制药工艺课程设计.docx

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制药工艺课程设计

第一节概述

依托西布（Etoricoxib），又名Arcoxia,MK0663，化学名为5-氯-6'-甲基-3-［4-（甲磺酰基）苯

基］-［2,3'卜双吡啶；其英文化学名为5-chloro-6'-methyl-3-［4-（methylsulfonyl）phenyl］-［2,3'］-

bipyridine.

CAS[202409-33-4]

C18H15CIN2O2S

Weight:

358.5

依托西布（Etoricoxib，1）

［开发单位］美国MerckSharpDohme

［首次上市时间和国家］2002年6月，美国

［性状］白色固体

［药理作用］用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制cox起作用，它是由花生四烯酸生物

合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶•主要的cox的同功酶，

cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。

另一种诱生型的cox

的同功酶cox-2，也在炎症组织中表达。

选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，

包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。

5-氯-6'-甲基-3-［4-（甲磺酰基）苯基］-

［2,3'］-双吡啶是特效的cox-2抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。

［适应症］缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨

骼痛（包括下腰痛），缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。

第二节合成路线及评价

依托西布的合成方法主要有以下几种:

1路线一

1.12-氯-1,3-双（二甲胺基）三次甲基六氟磷酸

（2）的制备

O

Cl

将氯乙酰氯50C时加入DMF中，将混合物加热到70C得到透明黄色的溶液。

将

POC|3以5mL/h的速度加入，保持温度在70C，混合物加热3小时。

尔后冷却。

温度小于

10C下1小时内将反应混合物与5NNaOH同时加入60%六氟磷酸与5NNaOH的水溶液中将反应瓶用DMF冲洗，然后用其猝灭混合物。

混合物熟化1小时，过滤，水洗粗品。

粗

品用水和2-丙醇加热到70C重结晶。

冷却到0C,过滤，干燥，得无色或淡黄色固体2（78%）。

1.2（6易丙基氯化镁甲基-3-吡啶基）-N-甲基-N冲氧基甲酰胺⑶的制备

O

NOMe

Me"N“Me

3

低于-7C温度下在甲苯中加入1.6当量的N,O-二甲基羟胺，再加入1.4当量的异丙基氯化镁。

出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则Weinreb酰胺（3）产率将减少

到小于0.1%，用甲苯代替THF有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。

反应有1当量10%的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统一

—Mg（OAc）2为易溶盐，而（NH4）MgCl3为微溶盐。

猝灭的pH值为弱酸性，并避免Mg（OH）2的沉淀用改进的工艺可得到产率>95%质量分数为25%的Weinreb酰胺溶液。

1.31-（6-甲基-3-吡啶基）-2-[4-（甲硫基）苯基卜乙基酮（4）的制备

在镁的甲苯（4L）混悬液中加入4-甲硫基-苄氯的THF溶液，温度低于36C，将格氏溶液转移至Weinreb酰胺的甲苯（1.7L）中，保持温度低于-10C。

混合物熟化1h,然后加入水制乙酸（50wt%）猝灭，甲苯与水层分离，将水层用甲苯（X2）提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80%的分离产率。

Mp.111-113C。

1.41-（6-甲基-3-吡啶基-2-[4-（甲磺酰基）苯基卜乙基酮（5）的制备

55C下在4及硫酸的甲醇溶液中加入Na2WO4的水溶液。

2h内加入30%aq的过氧化氢，

0.5h内加入水。

将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5，分离产率

1.55-氯-3-（4-甲磺酰苯基）-6'甲基［2,3'双吡啶⑴的制备

0C时在2的无水THF混悬液中逐滴加入20wt%t-BuOK的THF溶液。

室温下搅拌黄色悬浮液45min，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌45min，在25-30C及氮压

下用滴管逐滴转移至乙酸及TFA的THF溶液中，混合物搅拌45min，将NHQH加入，所得黑色溶液加热回流3h，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯/己烷为

流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。

得1为白色固体，产率94%。

1HNMR（400MHz

CDCI3）8.69（d,1H,J2.3Hz）,8.36（t,1H,J2.2Hz）,7.88（d,2H,J8.4Hz）,7.72（d,1H,J2.3Hz）,7.54（dd,1H,J18.0Hz,J22.3Hz）,7.38（d,2H,J8.5Hz）,7.07（d,1H,J8.0Hz）,3.06（s,3H）,2.51（s,3H）;13CNMR（100MHzCDCl3）158.4,152.2,149.7,148.3,143.7,140.1,137.9,137.2,135.18.131.1,130.0,130.3,127.8,122.7,44.4,24.1.Anal.CalcdforC18H15ClN2O2S.C,60.25;H,4.21;N,7.81.Found:

C,60.30;H,4.25;N,7.85.

