作业抗肿瘤药物研究进展.docx

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作业抗肿瘤药物研究进展

兰州大学研究生

论文综述

题目抗肿瘤药物的研究进展　

专业微生物与生化药学　

学生姓名高春红　

学号220130913740年级2013级

二○一三年十二月二十八日

目录

中文摘要……………………………………………………………………………1

前言…………………………………………………………………………………1

内容                            

1.化学类抗肿瘤药                                     

1.1烷化剂…………………………………………………………………………1

1.1.1亚硝基脲衍生物（卡莫司汀的合成）……………………………………2

1.1.2甲烷磺酸酯类衍生物（白消安的合成）…………………………………2

 1.2铂络合物抗肿瘤药物…………………………………………………………3

 1.3蒽环类抗肿瘤药物……………………………………………………………4

1.4破坏DNA的抗生素……………………………………………………………5

2.天然抗肿瘤药物                                  

2.1紫杉醇……………………………………………………………………………5

3.2.2拓扑异构酶抑制剂……………………………………………………………5

3.内分泌药物………………………………………………………………………6

4.肿瘤新生血管生成抑制药物……………………………………………………6

5.抗代谢抗肿瘤药物………………………………………………………………7

6.肿瘤耐药逆转剂…………………………………………………………………7

7.以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物……………………………………7

8.分化诱导剂………………………………………………………………………8

9.单克隆抗体药物…………………………………………………………………8

10.结语……………………………………………………………………………8

11.参考文献………………………………………………………………………9

抗肿瘤药物的研究进展

摘要：

综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括化学类的抗肿瘤药、天然抗肿瘤药物、细胞毒性肿瘤药物、肿瘤新生血管生成抑制药物、抗代谢抗肿瘤药物、肿瘤耐药逆转剂、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、导向治疗剂、分化诱导剂、基因调节药物（反义药物）、单克隆抗体药物等。

关键词：

抗肿瘤药物；单克隆抗体；研究进展；导向药物

肿瘤的治疗一直是世界性的难题，恶性肿瘤成为第一死亡原因。

药物治疗在恶性肿瘤的三疗法中占有重要地位。

在抗肿瘤药物的研究上，已取得了重大发展。

针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物成为目前国内外关注的热点。

本文就其中最新进展简要作一综述。

1.化学类抗肿瘤药物

1.1烷化剂

烷化剂又称烷基化剂，是最早问世的细胞毒类药物，主要用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，也可用于恶性肿瘤特别是小细胞肺癌所致的上腔静脉综合症。

常用的烷化剂有环磷酰胺、氮芥、噻替哌、环已亚硝脲、马利兰（白消安）、氮烯米胺、甲基苄肼等，其中环磷酰胺是临床中应用最多的烷化剂[1]

1.1.1亚硝基脲衍生物（卡莫司汀的合成）。

以脲素为原料，经缩合、开环、氯化、亚硝化而得到目标化合物，这种方法原料易得且价格便宜，操作比较方便。

此产品为广谱抗癌药，对何杰金氏病和急性白血病有较好的疗效，对乳腺癌、肺癌、脑瘤和癌的骨转移等也有一定疗效。

1.1.2甲烷磺酸酯类衍生物（白消安的合成）

以硫脲为起点经三步反应，即甲基化反应，氯化反应和缩合反应合成白消安，首先以甲苯为溶剂，硫脲和硫酸二甲脂反应生成甲基异硫脲（有一定的溶解度，反应后，可直接加水）。

再往水溶液中加适量氯仿或苯，在0℃下通氯气至饱和。

最后以吡啶作催化剂，在0～150℃下，4-丁二醇和甲烷硫酰氯反应得到白消安粗产品。

最后用丙酮重结晶后可得白消安精品。

1.2铂络合物抗肿瘤药物

1.2.1顺铂的合成顺铂合成以K2PtCl4[2]

为起始原料，通过下面三个步骤来实现：

首先加入KI转化成K2PtI4，与氨水反应，制备出相应的cis-[Pt（Ⅱ）I2（NH3）2]中间体。

中间体与AgNO3（或Ag2SO4/Ag2O）反应,过滤分离AgI得到cis-[Pt（NH3）2（H2O）2]2+母液。

最后母液与KCl反应，制得顺铂[9-10]。

该方法的优点是纯度高，重现性好，缺点是合成周期长，使用高价化学试剂硝酸银及产生难处理的碘化银渣，铂的利用率低。

1.3蒽环类抗肿瘤药物

蒽环类抗肿瘤药物是在结构上具有蒽并一个六元环为基础带有侧链和一氨基糖的化合物。

它们结构相似，作用机制相仿，在体内、体外都具有抗肿瘤作用，被广泛应用于血液系统恶性肿瘤的细胞周期非特异性化疗药物。

蒽环类抗肿瘤药物品种繁多，以阿霉素（ADM）为代表，包括表阿霉素、柔红霉素、阿拉克霉素、洋红霉素、米托蒽醌、洛索蒽醌等药物[3]。

蒽环类药物是最具活性的抗肿瘤药物之一，对造血系统和实体瘤具有高效的作用。

在临床化疗方案中蒽环类药物呈现出明显的剂量-效应线性关系，但随着剂量的增加，其骨髓抑制、心脏毒性、肾脏毒性、脱发等副作用也愈加突出，尤其是心脏毒性的积累，限制了它的长期使用[26]。

