胆碱能抗炎通路的调剂作用与应用价值.docx

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胆碱能抗炎通路的调剂作用与应用价值

胆碱能抗炎通路的调剂作用与应用价值

【关键词】炎症反映；胆碱能抗炎通路；神经源性乙酰胆碱受体

严峻创伤、休克及感染冲击可迅速引发机体的应激反映，激活神经内分泌系统，接着动员全身的免疫系统参与应激。

它们之间以网络机制彼此阻碍，增进自身的反映机制和网络系统恢复平稳，以确保机体成功经受冲击。

若是轻忽了神经内分泌及免疫之间的整体特性，不分机会地单一针对机体的某一方面进行调控，有可能显现新的人为的紊乱，结果适得其反。

以往许多脓毒症干与医治Ш期临床实验失败也证明了这一点。

因此，充分熟悉机体反映的神经-内分泌-免疫网络机制，关于深切说明脓毒症的发生与进展机制，寻求新的医治方法具有十分重要的意义［1］。

机体在受到感染和损伤冲击时，通太高度保守的内源性机制调剂天然免疫反映程度，使致炎和抗炎反映趋于平稳，从而维持内环境稳固。

炎症反映不足或过度都可引发病理性并发症。

免疫缺点时，缺乏适当的炎症反映会致使感染率增加或继发感染；而过度反映又会引发促炎介质大量释放，形成全身性炎症反映，致使严峻的病理性并发症如脓毒症和自身免疫性疾病，从而对机体造成比原发冲击本身更重的损伤。

因此机体炎症反映的强度必需受到精细的调剂。

最近几年来发觉，神经系统通过迷走神经能够显著、快速地抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子（TNF）α的释放，减轻全身性炎症反映。

该生理机制被称为胆碱能抗炎通路（cholinergicantiinflammatorypathway），通过抑制促炎细胞因子的合成反馈地监控和调剂炎症反映［2,3］。

这一新确信的保护免疫稳态的生理机制提示，通过激活胆碱能抗炎通路有效地调剂炎症反映，在免疫学和医治学中有重要意义。

1胆碱能抗炎通路的提出及受体效应

在过去的30年中，人们已熟悉到糖皮质激素和细胞因子作为内分泌、旁分泌和自分泌因子发挥的作用，即和谐局部和全身炎症反映，爱惜宿主免于过度的免疫反映性损伤。

关于神经系统对免疫调剂的明白得仍局限于下丘脑垂体肾上腺皮质轴，而且一直关注于糖皮质激素的体液调剂途径，而关于神经系统直接调剂免疫细胞功能一直缺乏证据。

最近几年来，Tracey等［2］发觉副交感神经的要紧递质乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）在体外能有效地抑制内毒素（LPS）刺激巨噬细胞释放TNFα的效应；刺激迷走神经传出支那么可抑制大鼠内毒素血症时显现的全身炎症反映；在实施了颈迷走神经切断或假手术的大鼠，电刺激迷走神经传出支可显著降低血清和肝脏TNFα水平，并几乎可完全避免致死剂量LPS解决所致的低血压。

这些结果第一次证明了一个以往尚未被熟悉到的副交感神经抗炎途径，中枢神经能通过该途径调剂全身性炎症反映［3］；于是胆碱能抗炎通路的概念第一次被提出，为医治过度炎症反映所引发的感染性疾病带来了曙光［4］。

在胆碱能抗炎通路中，自主神经系统是一条监测炎症刺激及细胞因子存在并调剂其产生的生理途径。

炎症刺激信号通过传入迷走神经传输到脑，激活反射反映。

迷走神经散布于网状内皮系统中的巨噬细胞周围，由迷走神经末梢释放的Ach可与巨噬细胞上的神经源性乙酰胆碱受体（neuronalacetylcholinereceptors，nAChRs）彼此作用，抑制细胞因子合成与释放，使巨噬细胞失活。

