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输尿管梗阻动物模型研究

输尿管梗阻动物模型研究

xxx博士综述xxx博导审校

肾积水（hydronephrosis）是指尿液从肾盂排出受阻，蓄积后肾内压力增高，肾盂肾盏扩张，肾实质萎缩，导致肾功能减退。

肾积水容量超过1000ml或小儿超过24小时尿液总量时，为巨大肾积水。

引起肾积水的病因很多，主要由泌尿系梗阻引起，包括先天性泌尿系统畸形、尿路结石、损伤、炎性狭窄、感染、肿瘤、良性前列腺增生、神经性膀胱功能障碍、医源性原因等。

梗阻性肾病其主要的病理生理改变是肾积水、肾盂及肾小管压力升高、肾间质水肿、炎性细胞浸润、肾间质内成纤维细胞增生、肾间质胶原蛋白聚集、肾间质增宽、肾小管萎缩，最终导致肾间质纤维化和肾单位减少，引起肾功能衰竭。

在临床实践中，输尿管梗阻较常见，除了因为意外结扎或部分结石病例可引起输尿管完全梗阻外，绝大多数输尿管梗阻为不完全梗阻，因此认识和研究输尿管部分梗阻（PUUO）所造成的病理生理改变具有重要的临床意义。

肾积水对肾功能的影响取决于积水的程度、积水持续的时间、患者年龄及对侧肾脏的代偿能力。

对于输尿管完全梗阻引起的急性梗阻性肾病，必须尽可能及早解除梗阻，以保护肾功能。

对于输尿管部分梗阻，最终也会导致肾积水逐渐加重、肾功能损害持续恶化，因此同样需要及时解除梗阻，挽救肾功能，但是由于部分梗阻所致肾脏损害的病理生理改变与完全梗阻时有很大不同，因此，在不同时间段将梗阻解除，通过对肾功能、肾小管间质纤维化指标及形态学研究，了解梗阻解除后肾功能的恢复程度，对于临床上输尿管部分梗阻解除后评估肾功能的恢复程度及其预后具有重要意义。

对于完全性梗阻所致肾及输尿管损害的病理生理改变研究已比较充分，而由部分梗阻引起的肾积水、肾功能损害、肾小管间质纤维化的病理生理过程仍缺乏深入的了解[1，2]，目前较多的是局限于对梗阻以后短时期内的研究，而且对于梗阻解除以后肾功能及肾间质纤维化的恢复研究较少[3，4]，主要原因之一是缺乏理想的PUUO动物模型。

因此认识各种输尿管不全梗阻动物模型制备原理及方法对探索新的动物模型具有重要意义。

完全梗阻动物模型已是国际公认动物模型，由此引起肾损害的病理生理改变研究已比较充分，目前文献报道的输尿管部分梗阻动物模型制备方法较多，但至今仍无标准的建立方法，现就输尿管梗阻动物模型作一综述。

1单侧输尿管结扎（UUO）模型

大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，局部剃毛，常规消毒铺孔巾，选择左侧背部肋下约0.5cm为切口，依次切开皮肤至腹膜后，游离肾及输尿管，将左侧输尿管用组织钳托起取中段部位，用止血钳夹住，在管两端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤，术后肌注青霉素[5，6]，动物均给予常规饮食和饮水。

UUO的特点是：

进行性小管萎缩及间质纤维化，小管和间质细胞增生，肾实质巨噬细胞、单核细胞浸润，这些改变最终导致小管间质纤维化和小管萎缩[7]，肾实质被纤维组织取代，而肾小球相对不受影响，不会产生高血压或脂代谢异常[8]。

对UUO肾进行组织学观察，UUO术后3天，可以看到梗阻肾发生间质纤维化损害，表现为成纤维细胞激活、纤连蛋白过表达、间质基质沉积，一直持续到14天（观察期结束）[9]，50％～60％的小鼠UUO模型最终的纤维化依赖于血管紧张素原基因的表达，从而在肾间质中ANG-lI浓度显著高于血浆浓度。

