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卒中回眸

卒中：

回眸2010

王拥军北京天坛医院副院长、神经内科主任北京市脑血管病抢救治疗中心主任中国卒中中心培训中心主任

2010年平安夜，我和从事脑血管病研究的志同道合的朋友入住在首都机场旁边的希尔顿饭店，准备翌日讨论脑血管病二级预防的话题。

窗外的T3航站楼灯火通明，飞机不时起降。

而在酒店的另一端，是不眠的北京城。

在西方节日越来越盛行的今天，很多人在家里或者酒店欢度平安夜。

按照西方传统，在平安夜里全家人会团聚在客厅中，围绕在圣诞树旁唱圣诞歌曲，互相交换礼物，彼此分享一年来生活中的喜怒哀乐，表达内心的祝福以及爱。

    回眸2010，卒中的研究也有很多喜怒哀乐，在卒中研究的大家庭里，也需要在年底彼此分享一年的收获和惋惜，传递对新一年研究的祝福。

就在此时，我收到了圣诞夜的一份大礼，美国卒中协会（AmericanStrokeassociation，ASA）评选出2010年全球最有影响的十大研究进展。

这些研究进展或者改变了原有观念，或者认识了新的机制，或者发明了新的方法。

很多工作是开创性的，对于未来的研究方向和医疗行为影响巨大。

回眸十个研究进展，有助于把握顶级研究的脉络，疏理研究和临床思路，获得未来研究的启迪。

一.缺血性卒中的溶栓治疗——“时间就是大脑”（Timeisbrain）

    缺血性卒中的溶栓治疗是个永远的话题，各国指南都把溶栓治疗做为缺血性卒中急性期治疗最为重要的手段。

传统的3小时时间窗缘于对包括NINDS研究在内的六个研究的荟萃分析，具有一级循证医学证据。

自2008年，ECASSⅢ发表之后，各国指南相继把静脉溶栓时间窗由3小时变成4.5小时，但它的依据并不是循证医学的一级证据。

    2010年发表于《Lancet》杂志上有关静脉溶栓的汇总分析（pooledanalysis）为4.5小时的溶栓治疗提供了循证医学的一级证据

（1）。

这篇文章对包括NINDS、EPITHET、ATLANTIS、ECASS研究等8个静脉tPA溶栓试验进行汇总分析，汇总的患者总数是3670例，用安慰剂者为1820例，使用rtPA者为1850例。

结果显示，Rankin评分、治疗死亡率、联合终点和颅内出血并发症，都是以270分钟（即4.5小时）为截断值。

因此，基于临床和CT选择的缺血性卒中病人，在发病4.5小时内可以从rtPA治疗中获益。

汇总分析的结果提示为达到治疗获益最大化，应该采取所有努力以缩短启动治疗的延误。

该分析还首次证实，超过4.5小时，危害超过获益。

图1、发病时间和溶栓效果的汇总分析

图2、治疗时间与3个月mRS之间关系的汇总分析

二.脑血管微栓子清除的新机制——栓子外渗（clots-extravasation）

    血管内的栓子，无论来自心脏还是动脉壁，向血管远端移动的时候，最后只有两种归宿，要么导致血管闭塞，要么破碎消失。

但是破碎后如何消失？

过去我们认为是栓子被冲刷掉（washout）。

但是这似乎不能解释栓子清除的全部。

    2010年发表在《Nature》杂志的研究使用双光子显微镜（twophotonmicroscopy，TPM）上的经颅影像，发现未能溶解的微栓子经血管壁被排出（pushedout）到周围组织

