智能响应性聚磷酸酯纳米凝胶用于药物选择性传输的研究.docx
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智能响应性聚磷酸酯纳米凝胶用于药物选择性传输的研究
中国科学技术大学
博士学位论又
智能响应性聚磷酸酯纳米凝胶用
于药物选择性传输的研究
作者姓名:
熊梦华
学科专业:
高分子化学与物理
王均教授
导师姓名:
二一三年二月二十八日
完成时间:
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中国科学技术大学学位论文原创性声明
本人声明所墨交的学位论文,是本人在导师指导下进行磷究工作所取得的
成果。
除已特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含任何他人融经发表或
撰写过的研究成果。
与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作
了明确的说明。
作者签名:
中国科学技术大学学位论文授权使用声明
作为申请学位的条件之一,学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学
拥有学位论文的部分使用权,即:
学校有权按有关规定向国家有关部门或机构
送交论文的复印传和电子版,允许论文被查阅和借阅,可以将学位论文编入《中
国学位论文全文数据库》等有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或扫描
等复制手段保存、汇编学位论文。
本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内
容楣一致。
保密的学位论文在解密艨也遵守此规定。
兹开口保密?
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年
作者签名:
导师签名。
塾
签字日期:
一摘要
摘要
将药物选择性输送到病灶部位是纳米药物发展的核心目标和关键挑战,该
策略可在提高药物的选择性秘生物利用度的阕时,降低药物毒副作耀。
然恧,
设计和制备智能响应性高分子材料以及构建对特殊病变组织微环境响应的选择
性药物输送体系面临巨大挑战。
本论文我们提出了使用病变部位特殊微环境作
为选择性药物释放的刺激因子。
首先发展了臂优先的方法通过一步开环聚合得
到以聚乙二醇为外壳、聚磷酸酯为交联内核的纳米凝胶,该纳米凝胶可被细菌
分泌的磷酸酶或磷脂酶降解,实现细菌响应性药物释放;进而利用该合成方法
获得了多功能仡聚磷酸酯孩交联纳米凝胶,具有甘露糖化的聚乙二醇外壳,能
靶向巨噬细胞,使药物更多在细菌感染部位富集,并实现细菌响应性药物释放;
进一步发展了选择性输送抗生素到细菌感染部位的三层结构纳米凝胶,使药物
选择性在分泌脂肪酶的细菌感染部位释放药物,基于此,通过构建人造的细菌
在肿瘤富集的微环境,使用对该入造微环境岛应的纳米颗粒作为抗肿瘤药物的
输送载体,实现了抗癌药物的选择性输送,显著提高了肿瘤的治疗效果,降低
了毒副作用。
本论文昀研究蠹容和主要结论如下:
、通过一步开环聚合方法合成了以聚乙二醇为臂、聚磷酸酯核交联的纳米凝
胶,即以聚乙二醇为大分子引发剂引发双环磷酸酯单体.二氧代辛烷.,.二
乙撑磷酸酯开环聚合。
该纳米凝胶具有核壳结构,具有良好的生物相容性,能
方便有效的负载亲水药物阿霉素。
当不存在型磷酸酯酶时,其药物的释放非
常缓慢,但在型磷酸酯酶降解聚磷酸酯内核作用下药物释放明显加快,显示
该纳米凝胶具备作为药物载体应用于型磷酸酯酶敏感性给药的潜力。
、发展了一种缎菌敏感的多功链纳米凝胶,该纳米凝胶以甘露糖佬的聚乙二
醇为臀、聚磷酸酯为交联内核,能靶向巨噬细胞,使药物更多在细菌感染部位
富集,并实现细菌响应性药物释放。
利用金黄色葡萄球菌金葡菌作为模型
细菌、万古霉素作为模式抗生素对纳米凝胶的药物释放性能进行评价。
结果显
示,当甲氧珏林耐药的金葡菌存在时,纳米凝胶在小时爽几乎完全释
放所有包载的药物,并显著抑制金葡菌的生长。
利用斑马鱼感染模型,
