细资料。

对于C反应蛋白定量检测试剂盒建议多批产品对以下分析性能进行研究：

分析灵敏度、准确度、特异性、线性范围、精密度（批间、批内）等指标，具体研究方法建议参考相关指导原则。

对于适用多个机型的产品，应提供如产品说明书【适用机型】项中所列的所有型号仪器的性能评估资料。

1.试剂空白吸光度

适用时，用纯化水作为样本重复测定2次，计算试剂空白吸光度（A），测定结果均值应符合产品技术要求性能指标的要求。

2.分析灵敏度

测定一份浓度接近40mg/L的样品，重复测定2次，计算该样本产生的吸光度改变与空白吸光度改变的差值（△A），取2次结果的均值，等比换算出浓度为40mg/L的CRP所产生的吸光度差值（△A），结果应符合产品技术要求性能指标的要求。

测定一份浓度接近5mg/L的样品，重复测定2次，计算该样本产生的吸光度改变与空白吸光度改变的差值（△A），取2次结果的均值，等比换算出浓度为5mg/L的CRP所产生的吸光度差值（△A），结果应符合产品技术要求性能指标的要求。

3.检出限

生产企业应提供CRP试剂盒的空白限、检出限及参考区间等相关信息。

根据生产企业提供信息，对5份浓度近似最低检出限（LOD）的低值样本进行检测，每份样本检测5次，对检测结果按照大小进行排序，符合如下条件，即可认为生产企业提供的空白限和检出限的设置基本合理，结果符合产品技术要求性能指标的要求。

（1）低于生产企业提供的空白限数值的检测结果的数量应小于等于3个；

（2）适用时，无高于生产企业提供的参考区间下限的检测结果。

4.准确度

（1）总则

可采用相对偏差、企业参考品测试和比对试验之一测试试剂（盒）的准确度，应符合产品技术要求性能指标的要求；如适用，优先采用相对偏差的方法。

（2）相对偏差

根据生产企业提供的试剂盒线性区间，将能用于评价常规方法的参考物质作为样本，合理设置2—3个浓度，将其作为样本按照待测试剂盒说明书的步骤进行检测，每个样品重复测定3次，测试结果记为（Xi），按公式

（1）分别计算相对偏差（Bi），如果3次结果都符合产品技术要求性能指标的要求，即判为合格。

如果大于等于2次的结果不符合，即判为不合格。

如果有1次结果不符合要求，则应重新连续测试20次，并分别按照公式

（1）计算相对偏差，如果大于等于19次测试的结果符合产品技术要求性能指标的要求，即判为合格，准确度符合产品技术要求性能指标的要求。

Bi=（Xi-T）/T×100%

（1）

式中：

Bi—相对偏差；

Xi—测量浓度；

T—标定浓度。

（3）企业参考品测试

由生产企业提供企业参考品，按照常规样本进行检测，每份样本测定3次，测试结果记为（Xi），按公式

（1）分别计算相对偏差（Bi），结果应符合产品技术要求性能指标的要求。

5.线性

将接近线性区间上限的高值样本按一定比例稀释为至少5个浓度，其中低值浓度的样本须接近线性区间的下限。

对每一浓度的样本至少重复测定2次，计算其平均值，将测定浓度的平均值与理论浓度或稀释比例用最小二乘法进行直线拟合，得到线性回归方程，并计算线性相关系数r及绝对偏差或相对偏差，结果应符合产品技术要求性能指标的要求。

6.重复性

用同一批号试剂盒，对2—3个不同浓度的样品分别重复测定10次，计算10次测定结果的平均值（M）和标准差（SD），根据公式

（2）得出变异系数（CV），结果应符合产品技术要求性能指标的要求。

CV=SD/M×100%

（2）

式中：

CV—变异系数；

SD—10次测量结果的标准差；

M—10次测量结果的平均值。

7.批间差

用三个不同批号试剂盒，对2—3个不同浓度的样品分别重复测定10次，计算每个浓度样本每批号10次测量结果的平均值（Xi，i=1、2、3）及每个浓度样本三个批号30次测量结果的总平均值（XT），根据公式（3）得出批间相对极差（R），结果应符合产品技术要求性能指标的要求。