（2）。

给实验动物注射荧光标记的微栓子后，用双光子显微镜在活体经颅成像，2－7天内，血管外发现栓子。

栓子外渗导致血流重建，血管再通。

栓子被清除时候，先有内皮重构，后出现栓子的外渗。

内皮细胞重构是一个主动过程。

图3、脑血管栓子的血管外渗

    药物抑制基质金属蛋白酶2／9（MMP2和MMP9）可以显著减少栓子外渗。

老年大鼠，血管外渗延缓，导致永久性组织缺氧、突触破坏、细胞坏死。

这种保护机制的下降在微血管病理学、卒中恢复、老年相关认知下降的应用上具有重要意义。

解释栓子通过何种途径被内皮主动外渗？

一方面是化学作用，内皮表面有受体，化学作用引起受体激活；另一方面是流体力学的作用，血管堵塞后，局部流体力学改变，激活受体。

然后微栓子被包绕、排出。

图4、栓子外渗的机制

    这样看来，栓子进入脑血管有两个不同的清除机制，一是冲栓掉，另一个是主动外渗，两个机制在不同时间起作用（图5），这个新机制的发现对于脑血管病的意义重大，改变了我们很多传统的认识。

图5、栓子清除不同机制的时间点

三.颈动脉狭窄的非药物治疗——支架（CAS）还是内膜剥脱术（CES）

    颈动脉狭窄的非药物治疗一直是争论不休的问题，传统的治疗方式一直是颈动脉内膜剥脱术（CEA），之后出现血管内支架（CAS），由于循证医学证据的问题，指南一直推荐CEA是颈动脉狭窄的标准治疗，CAS一直没有获得指南的一级推荐。

图6、颈动脉狭窄的非药物治疗：

CEA和CAS

    2010年《NEnglJMed》发表了CREST（CarotidRevascularizationEndarterectomyVersusStentingTrial）的研究结果（3）。

在此之前，颈动脉支架试验选择的对象都是外科高危人群。

CREST研究第一次采用非外科高危人群，比过去做的颈动脉支架试验更加意义重大。

采用了前瞻、多中心、随机对照试验、盲法判定，即开放的盲法试验。

整个研究钟CAS组1262例，CEA1240例。

主要终点采用了卒中、心梗、围手术期死亡加同侧卒中做为联合终点，结果发现两组主要终点无显著差异（图7）。

图7、CREST研究的主要终点

    CREST研究显示，CEA和CAS有相同的净预后；尽管各自风险不同，但CAS有较低的心梗发生率，CEA有较低的卒中风险；年轻患者（70岁以下）接受CAS获益更多；年长患者（70岁及以上）接受CEA获益更多。

在有经验的中心，CEA和CAS可有更低的围手术期并发症，有更好的预后。

未来，CEA和CAS是预防卒中有用的手段。

事实证明，这个试验改变了美国新版的二级预防指南，在新版指南钟CAS在二级预防钟的地位明显提高。

    综合几个随机对照试验（4），荟萃分析显示，对于症状性患者，CEA的短期疗效优于CAS，但是中期疗效两者无显著性差异，长期疗效二者可能有相同的临床预后。

    纵观过去所做的所有颈动脉狭窄治疗试验，针对症状性和无症状性外科高危患者的单独试验尚缺，SAPPHIRE试验两方面各包括了一些。

针对症状性标准外科危险患者的试验，有EVA3S，SPACE1，ICSS，针对无症状标准外科危险患者的试验，有ACT1，SPACE2。

CREST是跨越试验，其中既有一级预防又有二级预防。

这个领域循证医学证据依然不够充分，尚有很多空白需要新的试验去填补。

也期望中国的介入医生也能加入颈动脉疾病循证医学的洪流中去，为这个领域做出中国医生的贡献。

四.卒中医疗质量管理——百万病例树立的里程碑

    全球最为成功的卒中医疗质量改进项目无疑是跟着指南走（GetWiththeGuidelines，GWTG），这个项目启动于2003年，由美国心脏协会／美国卒中协会（AHA/ASA）发起，覆盖美国每一个州，参与的医院超过1392家。

GWTG是基于现状、自愿参加、观察性登记的持续绩效改进项目，按照循证医学、基于网络、经美国医保（HIPAA）认可、提供患者管理工具，面向住院的卒中和TIA病人。

由经过培训的专门工作人员（不是医生）提取患者病历摘要，包括人口学信息、病史、首次CT发现、在院治疗和事件、出院治疗、治疗禁忌征、会诊、在院死亡、出院目的地等，观察关键绩效指标的变化。

图8、跟着指南走（GWTG）

    GWTG历史五年，纳入的病例数超过100万，《Circulation-CardiovascularQualityandOutcomes》发表了百万病例的总结（5），总结了100万病例5年来临床医疗关键绩效指标的变化。