我们证明甘露糖化纳米凝胶更有效靶向巨噬细胞,并随着巨噬细胞的迁移募集
到细菌感染部位,使药物更多在细菌感染部健富集,并在感染部位实现药物的
细菌响应性释放,从而杀死细菌。
这种技术可用于输送一系列抗生索用于细菌
感染性疾病的治疗,提供了~种安全的、有效的和普适的方法。
、发展了一种将抗生素选择性输送裂细菌感染部位的三层结构的纳米凝胶。
该三层结构纳米凝胶以两亲性聚合物聚乙二醇.。
聚己内酯为大分子引发剂引摘要
发双环磷酸酯单体.氧代戊烷.,.二乙撑磷酸酯聚合,是以聚乙二醇为外壳、
交联聚磷酸酯为内核、细菌脂肪酶敏感的聚已内酯为中间层的三层结
构纳米凝胶。
在水溶液中该纳米凝胶的中间屡塌缩,形成一层疏水致密的
分子壤,在纳米颗粒到达细菌感染部位前阻碍药物分子的释放;丽当该纳米凝
胶感应到脂肪酶或脂肪酶分泌的细菌后,分子墙被脂肪酶降解导致药物快
速释放,从而杀死细菌。
利用金葡菌作为模型细菌、万古霉素作为模式抗生素,
我们证明在金葡菌存在下纳米凝胶在碡小时蠹几乎完全释放蹶包载的药物,并
显著抑制细菌的生长。
这种技术可用于选择性输送一系列抗生素用于治疗脂肪
酶分泌细菌引起的感染性疾病,为治疗细菌感染疾病提供了一种新的、安全、
有效移普适的方法。
、提出并发展了将抗癌药物选择性输送到肿瘤组织的新策略,使得药物选择
性在肿瘤组织释放,从而选择性杀死肿瘤细胞,不影响正常组织。
通过人为构
建一细菌富集的肿瘤微环境,并使用上述细菌脂肪酶敏感的三层结构纳米凝胶
作为抗癌药物的输送体系,实现了药物选择性在分泌男旨肪酶的细菌富集的肿瘤
部位释放药物,而在正常组织环境下基本没有药物的释放。
首先通过尾经脉注
射脂肪酶分泌的减毒细菌,使细菌选择性在肿瘤部位富集而在正常组织中被快
速清除,人为构建了一细菌富集的瓣瘤微环境;进两注射钮载药物斡纳米凝胶,
载药纳米凝胶也由于实体瘤的高通透性和滞留效应在肿瘤组织富集,从而对细
菌富集的肿瘤微环境响应选择性释放药物,并杀伤肿瘤细胞。
这种策略可以显
著提高药物的选择性,增棚药物的疗效并降低药物靛副作用,为选择性抗癌药
物输送治疗癌症提供了一种新的、有效的思路。
关键词:
选择性药物输送、纳米凝胶、万古霉素、阿霉素、聚磷酸酯、细菌
姓,,
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目浸
弱录楚章绪论
.
纳米药物..
。
选择牲药物输送..
..
内源性环境响应性
..羚激性刺激响应性
..人造环境?
.抗菌素的选择性输送?
一
.。
细菌感染的抗菌素疗法中存在的问题.
..抗菌素的选择性药物输送?
?
..
。
本谍题的选题目的及主要研究沟容?
。
参考文献?
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.
第章聚乙二醇兔壳、聚磷酸聚失核的续米凝荻的糕备?
.
.
引言。
◇纳米凝胶的合成和表征.
..实验材料及方法.
.,结巢与讨论?
?
.
..结论
.纳米凝胶的合成?
。
实验材料及方法。
..结果和讨论?
?
.
参考文献?
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.
第章细菌敏感的多功能纳米凝胶用于抗生素靶向输送?
.
.
弓毒?
?
。
..实验材料及方法
..
实验材料.
..表摄方法.
..菲甘露糖化纳米凝胶和甘露糖化纳米凝胶的合成?
?
一
..芘荧光测试?
?
.
..纳米凝胶包载和释放万古霉素.
。
。
金黄色甍越球菌菌株酶培养?
一
..细胞培养.
。
。
斑骂鱼熬维系?
。
..载万古霉索纳米凝胶对菌株的抑制?
一
..甘嚣糖介导酌纳米凝胶的细胞内在纯
..激光共聚焦显微镜观察.或.的细胞内在化一
..细菌促进药物胞内释放
..载药纳米凝胶对胞内存活细菌生长的抑制?
..载药纳米凝胶对.细胞的毒性?
?
.
。
。
斑马鱼幼鱼的细菌及药物的微注射?
..显微镜观察斑马鱼幼鱼
.。
甘露糖介导的载药纳米凝胶在感染位点的富集..载药纳米凝胶对体内细菌感染的抑制
。
统计分析碡
.结粜与讨论网录
..纳米凝胶的合成与表征.
。
.缩来凝黢包载霹释敖万古霉素.