这种细胞因子产生的神经操纵是除体液调剂之外的另一条途径［1,5］。

与体液调剂相较，神经调剂具有快速、局部化和综合性的特点，而且不特异地依托于转变相对缓慢的介质浓度梯度。

nAChRs属于神经递质受体大伙儿族，在人类已经确认了组成nAChR的16种不同亚单位，它们形成多种同源或异源性五聚体受体，具有不同的结构和药理学特性。

该受体家族的要紧功能是在神经肌肉接头处及中枢和外周神经系统内为神经递质Ach传递信号。

胆碱能神经递质的受体要紧分成两大类：

毒蕈碱样受体（M）和烟碱样（N）受体。

用不同的胆碱能递质兴奋剂和拮抗剂体外作用于原代培育的巨噬细胞，发觉胆碱能递质的抗炎效应要紧通过N样受体介导。

在外周循环及组织中巨噬细胞、白细胞、内皮细胞及上皮细胞中可检测到能与α金环蛇毒素特异结合的N受体中α7亚单位（α7nAChR）的表达；在神经系统，神经元及不同的神经胶质细胞中均有α7nAChR表达，从而以为这些细胞是胆碱能抗炎作用的靶标。

体内外实验证明，α7nAChR是胆碱能递质抑制巨噬细胞释放TNFα所必需的受体，系胆碱能抗炎通路下调细胞因子合成的关键受体亚单位［6］。

因此，开发靶向α7nAChR的兴奋剂，用于抑制炎症性疾病中TNFα和其他致炎细胞因子释放具有重要意义。

2胆碱能抗炎通路的作用机制

目前以为，胆碱能抗炎通路要紧通过以下几个方面发挥作用：

①抑制细胞因子、趋化因子的产生与释放；②阻断核因子（NF）κB活化；③阻止T细胞的分化和成熟；④抑制中性粒细胞和单核细胞的杀伤功能。

对炎症介质合成与释放的阻碍

刺激迷走神经和利用烟碱兴奋剂作用于α7nAChR，能阻止脓毒症和内毒素血症初期介质TNFα的合成、释放。

Ach是要紧的副交感神经递质，作用于LPS处置的巨噬细胞后抑制TNFα、白细胞介素（IL）一、IL6和IL18的释放，但未发觉其阻碍抗炎细胞因子IL10的产生。

胆碱能递质还参与其他细胞因子及趋化因子合成与释放的调控［2］。

例如，致死性内毒素血症时，电刺激迷走神经远端，在减轻休克发生的同时，能有效降低血清和肝组织TNFα水平；当切断迷走神经而不进行电刺激时，内毒素血症大鼠血清TNFα水平升高并迅速进展为休克，说明完整的迷走神经对TNFα释放起张力性抑制作用。

烟碱兴奋剂还可抑制脓毒症晚期介质高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1protein,HMGB1）的释放。

咱们新近的研究显示，HMGB1不仅是体内重要的晚期促炎因子，而且与机体细胞免疫功能紊乱有关，HMGB1极可能是介导创伤脓毒症病理进程中失控性炎症反映和免疫功能障碍的重要调剂因子［7］。

通过对HMGB1进行干与的研究，将为寻求调剂严峻创伤后炎症反映与免疫应答进程的可能提供新思路。

有资料证明，烟碱能抑制HMGB1从核内向胞质的转移及向胞外的释放，并与NFκB的活化相关。

在小鼠内毒素血症模型中，LPS处置前30分钟和处置后20小时给予烟碱能够明显提高小鼠存活率。

进一步实验发觉，烟碱延迟给药（严峻腹腔感染24小时）可明显减轻脓毒症的病症和体征，血清HMGB1水平降低60%，并显著改善动物预后［8］。

烟碱不仅减少LPS介导HMGB1的释放，还以浓度依托方式抑制TNFα激活巨噬细胞释放HMGB1。

这些结果给咱们两方面的启发：

①NFκB途径活化介导TNFα合成和HMGB1的释放是炎症反映的关键环节，因此胆碱能兴奋剂——烟碱不仅对内毒素血症及多种细菌感染所致脓毒症有效，也可阻断其他相关的炎症反映失控，如风湿性关节炎和溃疡性结肠炎中TNFα生成和HMGB1释放。

事实上烟碱已用于溃疡性结肠炎的医治，随机、对照临床实验显示疗效明显。

②烟碱能够在TNFα产生后给予，应用其救治已经发生的脓毒症具有较适宜的时刻窗。

胆碱能抗炎的信号通路

在已经确信的细胞内信号转导通路中，NFκB、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）及JAK激酶/信号转导和转录激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT）通路与脓毒症发生、进展中促炎介质的表达紧密相关，其中MAPK和NFκB是巨噬细胞活化的重要途径［9］。

许多炎症反映的效应分子及细胞因子的作用都集中在NFκB的活化，同时NFκB也是调控众多细胞因子及其他炎症介质表达的转录因子，在脓毒症及自身免疫性疾病中起核心作用。