这些绩效指标包括：

静脉血栓栓塞（VTE）的预防、出院时抗栓治疗、房颤（AF）抗凝、t-PA治疗、入院2天内抗栓治疗、出院时降胆固醇治疗以及出院时他汀治疗、吞咽困难筛查、卒中教育、戒烟建议、康复评价（表1）。

这些指标涵盖了急性期、出院及其他方面。

5年来每项关键绩效指标都有不同程度的增长（图9），这些绩效指标的变化使得美国卒中在院死亡率大幅度下降（图10），这是任何单一的治疗方法不能达到的效果。

图9、GWTG卒中5年绩效指标变化

图10、GWTG卒中项目5年住院死亡率的变化

    研究还有一个重要意义的发现是预测每种卒中类型在院死亡率的预测指标不同（表2），这些不同的预测指标提示在急性期不同类型脑血管病降低死亡率的措施不同。

台湾的研究也发现不同绩效指标对结局的影响不同（表3）。

GWTG研究还有其他一些有意思的发现（6－8），不同种族患者接受治疗有所差别:

接受溶栓和房颤抗凝黑人比白人低16％。

接受深静脉血栓预防和出院时抗栓药物黑人比白人低12％。

接受早期抗栓黑人比白人低3％。

接受降脂药物治疗黑人比白人低9％。

接受戒烟建议黑人比白人和西班牙人低15％。

总体黑人接受无缺陷治疗比白人低10％。

提示黑人接受循证医疗处理比白人和西班牙人低，这种差别导致卒中复发风险高。

但是在过去5年间所有种族医疗质量改善了3倍。

    基于不同指标，也发表2个非常有意义的死亡预测模型，一个基于除NIHSS之外的其他指标（图11），另一个基于包括NIHSS在内的主要临床指标（表12），这两个预测模型有待其他人群的信度和效度验证。

图11、卒中死亡预测模型（不包括NIHSS）

图12、卒中死亡预测模型（包括NIHSS）

五.缺血性卒中和出血卒中的危险因素——22个国家的结果

    卒中危险因素的研究层出不穷，人群中的危险因素在不断演变，因此需要跟上社会潮流的心的危险因素研究。

    2010年发表了来自22国家的卒中危险因素研究（INTERSTROKE）（9），这项研究发表在《Lancet》，纳入共3000例初发急性卒中患者和3000例对照，其中81%来自于东南亚、印度及非洲等中低收入国家和地区。

10个可控危险因素贡献了90%的卒中风险，排名前十的危险因素是：

高血压、当前吸烟、腹部肥胖（腰臀比）、饮食风险、身体活动少、2型糖尿病、饮酒（每月超过30标准杯或酗酒）、心脏病、脂蛋白B与脂蛋白A1比值（ApoB/ApoA1）、心理应激/抑郁。

降低血压、戒烟、促进身体活动、健康饮食，确实可以降低卒中的负担。

另外可以看到，体重指数并不增加卒中风险，关键是脂肪分布——腰臀比。

尽管这项研究患者入组方式和有限的病例数都受到质疑，但是由于参与国家的代表性，无疑成为2010年卒中危险因素研究最为惹人注目的研究。

六.TCD微栓子监测——无症状颈动脉栓子的意义

    使用经颅多普勒超声（TCD）发现的微栓子信号（MES）一直北做为栓塞性疾病诊断的重要参考，也做为稳定斑块临床研究的重要终点事件，在CARESS和CLAIR研究中都使用了这一终点事件。