..载药纳米凝胶对细菌生长的抑制?
?
.
..甘露糖介导的纳米凝胶的细胞内在纯.
..细菌促进载药纳米凝胶的胞内释放?
.
..载药纳米凝胶对胞内细菌生长的抑湖.
..甘露糖会导的载药纳米凝胶在感染位点的塞集?
?
。
..载药纳米凝胶对体内细菌感染的抑制..
.结论..
参考文献?
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.
第章腿舫酶敏感聚合物三鬈结梅纳岽凝羧爰予“。
”药物输送?
.引言..实验材料及方法
..实验材料.
..表征方法.
..
单体.氧代.,.二乙撑磷酸醮.,.
的合成?
..
。
.单甲醚聚乙二酵.聚一己内熊嵌段聚合物
的合成?
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.
.。
三屡结梅纳米凝胶?
的合成?
..脂肪酶对的降解?
.。
万专霉素的包载秘释放.
.金绚菌菌株的培养?
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.
..
对金葡菌生长的撺箭..细胞培养和其细菌感染..
..
的细胞内在化?
?
.
..细菌促进药物胞内释放。
..
法评价.对细胞的毒性?
。
结果与讨论.
的合成与表征.。
曼警肪酶对的降鳃?
..
包载万古霉素及其体外释放。
.
对细菌生长的抑制
..
.将更多药物输送到感染细胞?
..
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对胞内存活细菌生长的抑制?
.
结论..
参考文献?
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.
第章细菌富集人造肿瘤微环境敏感纳米凝胶用予抗癌药物的选择生输送.引言.。
实验材料及方法?
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。
..实验材料
.。
表征方法
..细胞培养
.,霹动物的饲养和艟癯模型的建立
目录
.。
药物的包载和释放..细菌促进药物胞内释放.
.。
法评徐对缨胞的毒性?
.
..
台盼蓝染色法评价和联合对细胞的毒性.。
在赫瘤小鼠体内分布?
..
在荷瘤小鼠的体内分布?
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。
..
激光共聚焦显徽镜研究在体内和的分布..肿瘤抑制实验一
.结粜与讨论?
..
。
.
细麓选择性降解三层结构纳米凝胶达到释放药物的蟊的?
..
增强对肿瘤细胞杀伤?
.。
细蘸褒选择牲在黔瘤部位富集◇
..选择性将药物释放在细菌感染的肿瘸组织?
..
细菌增强静抗癌效采?
.结论
参考文献致谢?
.
在读期问发表的学术论文与取得的研究成果?
第耄绪论
第章绪论
.
纳米药物
随着纳米生物技术迅猛发展,将纳米生物技术应用于疾病治疗所产生的新
型学科一纳米医药技术引起了研究者的兴趣。
其中,利用纳米技术,特别是纳
米制备技术将药物自身或与有机、无视材料等一定方式结合所制各的具有纳米
尺寸的药物被称为纳米药物。
在过去的几十年里,纳米药物在治疗癌症、糖尿
病、感染性疾病等疾病显示出巨大的潜力,具有许多传统小分子药物所不具有
的优点。
比如,宅可以改善难溶药物的溶解度,健进药物的吸收;可以保护药
物不被降解而失活和不被快速清除,改等药物的代谢动力学和组织分布;还可
以控制药物的释放行为,维持病灶部位的药物浓度,提高药物的生物利用率,
进而增加疗效降低毒副作用。
纳米药物的一个重要特点是它是一神纳米尺度的颗粒,由于小尺寸效应、
表面效应等效应,使其在输送药物治疗疾病方面表现出独特的性能和特点。
大
量的研究表明,当粒径在。
范围内时,载药颗粒在理化性质、药代动
力学和药效动力学等方面帮常规制剂存在明显差异,。
比如,由于莠孛瘤组织盘