有资料证明，LPS刺激后巨噬细胞NFκB与DNA的结合活性增加，但该效应明显受到胆碱能N受体兴奋剂烟碱的抑制。

由于α7nAChR的特异性抑制剂可恢复NFκB的活性，因此以为这一作用是通过α7nAChR介导的。

另据报导，烟碱减少人脐静脉内皮细胞在TNFα作用15分钟后NFκB的核转移，进一步观看证明烟碱可增加胞质中IκBα和IκBε水平。

目前已有的证听说明，胆碱能兴奋剂烟碱依托α7nAChR，抑制LPS所致NFκB信号转导途径活化，但不阻碍MAPKs系统，因为LPS激活MAPKs是通过与Toll样受体彼此作用而实现的，而刺激迷走神经传出纤维并非能阻断由Toll样受体识别的病原体相关分子模式（微生物的产物）引发的炎症反映［6］。

由于调剂NFκB通路是干与免疫反映的关键环节，因此也是调控几种炎症反映性疾病的药理学靶标。

3胆碱能抗炎通路对失控炎症反映的调控作用及应用前景

生理性抗炎机制是通过进化选择的有效操纵炎症的反映体系，能调控与避免机体炎症反映异样。

在动物实验中，已有较多的证听说明刺激迷走神经能通过胆碱能抗炎通路有效干与失控的炎症反映性疾病；在临床患者中，刺激迷走神经也已经被平安用于操纵癫痫发作。

由于TNFα已经被确以为风湿性关节炎和Crohn′s病的药物靶点，有理由以为，不论是采取直接的药理学策略，仍是通过增加迷走神经活性，靶向烟碱样α7AChR可通过下调TNFα的合成与释放从而发挥医治炎症性疾病的作用。

电刺激迷走神经

动物实验显示，双侧颈迷走神经切断的大鼠对随后注射LPS的反映比假手术组动物更灵敏：

迷走神经切断动物更快地进展成为内毒素休克，并表现出更强烈的全身性炎症反映。

电刺激迷走神经那么可减少内毒素血症和脓毒症时TNFα及HMGB1的产生，并避免脓毒性休克的病理进程，显著改善动物预后［3,10］。

咱们的实验观看到，迷走神经刺激组血浆和肝脏TNFα含量明显低于单纯注射LPS组及迷走神经切断后注射LPS组；同时血中丙氨酸转氨酶水平及肝组织脂质过氧化物含量也显著低于单纯LPS组和迷走神经切断后LPS组。

该结果说明，迷走神经兴奋能显著抑制内毒素血症大鼠体内促炎细胞因子的释放，减少肝组织氧自由基生成，对肝脏具有潜在爱惜作用［11］。

有趣的是，电刺激迷走神经也能减轻局部炎症反映模型中动物炎症程度。

这些结果为咱们熟悉迷走神经在调剂脓毒症时天然免疫反映中的意义提供了依据。

电刺激迷走神经时，用以激活胆碱能抗炎通路的电压和频率参数低于激活心迷走神经的域值，说明在人类疾病中刺激迷走神经可能作为调剂炎症反映的一种有效而有效的方式。

由于迷走神经刺激器是临床上许诺用于医治耐受其他医治方式的癫痫和抑郁症的设施，因此这项调剂全身或局部炎症反映的策略在临床医治上有有效价值。

α7nAChR兴奋剂的应用

在炎症性疾病中，另一种增进胆碱能抗炎通路发挥作用的医治策略是利用特异性激活α7nAChR的胆碱能兴奋剂，动物实验模型中证明了该方式的有效。

给予α7nAChR兴奋剂烟碱，可显著提高内毒素血症及脓毒症动物的存活率，并抑制实验性溃疡性结肠炎和皮肤炎症的进展。

随机、对照临床实验显示，在溃疡性结肠炎加重时，烟碱医治可明显减缓病情。

但是，烟碱抗炎成效的确切机制尚未在人类疾病中证明，目前仅有细胞培育和动物实验的资料说明，烟碱能够通过减少细胞因子的释放发挥爱惜效应［12］。

值得指出的是，烟碱用于临床患者的医治受限于其毒副作用，因此开发低毒性α7nAChR特异性兴奋剂是胆碱能抗炎药物应用于临床医治的重要环节。

CAP55是挑选出来的胆碱能类化合物的先导物，其医治剂量（12mg/kg）远低于LD50（40mg/kg），因此利用更平安。

CNI1493是一个四价鸟苷腙（guanylhydrazone）新药，能抑制全身性炎症反映，已进入Crohn′s病的Ⅱ期临床实验。

临床前实验显示CNI1493对多种炎症反映性疾病动物模型具有爱惜作用，包括内毒素休克、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、胰腺炎、实验性过敏性脑炎、脑卒中、风湿性关节炎及硫酸葡聚糖肠炎等。