但是TCD上发现的微栓子信号的临床意义一直没有得到循证医学的证实（图13）。

图13、TCD上发现的微栓子信号

    2010年发表了无症状颈动脉栓子研究（ACES）（10），是卒中微栓子监测的第一个前瞻性研究。

评价微栓子信号能否预测卒中风险，微栓子监测对于整个结局的影响。

这个研究还把过去小的研究做了荟萃分析，来研究整个的预测价值如何。

结果显示，TCD上无症状栓子既可见于有高卒中／TIA风险的无症状狭窄患者，也可以见于低风险的患者（图14）。

提示TCD上微栓子信号有助于选择能从CEA获益的无症状狭窄患者。

结合既往研究的荟萃分析，证实对于同侧卒中微栓子预测效度OR为7.46，同侧卒中或TIA微栓子预测效度为6.63。

图14、微栓子信号对6个月结局的影响

七.缺血性卒中的康复——机器人康复时代的到来

    卒中康复治疗的重要性不言而喻，正确的康复治疗可以大大提高卒中治疗效果，减少卒中的致残，然而有限的康复师使得卒中一对一的康复训练大多数停留在康复相关的研究中，能否使得大多数卒中患者得到一对一康复训练的机会，机器人辅助康复为这一理想提供了可能。

    2010年发表了美国退伍军人医院（VA）机器人试验（11），这项研究使用美国麻省理工学院的机器人MIT-MANUS（图15），用于辅助慢性卒中患者做各种基本的肌肉训练。

这项研究规模很小，可以说是一项探索性试验。

研究显示，上肢残疾的卒中患者，与常规治疗和强化康复相比，机器人辅助康复不能改善12周的功能恢复，在36周时尽管不优于强化治疗，但优于常规治疗。

这篇发表鱼《NEJM》上的文章意味着一个康复新时代的到来。

在不远的将来，机器人有望成为居家康复的重要手段。

图15、MIT-MANUS康复机器人

八.动脉瘤的基因研究——从理解到治疗

    动脉瘤性蛛网膜下腔出血是重要的脑血管病类型，动脉瘤的病因和发病机制相对单纯，表型单一，是研究脑血管病基因的良好模型。

    2010年发表了一项动脉瘤基因的重大研究（12），这项研究包括来自欧洲和日本人的动脉瘤患者5891病例以及，14181对照，采用全基因相关研究（GWAS）。

发现和动脉瘤相关3个新位点：

18q11.2（临近RBBP8）（OR=1.22，P=1.1×10-12）、13q13.1（STARD13/KL）（OR=1.20，P=2.5×10-9）、10q24.32上的富基因区（OR=1.29，P=1.2×10-9）。

同时验证了既往发现的两个位点：

8q11.23-q12.1（毗邻SOX17）（OR=1.28，P=1.3×10-12）、9p21.3（CDKN2A/B）（OR=1.31，P=1.5×10-22）。

这些致病基因在细胞周期中起重要作用，从而影响参与血管形成和修复祖细胞群的增殖和衰老。

图16、动脉瘤的GWAS发现

    以往遗传病找不到药物治疗方式，人们都寄希望于转基因技术，用基因疗法或者转基因的干细胞疗法预防和治疗遗传病。

2010年发表的用药物治疗但基因突变导致动脉瘤给先天疾病的治疗开辟了另外一条思路，另一个研究的结果显示，可以将塞利洛尔（celiprolol受体阻滞剂）作为预防血管性Ehlers-Danlos综合征（一种先天性结缔组织发育不全综合征）发生夹层或破裂的措施，这项研究北成为BBEST（13）。