篱丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,使得大分子类物质
和纳米药物对肿瘤组织具有选择性高通透性和滞留性,这种现象称作实体瘤组
织的高通透性和滞留效应,简称效应。
邸纳米药物可以通过效应将
更多的药物输送到肿瘤组织,实现被动靶向,大大提高了药物的生物剩用率并
降低其毒副作用。
纳米药物已经引起广泛关注,成为国际纳米技术和生物医药研究的热点前
沿领域,且该领域发展迅猛,从二十世纪八十年代后期每年仅发表数十篇论文
到年一年发表文章数超过篇,专利数也从年的项增加到
年的多项..’。
纳米药物带来的商机也在全球范围内引起高
度重视,到年,已经有家大受公司涉足这个领域,还有家中小型
企业在该领域发展。
市场上种纳米药物产品的年销售额为亿美元
.,纳米药物的市场主要集中于药物输送体统,占到了%以上。
市场上有
种载药纳米输送体系,其中三种基于高分子的制剂的销售额达到亿美元:
聚乙二醇非格司亭,,聚乙二醇化重组人粒细胞集
落刺激因子、派罗欣,聚乙二醇化干扰索仅、佩乐能
.,聚乙二醇化干扰素伐,这些基于聚乙二醇化的纳米蛋白药物第章绪论
能显著降低免疫原性,延长血液半衰期。
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.选择性药物输送
多数药物都有一定的毒副作用,比如抗癌药物在杀死肿瘤细胞的同时,也
第摩绪论
对正常机体尤其是代谢旺盛的细胞具有明显损害作用,限制了药物的用量,阻
碍药效的发挥,如何提高药物的选择性对于保证顺利完成治疗及提高病人生活
质量是至关重要的。
随着对纳米载药系统研究的不断深入,研究人员也在不断
尝试发展各种不同性能的多功能药物输送体系用于药物输送,使药物选择性在
病变部位释放,以期提高药物的选择性降低药物的毒副作用。
为了达到上述目的,我们必须设计一种具有生物相容性的高效负载药物分
子的载药纳米颗粒,使得药物在到达病变部位前不释放,而在病变部位特殊微
环境的刺激下才能释放药物。
因此,该继米药物健输体系需有以下几个要求:
、该载体的材料是生物相容的;
、该纳米颗粒可有效包载药物分子;
、在储存和给药过程中没有或尽可能少的药物的滟露;
、对病变部位细胞或组织等微环境响应,使得药物以合适的速率释放,达
到有效的药物局部浓度。
很多研究使用聚合物纳米颗粒、脂质体或无机纳米颗粒等材料设计制备智
能响应性纳米颗粒,使得纳米颗粒对终部环境如疆、还原环境等环境晌斑面发
生降解从而释放药物’。
然而这些纳米颗粒很难避免药物的非选择性释放,在
多数情况下,药物分子在纳米颗粒注射到血液过程中就开始释放,这种非选择
性释放成为纳米颗粒实现瘸交部位选择性释放的一大挑战。
研究表明,将缩米
颗粒包被一层分子墙可以在一定程度上抑制药物的扩散和非选择性释放。
比如,
.等发现使用层层自组装的方法在纳米颗粒外周包被上聚电解质,发现聚电
解质的包被可一定程度上降低药物的非选择性释放,且随着聚电解质层数的增
加,药物释放越慢。
等在聚合物胶柬冠层沉积上磷酸钙,在稳定聚合物
胶束的同时为药物的释放设置了一道屏障,而在细胞酸性环境下磷酸钙被破坏
导致药物释放加速.等发现在纳米颗粒表面插入脂质材料也能
一定程度下延缓药物的释敖。
等发震了一种对还原环境和疆双重响应
的中间层交联的纳米胶束,其利用二硫键将中间层交联可使纳米颗粒稳定并显
著减少药物在生理中性条件下的暴释,而在还原环境下,交联的中间层被降解,
可实现药物在低下快速释放珏;还有很多工作是利用智能的多
孔硅作为纳米药物载体,利用其它纳米颗粒、有机分子或超分子组装体作为药
物释放的开关精确控制药物释放的时间和地点,将药物分子牢牢关在多孔硅内,
避免菲选择性释放,丽在刺激稻应下,这些开关就会被打开以释放药物,实现
药物的选择性释放。
。
,;另一类控制药物暴释的策略是将药物分子
通过可降解的化学键键合到纳米颗粒上,在正常的生理环境下释放缓慢,而在
刺激因子存在下实现化学键的断裂而快速释放药物。
第章绪论
畔
..
..