该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本较咼。

2.路线二

在乙酸中用Br2将2-氨基-5-氯吡啶6溴化，制成2-氨基-3-溴-5-氯吡啶7，再在

Pd（PPh3）4和Na2CO3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成2-氨基-5-氯-3-［4-（甲硫基）苯基］吡啶8。

用OSO4将8氧化成砜9然后用NaNO2，HCI处理，POCF氯化成10。

5-溴-2-甲基吡啶11在BuLi存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐12。

最终10与12

在Pd（PPh3）4下缩合得依托西布1。

该路线反应步骤教路线一较少，但有些试剂如该路线Pd（PPh3）4，价格昂贵，不易与产

物分离，难以用于工业大生产。

3.路线三

用S8和morpholine将4-甲磺酰基苯乙酮氧化，接着用乙醇酯化，得2-[4-（甲磺酰基）

苯基]乙酸乙酯14。

14与6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯在t-BuMgCI的THF中缩合成酮砜5。

最终，将5与苯胺衍生物15及乙酸铵在热的丙酸中环化的依托西布

O

该路线步骤简洁，设备成本低，但原料基本上为中间体，成本稍高，反应条件温和,适合工业化生产。

第三节依托西布的生产工艺流程图

本节以适于工业生产的路线一为例，介绍依托西布的生产工艺流程。

、（6-异丙基氯化镁甲基-3-吡啶基）-N-甲基-N-甲氧基甲酰胺（3）的制备

2—甲基一5-

吡啶甲酸甲酯

HNMe（OMe）

Toluene

1-PrMgCI，乙酸淬灭

<-7C

化合物

（3）

、1-（6-甲基-3-U比啶基）-2-[4-（甲硫基）苯基]-乙基酮⑷的制备

1，2反应釜3萃取釜4结晶器

四、1-（6-甲基-3-吡啶基-2-[4-（甲磺酰基）苯基]-乙基酮（5）的制备

化合物

1反应釜2过滤器3水洗釜4干燥器

五、5嬴-3-（4-甲磺酰苯基）-6'-甲基［2,3双吡啶⑴的制备

T-BuOK，THF

1反应釜2沸腾釜3分离釜

目标产物

（1）

第三节三废的处理

废水处理

本合成工艺中，各步产生的酸性、碱性废水合并，中和至规定的pH值，静置、沉淀，

排放入总废水管道中。

金属离子，磷等含量符合标准后再排放。

有机废水的微生物法是以废水中的污染物为营养源，利用微生物的代谢使废水得到净化。

具体方法是将微生物放入废水中让其与废水形成混合液，使废水中的有机物与微生物充分接触，被微生物分解。

溶剂回收

1.本反应所用的DMF仅作为有机溶剂而不发生化学反应，在量上几乎没有损耗，全部

进入生产废水中，如不加以处理，将对环境造成很大污染。

目前国内外处理含DMF

废水的主要方法有生物法、物化法（吸附、萃取）、化学法（催化氧化、超临界水氧化、碱性水解）。

以上各种方法分别适应不同浓度DMF废水的处理。

其中萃取法与碱

性水解法可用于DMF勺回收。

2.含氟化合物废水可用化学法处理，F-+CaQHbpH=l3gF2+H2O。

3.甲苯的回收：

根据甲苯不与水互溶，但能与水形成二元共沸物，蒸馏出甲苯与水的

共沸物，用分水器将水分离后在收集甲苯。

4.四氢呋喃的回收：

利用萃取精馏技术和反应萃取精馏技术对四氢呋喃进行回收回收。

丄欄碍.工増氏

4.电加搠低愉出液供眦

原理如下：

加入一种沸点高，极性大的溶剂，使之与其他沸点与DMF相近的成分缔合,

提高它们与THF之间的相对挥发度，从而蒸出THF，其他物质留在釜中。

5.甲醇的回收：

用分馏塔蒸馏，收集64—65C馏分。

6.本工艺中采用的有机溶剂，如：

DMF、THF、甲醇等回收后均可返回系统套用。

参考文献

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AnEfficientPreparationofTrisubstitutedPyridines,Organic

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中国医药科技岀版社.2003

6、乌锡康.有机化工废水治理技术.北京：

化学工业出版社，1999

7、宋珊珊；张林生.N,N-二甲基甲酰胺（DMF）废水处理研究进展［J］江苏环境科技，2007（03）