结果发现塞利洛尔可以减少血管性Ehlers-Danlos综合征的临床事件（图17）。

作者建议塞利洛尔是预防血管性Ehlers-Danlos，一种综合征主要并发症的措施。

仍须进一步研究不同临床表现和不同突变类型的临床疗效。

图17、BBEST研究的主要结局

九.抑制早期血肿扩大——脑出血急性期降压治疗

    早期血肿扩大是脑出血重要的特征，发生率大约为三分之一，是死亡和致残的重要决定因素，也是重要的治疗靶点。

血压升高是血肿扩大的决定因素，因此通过降低血压来抑制血肿扩大一直是脑出血治疗的重要指导思想，2010年公布了两项与之相关的临床试验。

    第一项临床试验北称为ATACH（AntihypertensiveTreatmentofAcuteCerebralHemorrhage）（14）。

这是一项传统I期临床试验，是剂量递增的多中心前瞻性研究。

选择的研究对象是脑出血发病6小时内，急诊室就诊，收缩压>170mmHg。

治疗选择静脉点滴尼卡地平。

将研究对象分为三组：

第一组收缩压达到血压170－200mmHg；第二组收缩压达到血压140－170mmHg；第三组收缩压达到血压110－140mmHg。

三组患者分别为18、20、22例，60例患者中9例治疗失败。

结果现实7例患者神经功能恶化，三组分别是1例（6％）、2例（10％）和4例（18％）。

第二组1例（5％）和第三组2例（14％）出现严重不良反应。

3个月死亡分别是3例（17%）、2例（10%）和5例（23%）。

神经恶化和严重不良反应低于原来预定水平，3个月死亡低于原定预计。

结果奠定了脑出血降压治疗的大型临床试验的基础，这就是ATTACHII（图18）。

图18、即将启动的ATTACHII

    另一项临床降压研究是INTRACT（TheIntensiveBloodPressureReductionInAcuteCerebralHaemorrhageTrial）（15-16），这项由澳大利亚乔治中心设计的研究包括了部分中国病例。

研究显示，早期强化降压治疗可以抑制脑出血72小时的血肿扩大（图19），但是对周围水肿没有抑制作用（图20）。

收缩压降低达到130-140mmHg之间，对脑出血血肿扩大提供最大保护。

这些结果奠定了脑出血降压治疗能否改善结局的大型临床试验的基础。

图19、INTERACT研究中血压于血肿扩大的影响

图20、INTERACT研究中血压降低与血肿周围水肿的关系

十.运动预防卒中

    运动预防卒中已经被列入各国指南中去，尤其是一级预防指南，但是2010年公布女性健康研究（WHS）中有关运动预防卒中的分析却让人耳目一新（17）。

    这项研究供包括45岁以上美国女性39315例，这些研究对象在基线和随访36、72、96、125、149月自我报告运动时间、方式、强度。

平均随访11.9年。

随访期间579例女性发生卒中（473例为缺血性卒中，102例为出血性卒中，4例类型不明。

    显示，闲暇时间体力活动<200，200－599，600－1499和≥1500千卡／周，其卒中相对风险分别为1.00（参照）、1.11（95%CI，0.87－1.41）、0.86（95%CI，0.67－1.10）、0.83（95%CI，0.63－1.08）（p=0.06）。

同样的结果观察到在缺血性卒中。

剧烈体力活动与卒中风险无关（p=0.50）。

散步时间和散步速度和卒中风险负相关（P＝0.002，p=0.07）。

    这项研究提示闲暇时间身体活动与女性卒中风险降低有关。

尤其是散步与全部卒中、缺血性卒中、出血性卒中风险降低相关。

    2010年过去了，这个看似平常但有不平凡的一年，给我们留下了许多难以磨灭的记忆。

伴随这些记忆，我们迎来了新的一年。

新年钟声的到来意味着又一个播种季节的来临，无数脑血管病领域的耕耘者重又背起行囊，踏上征程。

    我们期待着下一个硕果累累季节……

参考文献

    1.LeesKR，BluhmkiE，vonKummerR，etal.Timetotreatmentwithintravenousalteplaseandoutcomeinstroke:

anupdatedpooledanalysisofECASS，ATLANTIS，NINDS，andEPITHETtrials.Lancet.2010;375（9727）:

1695-703.

    2.LamCK，YooT，HinerB，etal.Embolusextravasationisanalternativemechanismforcerebralmicrovascularrecanalization.Nature.2010;465（7297）:

478-82.

    3.BrottTG，HobsonRW2nd，HowardG，etal.Stentingversusendarterectomyfortreatmentofcarotid-arterystenosis.NEnglJMed.2010;363

（1）:

11-23.

    4.CarotidStentingTrialists’Collaboration.Short-termoutcomeafterstentingversusendarterectomyforsymptomaticcarotidstenosis:

apreplannedmeta-analysisofindividualpatientdata.Lancet2010;

376:

1062–73.

    5.FonarowGC，ReevesMJ，SmithEE，etal.Characteristics，performancemeasures，andin-hospitaloutcomesofthefirstonemillionstrokeandtransientischemicattackadmissionsingetwiththeguidelines-stroke.CircCardiovascQualOutcomes.2010