实现选择性药物输送的另一个关键是设计刺激响应性纳米颗粒,对外部信
号作出响应而释放药物。
设计刺激响应性纳米颗粒的原理是利用特殊的微环境,
如细胞内或细胞外特殊的化学、生化或物理微环境,该微环境可以改变纳米颗
粒的结构或组成,从而促进活性药物在该微环境释放。
纳米颗粒结构或组成的
改变可以是分解、异构化、聚合、超分子聚集或解离等。
刺激响应释放的概念
根据活性药物分子和纳米载体间的相互作用可以分为两类..:
第一类是
药物分子通过物理包埋裹在纳米颗粒内部,药物由于纳米载体的结构变化而释
放;第二类是药物分子通过化学键和在纳米颗粒上,药物分子通过该键的断裂
而释放。
当这种微环境是疾病所特有的,如特殊的酶、变化、电位变化,利
用这些刺激因子设计智能响应性载药纳米颗粒,使得纳米颗粒可以较为精准的
控制药物释放的时间或空间。
根据刺激因子的来源我们大致分为内源性环境生
理学的、病理学的、病理化学等环境、外源性刺激物理刺激,如热、光、磁
场和电场等和人造环境。
第章绪论
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:
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.
..
内源性环境响应性
内源性刺激因子可以是特殊组织或细胞的变化、电位变化、离子变化
等微环境,或是特定病变状态下高表达的酶,或是抗原.抗体相互作用等。
...
敏感
在病理状态下细胞内外存在梯度,一个很好的例子就是肿瘤组织,由
于效应,肿瘤组织细胞外的比正常组织偏酸约。
细胞内
各个亚细胞器也不尽相同,如溶酶体、内涵体和细胞质的各不相同。
可
以根据不同需求设计纳米颗粒对不同部位的敏感,使得药物选择性在该位
点释放。
.研究组利用主客体化学作为多孔硅的开关分子,
将环糊精或葫芦脲与客体分子间的相互作用将药物分子封闭在多孔硅内,有效
的控制药物的非选择性释放,而在升高或降低后由于客体分子的离子化导
致主客体解体而释放药物分子博。
一些研究利用敏感的物质、纳米颗粒作
为控制药物释放的分子,或通过敏感的化学键将开关分子固定
研究组利用
在纳米药物载体表面实现药物的选择性输送。
比如,
作为多孔硅材料药物释放的把手分子,通过该在不同的
下会发生构象的变化来控制多孔硅孔道的开关,实现药物的可控释放。
第章绪论
研究组使用可酸解的氧化锌量子点作为多孔硅的把手实现抗癌
研究组将顺铂牢牢包裹在多孔
药物阿霉素的选择性胞内释放
磁性纳米颗粒里露,在缨胞内酸性下,磁性纳米颗粒发生酸刻蚀,从
而快速释放药物.
等使用可断裂的缩醛键将金纳米颗粒限制
在多孔硅表明控制药物的释放,在细胞内酸性条件下缩醛键发生断裂使药物释
放。
...氧化还原敏感
病理部位通常存在氧化还原刺激因子。
如炎症部位常含有大量的活性氧;
肿瘤组织缺氧环境中会高表达一些还原酶,如心肌黄酶、细胞色素
等;瓣瘤续胞内胞蠹的还原性物质如谷胱甘默的含量与正常组织细胞也不
相同,在正常组织细胞中胞内谷胱甘肽的含量约为~,血浆中的含量约
为脚,而有文献报道在肿瘤细胞中测得的谷胱甘肽的含量是正常细胞内的
倍媳熨。
主述氧化还原刺激因子都可以用予设计选择性药物输送的纳米
颗粒,使药物能选择性在以上环境下释放。
使用氧化还原刺激因子设计选择性药物输送载体的研究主要集中在多孔硅
的开关分子的设计上,多数研究将把手分子如环糊精、金纳米颗粒、
荧光量子点、或其它有机分子等通过二硫键键合在多孔硅表面,在缀您内还蒙
环境刺激下降开关脱去实现药物选择性释放.研究组利用氧
化还原可切换的双稳定态的轮烷作为多孔硅的控制开关,在维生素的作用下,
轮烷将远离多魏硅的孔洞,胰面促发药物释放,。
...酶敏感
病变组织中还有大量的生化特征也可作为刺激因子,用于设计选择性药物
输送载体。
比如肿瘤组织包括细胞内和细胞井高表达多种蛋白酶、葡萄糖醛酸
酶、羧酸酯酶。
胞内的组织蛋自酶尤其是组织蛋白酶被广泛用于酶响应纳米
颗粒的设计。
一些胞外的蛋白酶比如金属基质蛋白酶是恶性肿瘤的重要生物
标记,在肿瘤侵袭转移中起关键性作用,。
将针对特种酶底物的肽段作为纳
米颗粒的支架或是桥联药物分子纛续米颡粒就可以实现药物选择性在该病变维
织中释放。
.中总结了在肿瘤组织过表达的酶以及这些酶降解的肽段。
第章绪论
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外源性刺激响应性
外源性环境刺激响应因子主要是指一些物理刺激,如温度、光、机械压力、
超声、电场和磁场等。
这类纳米颗粒主要通过外源性的刺激遥控药物释放,可
人为控制药物释放的时间、地点、方式和剂量等。
目前,很多研究发展了大量
对温度、光、超声或磁场敏感的材料,以这些材料作为药物传输体系,在病灶
部位加以外源性的刺激,使药物选择性在病灶部位释放,实现药物的.