R=（Xmax-Xmin）/XT×100%（3）

式中：

R—批间相对极差；

Xmax—Xi的最大值，i=1、2、3；

Xmin—Xi的最小值，i=1、2、3；

XT—每个浓度样本30次测量结果的平均值。

8.分析特异性

（1）交叉反应：

易产生交叉反应的其他抗原、抗体及嗜异性抗体等的验证情况；

（2）干扰物质：

样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如高脂、黄疸、类风湿因子、抗凝剂等干扰因子的研究（结果应量化表示，禁用轻度、严重的模糊表述）；

（3）药物影响：

常见相关治疗药物对检测结果的影响。

9.钩状（Hook）效应（如有）：

说明不会产生Hook效应的浓度上限或相关研究，如需稀释，应注明对稀释液的要求、最佳或最大稀释比例。

10.质控品性能要求（如有）

（1）定值质控品测量准确度

应至少给出一种用校准品校准测量程序后测定该定值质控品的试验方法。

（2）均一性

通常取同批号的一定数量最小包装单元的校准品、质控品，每包装单元测试1次，按下面的公式计算测试结果的平均值（

）和标准差S1；另用上述校准品、质控品中的1个最小包装单元连续测试相同次数，计算测试结果的平均值（

）和标准差S2；按下列各公式计算瓶间重复性CV%，所有参数的瓶间重复性结果均应符合要求。

最小装量不够完成瓶间差检测的可只进行批内精密度检测。

公式1

公式2

公式3

公式4

当S1

式中：

----平均值；

S----标准差；

n----测量次数；

xi----指定参数第i次测量值。

11.生物安全性（如适用）

校准品、质控品如含人源性成分，用经过国家批检合格的以下四种体外诊断试剂盒对该试剂盒的校准品、质控分别进行检测：

a）人类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂盒；b）丙型肝炎病毒抗体诊断试剂盒；c）乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒，HIV抗体、HCV抗体和HBsAg应为阴性；d）梅毒螺旋抗体诊断试剂盒，HIV抗体、HCV抗体、HBsAg和TP抗体应为阴性。

（五）参考区间确定资料

阳性判断值或参考区间确定所采用的样本来源、确定方法及详细的试验资料。

建议参考CLSI/NCCLSC28-A2。

（六）稳定性研究资料

稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性研究。

前者主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶稳定性及冻融次数限制等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。

稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。

对于实时、运输及开瓶稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。

（七）生产及自检记录

提供连续三批产品生产及自检记录的复印件。

（八）临床评价资料

1.研究方法

选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为参比试剂，采用拟申报产品（以下称考核试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。

建议企业尽量选择方法学相同、线性范围及精密度等性能接近的同类试剂作为参比试剂。

同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。

且临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。

2.临床研究单位的选择

申请人应当选定不少于2家（含2家）获得国家食品药品监督管理总局资质认可的临床试验机构，按照有关规定开展临床试验。

申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床试验机构。

临床试验机构必须具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并能够确保该项试验的实施。

申请人应当在临床试验前制定文件明确各方的职责分工，与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案，按照临床试验方案组织制定标准操作规程，并组织对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训，以确保临床试验方案和试验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床试验过程中促进各研究者之间的沟通。

在临床试验开始前，申请人应与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，使其熟悉并掌握该产品所适用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制试验误差。

在临床试验过程中，申请人应考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证临床试验科学、合理地开展。

临床研究单位应有能力提供临床评价所需的各类样本，实验操作人员有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。

在整个实验中，考核试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，定期对仪器进行校准，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。

不同的临床单位应使用同一批考核试剂进行临床试验，以便对数据进行科学客观的统计分析。

3.临床试验方案

临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。

各临床研究机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。

整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。

试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。

在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法及样本随机分配以保证试验结果的客观性。

对于新试剂的动态监测研究，应在方案中明确前后两次浓度变化有临床意义的标准。

临床试验中所涉及的样本类型应与产品说明书一致，且每种样本类型例数的选择应符合基本的统计学要求。

各研究单位选用的参比试剂及所用机型应一致，以便进行合理的统计学分析。

开展体外诊断试剂临床试验，申请人应当按照试验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床试验方案。

一般应当包括以下内容：

（1）一般信息（包括产品信息、临床试验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）；

（2）临床试验的背景资料；

（3）试验目的；

（4）试验设计；

（5）评价方法；

（6）统计方法；

（7）对临床试验方案修正的规定；

（8）临床试验涉及的伦理问题和说明、《知情同意书》文本（如有）；

（9）数据处理与记录保存;