最近几年来，对CNI1493的全身性抗炎效应是不是通过激活中枢胆碱能抗炎通路进行了研究，初步结果支持CNI1493通过中枢发挥抗炎效应，从而为开发新的中枢性全身抗炎药物提供了依据［13］。

胆碱能抗炎通路对中枢神经系统疾病的作用

最近几年来的研究发觉，α7nAChR的激活对有些神经退化性疾病的认知维持起重要作用。

流行病学资料显示，抽烟能预防阿尔茨海默病、帕金森病及其他类型痴呆的进展，提示慢性吸入烟碱能够减缓这些神经退行性变的进展或增强阿尔茨海默病患者的认知能力。

已报导不同类型的痴呆患者伴有nAChRs缺失，专门是已经检测到阿尔茨海默病和帕金森病脑组织样本中nAChR数量减少。

在动物模型及临床观看中，利用烟碱受体的配体可增强认知能力，并对神经毒剂有神经爱惜作用［14］。

进一步观看发觉，胆碱酯酶抑制剂用于操纵阿尔茨海默病患者的病症时，可通过增加特异性烟碱受体亚单位（包括α7）发挥有利的疗效，这一作用可能与α7nAChR的抗炎效应有关。

卡巴胆碱的爱惜作用及其机制

卡巴胆碱是一种胆碱能兴奋剂，作用于M样和N样胆碱受体，其N样作用强于目前临床上利用的其他拟胆碱药，也比生理性胆碱能神经递质Ach的N样作用强，且在体内不易被水解、半衰期长。

同时具有增进胃肠动力、增加腺体分泌等作用，其效应可用于防治过度全身性炎症反映和改善肠功能障碍。

咱们曾观看到卡巴胆碱全身给药能抑制肠缺血再灌注损伤动物血浆TNFα水平的升高，减轻全身炎症反映，但同时对呼吸、心率有必然的抑制作用。

考虑到卡巴胆碱全身给药在临床应用受到必然的限制，故咱们尝试从肠内给药，探讨卡巴胆碱对炎症介质合成与释放的阻碍，为临床用于操纵由肠缺血再灌注引发的过度炎症反映奠定基础［15］。

咱们采纳空肠袋给药，观看卡巴胆碱对肠缺血再灌注大鼠全身和肠道局部炎症反映的阻碍。

结果说明，卡巴胆碱肠道给药能抑制肠缺血再灌注大鼠全身促炎细胞因子的产生，减轻肠道局部炎症反映，而对抗炎细胞因子的释放及呼吸、循环功能阻碍轻微。

因此，卡巴胆碱在防治失控性炎症反映和脓毒症中具有潜在临床应用前景。

咱们还在离体实验中观看了卡巴胆碱对受到LPS解决的正常和烧伤患者外周血单个核细胞人白细胞抗原（HLA）DRmRNA和蛋白表达的调剂作用，发觉卡巴胆碱可减轻LPS诱导HLADR下降的程度，并上调HLADRmRNA表达，提示卡巴胆碱对单个核细胞免疫功能具有调理作用。

4问题与展望

胆碱能抗炎通路的发觉证明了中枢神经系统可直接调剂机体对炎症刺激的反映，该内源性神经机制的确认对炎症性疾病的医治具有普遍意义［2］。

直接电刺激迷走神经对临床患者有抗炎作用；局部应用胆碱能兴奋剂如烟碱，能直接结合组织中巨噬细胞和天然免疫系统其他细胞上的Ach受体，表现出胆碱能抗炎通路调剂免疫反映的应用价值。