释放,增加药物的疗效,降低药物毒副作用。
...温度敏感
温度敏感性纳米颗粒通常是使用温敏性聚合物作为原始材料,使得药物释
放对温度变化敏感。
通过对病变部位局部的温度调控,如光热疗等方法,可大
大减少这种载药体系药物的脱靶效应。
研究组发展了一种生物素标
第章绪论
记的双链为壳层的多孔硅纳米颗粒,多孔硅的孔可在亲和素的作用下关
闭,但当温度升高,链发生融化而使孔再次打开,从而释放药物。
。
..光敏感
使用光作为外部刺激因子具有明显的优点,如方便实施、相对生物摆容性、
时间和空间上具有可控性饥然而,光刺激也存在组织穿透能力弱等缺点,尤
其是高频波段的紫外光和可见光。
很多研究希望利用组织穿透能力强的近红外
光。
。
作必纳米颗粒的刺激响应因子。
目前用于实现光敏感的材料主要基于一些生色团,如偶氮苯、芘、硝基苯
等..偶氮苯在不同光刺激下会发生顺反式构象变化,其极性也随
之变化,肉桂酰基团在光照下在光照下生成正电荷物质丽变更亲水,螺毗喃在
光照下会形成两性离子,。
硝基笨酯键可在光照下发生断裂,一些研究将药物
.
分子通过该键键合在纳米颗粒上,使得药物选择性在紫外照射下释放。
课题组将偶氮苯键合在多孔硅表面,通过反式偶氮苯与环糊精的相互作用
关闭多孔硅的孔道,阻碍药物的释放,而在紫外光照下,偶氮苯变为顺式,环
.
糊精就会从多孔硅表面脱离,从而释放药物。
研究组将金纳米
颗粒通过紫外光可断裂的键键合在多孔硅表面,阻碍药物释放,在紫外光照射
下金纳米颗粒从多孔硅表面脱离,实现药物的释放聪。
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禽:
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...磁场敏感第章绪论
磁场敏感筋纳米颗粒通常是使用顺磁或超顺磁材料如、等或
将磁性纳米颗粒包埋在聚合物或脂质体内。
研究组发展了一
种包载磁性纳米颗粒的脂质体,并在脂质体外包被上温敏性聚合物
一,在不含磁场下没有药物的释放,丽在磁场作用下磁性纳米颗粒放热导致局部温度升高,导
研究组将磁性纳米
致温敏性聚合物发生构象变化从而释放药物。
颗粒和抗癌药物包裹在中空的纳米硅球内,发现随着磁场的.切换,药物
的释放也呈现状态。
..人造环境
目前多数研究都集中于利用内源性和外源性环境作为选择性药物输送的刺
激因子,然而内源性环境往往在正常组织中也存在,使得药物也能在正常组织
中释放,外源性刺激可使药物释放更其有选择性,然而也存在一些缺点,如光
对组织的穿透力较差等。
通过人力方法将一些刺激因子如夕源性酶等选撵性的
输送到病灶部位,人为创造一种微环境作为纳米颗粒刺激相应因子,这种策略
可以大大提高纳米药物释放的选择性,为选择性药物输送提供一种新的思路。
?
是一穗旨在提高抗癌药
物选择性的治疗策略吼。
第一步注射一种能选择性靶向肿瘸细胞的抗
体.酶的复合物,在抗体靶向作用下,将酶选择性输送到肿瘤细胞表面或肿瘤间
隙,当该复合物在血液和正常组织中被清除看,第二步褥进行无毒的前药的给
药,使得该前药选择性在上述酶富集的肿瘤组织转化为原药,从而选择性杀死
肿瘤细胞。
上述方法选择的酶必须具有高活性、稳定性,目前使用的酶主要分
为三类:
非哺乳动物源的也没有同源物,如羧肽酶、胞嘧啶脱氨酶、
凑酰胺酶、青霉素酰胺酶、青霉素酰胺酶等,这可鸯效的避免前药分子在
正常组
升级会员 