（10）其他需要说明的内容。

4.研究对象的选择

（1）临床试验样本量的确定：

申请人或临床研究者应根据产品临床使用目的，与该改产品相关疾病的临床发生率确定临床研究的样本量。

在符合指导原则有关最低样本要求的前提下，还应符合统计学要求。

①临床研究的总样本数至少为200例。

②应考虑样本量的分布。

样本量的选择应符合统计学及相关指导原则的要求。

③样本浓度应覆盖考核试剂检测范围，尽可能均匀分布。

尽可能使40%样本的测定值处于参考区间以外，但在测量范围内。

（2）变更事项相关的临床试验:

涉及产品检测条件优化、增加与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，产品临床试验总样本数至少为100例,并在至少2家（含2家）临床试验机构开展临床试验；变更抗原、抗体等主要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增加临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增加临床试验总样本数。

（3）建议在临床试验中选择部分含干扰物质的标本进行对比研究，包括高脂、溶血、黄疸的样本、类风湿因子阳性样本，易共存的其他急性炎症时相因子同时升高的患者标本，以从临床角度验证试剂的特异性。

5.统计学分析

对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回归、受试者工作特征（ROC）曲线分析等。

对于对比实验的等效性研究，最常用是对考核试剂和参比试剂两组检测结果的相关及线性回归分析，应重点观察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回归拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。

结合临床试验数据的正/偏态分布情况，建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析，统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。

在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。

6.结果差异样本的验证

对于比较研究试验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床试验结果进行分析。

如无需复核，应详细说明理由。

7.临床试验总结报告撰写

根据《关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。

建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。

申请人或临床试验牵头单位应对各临床试验机构的报告进行汇总，并完成临床试验总结报告。

临床试验报告的格式及内容如下：

7.1首篇

首篇是每份临床试验报告的第一部分，所有临床试验报告均应包含该部分内容。

7.1.1封面标题

包括试验用体外诊断试剂的通用名称、试验开始日期、试验完成日期、主要研究者（签名）、临床试验机构（盖章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。

7.1.2目录

列出整个临床试验报告的内容目录和对应页码。

7.1.3研究摘要

对临床试验情况进行简单的介绍。

7.1.4试验研究人员

列出临床试验主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），主要研究人员包括主要研究者及各单位的主要参加人员、统计学负责人、临床试验报告的撰写人。

7.1.5缩略语

临床试验报告中所用的缩略语的全称。

7.2正文内容和报告格式

7.2.1基本内容

7.2.1.1引言。

介绍与临床试验产品有关的背景情况：

包括

（1）被测物的来源、生物及理化性质；

（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）所采用的方法、原理、技术要求等；（4）国内外已批准上市产品的应用现状等。

说明申请人和临床试验机构间的合作关系。

7.2.1.2研究目的。

说明本临床试验所要达到的目的。

7.2.1.3试验管理。

对试验管理结构的描述。

管理结构包括主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及试验中发生的问题及其处理措施等。

7.2.1.4试验设计。

7.2.1.4.1试验总体设计及方案的描述。

试验的总体设计和方案的描述应清晰、简洁，必要时采用图表等直观的方式。

试验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述。

应包括：

（1）临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍；

（2）病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准；

（3）样本类型，样本的收集、处理及保存等；

（4）统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准

7.2.1.4.2试验设计及试验方法选择。

试验设计中应包括以下内容：

（1）样本量及样本量确定的依据。

（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准。

（3）样本采集、保存、运输方法等。

（4）对比试剂的确立。

（5）临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。

考核试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息。

（6）质量控制方法。

对质量控制方法进行简要的阐述。

试验人员培训、仪器日常维护、仪器校准、质控品运行情况，对检测精密度、质控品回收（或测量值）、抽查结果评估；

（7）临床试验数据的统计分析方法。

对各研究单位的病例数、病种分布情况进行总合，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。

①数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。

②定量值相关性和一致性分析

用回归分析验证两种试剂结果的相关性，以y=a+bx和R2的形式给出回归分析的拟合方程，其中：

y是考核试剂结果，x是参比试剂结果，b是方程斜率，a是y轴截距，R2是判定系数，同时应给出b的95%（或99%）置信区间，定量值结果应无明显统计学差异。

（8）具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一致样本的校验等。

（9）试验过程中方案的修改。

一般情况下，临床试验方案不宜更改。

试验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响。

7.2.