ANG-Ⅱ可导致UUO梗阻肾的间质纤维化，ANG-Ⅱ还可促进氧化应激，从而上调黏附分子、化学吸引剂及细胞因子的表达[10]。

大鼠UUO是研究肾间质病变较好的动物模型，其方法简便，病变均有较好的重复性。

术后UUO梗阻侧肾重量增加，并出现不同程度肾盏和肾盂扩张，随着时间的延长，扩张程度也明显。

有关由UUO引起的梗阻性肾病的发病机制目前尚未完全清楚，大多数学者倾向认为本病的发生是以梗阻为启动因素所诱导的多种血管活性物质、生长因子、细胞因子等综合作用的结果，iNOS在UUO中起着重要作用，其作用主要通过其产物NO表现出来。

UUO已成为国内外学者研究肾小管间质纤维化的重要模型，是评价改善肾病的有效治疗方法的重要模型，该模型作为肾间质纤维化的病理模型是成功的,但作为梗阻性肾病的疾病模型用于实验研究有一定的局限性。

2输尿管套管法

该方法是将一定内径和长度的聚乙烯塑料管套在输尿管特定部位，造成单侧输尿管管腔受压狭窄变小，使输尿管蠕动受到抑制，尿流推动阻力增大，导致输尿管肾盂压力升高，从而引起患肾功能受损。

国内曾甫清[11]等将成年纯种雄性大白兔在氯胺酮8mg/kg肌肉注射麻醉下，在无菌条件下脊柱左侧背部直切口，暴露左肾盂输尿管连接处（PUJ），钝性分离输尿管旁脂肪组织，在PUJ下方约1cm处，将长1cm，内径0.8mm的聚乙烯塑料导管轻轻套于输尿管上，用1号丝线在套管中央轻轻结扎固定，留取足够线端便于解除梗阻时辨认，依次缝合肌肉筋膜与皮肤切口，术中及术后第一天均经耳缘静脉静滴抗生素预防感染，并于室温下饲养，保证足够饮水与饲料，4周后二次手术解除梗阻，暴露梗阻部位，找到上次手术留置残线，剪开结扎丝线，将塑料套管从输尿管上松解下来，观察输尿管引流情况正常后，关闭切口，抗感染及饲养同前。

在动物手术前及梗阻后第1、2、4周，梗阻解除后第2、4、8周分别测定积水肾肾盂前后径（APD）、最大肾皮质厚度（RCT）、长径（L）、横径（T）及肾盂容积（V），并观察病理学变化，结果发现随梗阻时间延长，肾盂容积、肾盂前后径逐渐增大，最大肾皮质厚度逐渐减小，于梗阻4周将梗阻解除后继续动态观察，肾盂容积、肾盂前后径逐渐变小，而最大肾皮质厚度趋于增大，病理学检查亦支持类似表现，但梗阻解除后第8周，最大肾皮质厚度不能恢复至梗阻初期水平。

Chevalier[12]等使用相似的方法建立输尿管部分梗阻动物模型，也取得相同的实验结果。

因实验所用的动物体型大小不同，输尿管外径不同，因此造模所采用的套管长度和内径也不相同，利用该法制作的输尿管部分梗阻可以产生不同程度的梗阻。

以往的报道多数是采用兔作为实验动物。

新近国内马胜利、叶章群[13]等将该模型制作方法略加改进，效果较好。

其具体方法是将一根内径为0.8mm，长0.5-1cm左右的聚乙烯塑料管纵行劈开，然后套在输尿管上，上下两端用1号丝线轻轻结扎，留取足够长的线尾以便解除梗阻时辨认，根据Cheng[14]氏以及国内曾甫清的方法，套管中央用一根丝线结扎，输尿管蠕动后有可能从套管中挤出来，或套管发生扭曲则不能达到最初的设想，为了防止此种情况的发生就要选择硬度较大的套管，而套管硬度加大以后手术就难以操作并且解除时也有一定的困难，采用改进的方法，术后1周超声可清楚地看到套管的间隙及肾孟扩张，且随梗阻时间延长，肾盂进行性扩大，肾皮质厚度则进行性变薄，套管上下两根结扎线在解除梗阻时更容易辩认套管的范围，从而为梗阻解除提供了便利。