如烟碱已经用于有效地医治溃疡性结肠炎患者，这是一种与胃肠道过度产生促炎细胞因子有关的疾病。

尽管烟碱医治溃疡性结肠炎的确切作用机制还不甚清楚，但已经注意到烟碱样胆碱能受体在医治此类疾病中的潜在价值。

据报导，胆碱能抗炎通路信号传递存在缺点的动物对炎症性疾病表现出猛烈的炎症反映，提示这一神经通路提供了免疫平稳的紧张性调剂。

临床上，自主神经功能紊乱与炎症性疾病紧密相关，如风湿性关节炎、Crohn′s病、狼疮、糖尿病和脓毒症等；其功能失常是不是由于这些疾病的炎症反映成份所致，或事实上潜在着其他缘故，目前所知甚少。

在一项大规模、多中心临床实验中观看到，具有异样神志状况的脓毒症患者病死率是神志正常者的两倍；心率失常、自主神经功能失常也与脓毒症病死率增加有关。

胆碱能抗炎通路在进化上相对保守，是操纵自身免疫反映的内源性通路，该发此刻基础和临床免疫领域是一个令人兴奋的新进展。

随着咱们对这一领域的更多了解与熟悉，将有可能采纳刺激迷走神经、α7nAChR兴奋剂和其他药物增强胆碱能神经通路的信号传递，通过生物反馈来医治细胞因子过度产生所诱发的多种疾病［1,2,5,16］。

【参考文献】

［1］姚咏明,刘辉,盛志勇.提高对神经-内分泌-免疫网络与创伤脓毒症的熟悉［J］.中华创伤杂志,2006,22（8）:

561-564.

［2］TraceyKJ.Physiologyandimmunologyofthecholinergicantiinflammatorypathway［J］.JClinInvest,2007,117

（2）:

289-296.

［3］BorovikovaLV,IvanovaS,ZhangMH,etal.Vagusnervestimulationattenuatesthesystemicinflammatoryresponsetoendotoxin［J］.Nature,2000,405（6785）:

458-462.

［4］WesterlooDJ,GiebelenIA,FlorquinS,etal.Thecholinergicantiinflammatorypathwayregulatesthehostresponseduringsepticperitonitis［J］.JInfectDis,2005,191（12）:

2138-2148.

［5］MolinaPE.Neurobiologyofthestressresponse:

contributionofthesympatheticnervoustotheneuroimmuneaxisintraumaticinjury［J］.Shock,2005,24

（1）:

3-10.

［6］WangH,YangH,UlloaL,etal.Nicotinicacetylcholinereceptoralpha7subunitisanessentialregulatorofinflammation［J］.Nature,2003,421（6921）:

384-388.

［7］YaoYM,ShengZY,HuangLF.Theeffectofanovelcytokine,highmobilitygroupbox1protein,onthedevelopmentoftraumaticsepsis［J］.ChinJIntegrMed,2020,15

（1）:

13-15.

［8］WangH,LiaoH,OchaniM,etal.CholinergicagonistsinhibitHMB1releaseandimprovesurvivalinexperimentalsepsis［J］.NatMed,2004,10（11）:

1216-1221.

［9］姚咏明,盛志勇.脓毒症信号转导机制的现代熟悉［J］.中国危重病急救医学,2003,15

（1）:

3-6.

［10］HustonJM,GallowitschPuertaM,OchaniM,etvagusnervestimulationreducesserumhighmobilitygroupbox1levelsandimprovessurvivalinmurinesepsis［J］.CritCareMed,2007,35

（2）:

2762-2768.

［11］姜小国,胡森,石德光,等.迷走神经兴奋对内毒素血症大鼠肝脏氧自由基和TNFα的阻碍［J］.中国现代医学杂志,2003,13

（1）:

35-38.

［12］MatthayMA,WareLB.Cannicotinetreatsepsis［J］?

NatMed,2004,10:

1161-1162.

［13］TraceyKJ.Theinflammatoryreflex［J］.Nature,2002,420（6917）:

853-859.

［14］LiuQ,ZhangJ,ZhuH,etal.DissectingthesignalingpathwayofnicotinemediatedneuroprotectioninamouseAlzheimerdiseasemodel［J］.FASEBJ,2007,21

（1）:

61-73.

［15］吕艺,姜小国,曹卫红,等.卡巴胆碱对肠缺血-再灌流动物脏器功能的爱惜作用［J］.中华急诊医学杂志,2006,15（3）:

228-231.

［16］PavlovVA,ParrishWR,RosasBallinaM,etal.Brainacetylcholinesteraseactivitycontrolssystemiccytokinelevelsthroughthecholinergicantiinflammatorypathway［J］.BrainBehavImmun,2020,23

（1）:

41-45.