1973年Lefrak首次报道了该类药物的心脏毒性作用，并且认为心脏毒性比其他副作用更危险。

因此，蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性限制了其在肿瘤治疗中的应用。

1.4破坏DNA的抗生素

丝裂霉素（Mitomycin，MMC），其化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。

能与DNA的双链空叉联结，可抑制DNA复制，也能使部分DNA链断裂。

属细胞周期非特异性药物。

抗瘤谱广，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等[4]。

2.天然抗肿瘤药物

合成药物在治疗中容易出现明显的副作用，天然药物越来越受到人们的重视和青睐。

紫杉醇及喜树碱等天然抗肿瘤药物很早就用于肿瘤的治疗。

利用现代科学技术揭示中草药抗肿瘤的作用机制是当今对抗肿瘤药物的研究热点。

2.1紫杉醇

紫杉醇（paclitaxel）[5]是治疗卵巢癌的一线药物，能使微管和微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导和促使微管蛋白聚合，防止解聚，稳定了微管。

从而导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞的分裂和增殖，发挥抗肿瘤作用。

紫杉醇主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。

为了增加紫杉醇的水溶性和靶向性，研究出许多剂型，包括紫杉醇脂质体、紫杉醇微球、紫杉醇胶束聚合物紫杉醇纳米粒等，紫杉醇纳米粒最好最完善。

由于纳米粒表面反应活性高、表面活性中心多吸附能力强等优点，紫杉醇纳米粒使肿瘤细胞死亡率比普通注射剂型高13倍。

2.2拓扑异构酶抑制剂

真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。

由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性,其拓扑异构酶的含量及活性远远高于正常体细胞,因此抑制拓扑异构酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖,进而杀死肿瘤细胞的作用。

拓扑异构酶已成为个公认的抗癌药物的作用靶点[6]。

4.内分泌药物

3.1抗雌激素受体（ER）药物早期出现的药物为三苯氧胺（他莫昔芬,Tamoxifen,TAM）,键之为氯三苯氧胺（陀尼密芬,Toremifen,TOR）。

后有羟三苯氧胺（droloxifen）、碘三苯氧吡Cidoxifen及TAT59均比三苯氧胺效强,而Raloxir则对骨转移更好。

在此类中具有甾体结构者则为ICI182780。

5.肿瘤新生血管生成抑制药物

原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物（称为TA抑制剂），是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一[7]。

4.1去甲斑蝥素

范跃祖等[18]观察到了去甲斑蝥素（NCTD）胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用及其机制，NCTD可有效抑制、破坏胆囊癌肿瘤血管生成，进而抑制胆囊癌的增殖与生长。

其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡、直接破坏血管内皮细胞改变破坏血管内皮细胞PCNA/凋亡比、下调血管生成因子VEGF、Ang-2和上调血管抑制因子TSP、TIMP2表达有关。

4.2TNP-470TNP-470为直接抑制血管内皮细胞的药物，阻断新生血管内皮细胞的DNA复制，抑制微血管的增生，对人乳腺癌、前列腺癌和神经鞘肿瘤细胞都有抑制生长的作用，而对正常体细胞没有影响。

还能抑制很多种瘤的转移，现已进入临床Ⅱ期试验，包括老年晚期实体瘤和淋巴瘤、急性白血病等的治疗。

5.抗代谢抗肿瘤药物

抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构生物作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F或--F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2。

这种改变应用了电子

等排原理。

抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物叶酸拮抗物[8]。

6肿瘤耐药逆转剂

临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，大多数肿瘤病人的死因与耐药直接或间接相关。

因此，寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一，也是化疗中急需解决的问题之一。

目前正在研究中的肿瘤多药耐药性逆转药包括：

钙拮抗药（维拉帕米及其衍生物）、钙调蛋白拮抗药（包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物）、环孢素类（环孢素及其衍生物PSC833，SDZ280-466等）及抗雌激素类

化合物（他莫昔芬）谷胱甘肽（GSH）耗竭剂、药物蛋白交联剂等。

以上大多数药物不良反应较大，疗效报道不一。

7以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物

细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。

目前干扰细胞信号传导通路的抗肿瘤药物已成为研究热点。

主要有表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂及法尼基转移酶抑制

剂等。

8分化诱导剂

通过诱导肿瘤细胞凋亡达到肿瘤缩小、消退的目的已成为当今肿瘤治疗的研究热点。

促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂。

TNF是主要药物之一，可诱导某些肿瘤细胞凋亡来抑制癌细胞增生。

TN为激发性细胞因子，可启动广泛的免疫炎性反应，介导天然细胞毒细胞、单核细胞和巨噬细胞，对癌细胞有杀伤和溶瘤作用。

还可作用于血管内皮细胞，使肿瘤的血管变形受损或形成血栓，导致肿瘤发生出血性坏死而消退。

9单克隆抗体药物

单克隆抗体（单抗）对相应的抗原有高度特异性。

因此，利用单抗作为治疗剂或利用单抗作为特异性载体制成导向药物（免疫偶联物），对于治疗肿瘤有巨大潜力和引人瞩目的前景。

单克隆抗体（Monoclonalantibody,Mab,单抗）常规肿瘤治疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也破坏了人体正常细胞,而Mab药物则很好地解决了这一难题。

5结语

随着抗肿瘤药物的发展，肿瘤患者的生存质量显著提高，甚至长期带瘤生存也成为可能。

也许不久的将来肿瘤完全可以象糖尿病、高血压一样作为一种可以控制的慢性病，与机体长期"和平共处"。

对于发展中国家来说，成本相对低廉、合成工艺相对简单的化学合成靶向抗肿瘤药物的开发无疑会受到制药企业的青睐，也将会为更多肿瘤患者带来福音。

参考文献

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