套管法通过塑料管对输尿管的轻微压迫作用，对输尿管蠕动的限制作用而形成不全梗阻，同时输尿管仍可保持一定的通畅性，梗阻的解除也较容易，输尿管套管法还可以根据不同动物输尿管的内径选择适宜的长度和管径，是一种方便、简单且效果可靠的模型，但该模型在其他动物实验上未见有相关报道。

3银夹半环夹法

造模方法：

用3%戊巴比妥钠（用量:

1ml/kg）耳缘静脉注入麻醉，将实验兔仰卧位固定于手术板上，术野剃毛，常规消毒、铺无菌孔巾，取下腹部正中切口约3cm切开入腹，暴露膀胱及双侧输尿管下段，钝性分离输尿管，以细丝线做轻悬吊，测量兔输尿管静息期管径，将银夹连接部制成圆弧样（银夹弧部直径=1/2输尿管管径），在膀胱输尿管连接部上方约1cm处，以银夹弧部套于输尿管上以缩窄双侧输尿管，依次缝合切口，用金霉素眼膏外涂伤口[15]。

本模型模拟临床常见的以下尿路及双侧上尿路梗阻为特征的梗阻性肾病发病特点，采用银夹半环夹双侧输尿管的方法，建立双侧输尿管不完全梗阻性梗阻性肾病的动物模型。

与现有的尿路梗阻模型比较[11，16，17]，本模型的梗阻方法具有以下特点：

（1）可控性：

梗阻材料选用银夹，该材料质地较软，具有良好的可塑性，可根据实验要求，准确控制梗阻程度，使模型的病理进程保持相对的一致性，提高模型的标准化程度。

（2）易操作性：

通过下腹小切口完成手术，只需简单分离就能满意暴露膀胱及双侧输尿管下段，组织创伤小，手术时间短，整个过程约需15min。

（3）组织相容性：

梗阻材料银夹是外科常用手术材料，具有良好的组织相容性，长时间留置体内，不会因排斥反应及炎症反应影响实验结果。

另外，术后若须解除梗阻，也易于显露及取出。

（4）可复性：

模型选择的梗阻部位表浅，易于显露，梗阻材料具有良好的组织相容性，均有利于梗阻的解除。

本模型既可模拟梗阻性肾病的病理改变，又能模拟继发于病理改变而出现的临床改变，是从“病”的角度，整体反映梗阻性肾病发病特点的疾病病理模型。

白遵光等用银夹半环夹法缩窄双侧输尿管下段1/2管径，于术后3、7、14天检测血肌酐、尿素氮，于14天行肾常规病理检查，结果模型组血肌酐、尿素氮水平进行性升高，肾盂输尿管扩张，肾实质较对照组萎缩，肾小管上皮细胞部分变扁、萎缩或坏死、间质面积增宽、炎症细胞浸润，提出模型具有可控性、易操作性、组织相容性、可复性的特点。

该模型梗阻位置在输尿管下段近膀胱处，因输尿管存在顺应性，其病理生理改变可能与下尿路梗阻具有某些相似性，实验并未做出与上尿路及下尿路梗阻的比较，该模型同样也未见于大鼠的文献报道，能否应用于大鼠制备该模型还需进一步实验。

4输尿管腰大肌隧道包埋法

Ulm和Miller[18]于1962年首先报道该模型的制作。

该技术建立输尿管部分梗阻动物模型的机理是：

（1）腰大肌对输尿管的轻微压迫作用，使输尿管上段管腔变小，尿液引流受抑。

（2）输尿管进、出腰大肌隧道时形成的两个角度使其蠕动受到抑制。

（3）动物活动时腰大肌收缩产生的张力对输尿管的挤压作用。

这样既可导致输尿管梗阻，引起肾积水，又能保持部分畅通，梗阻解除后，肾形态逐渐趋向恢复。

输尿管腰大肌隧道包埋法在建立先天性UPJ狭窄的动物模型方面应用较多，在研究梗阻解除后肾功能的恢复情况中有比较优势。

目前已成为使用较多的PUUO动物模型。

该模型在体型大或小的动物均有报道，据以往报道，大动物研究较多，该模型最初是利用犬进行实验，将犬的一侧输尿管游离出一段，在输尿管相对应腰大肌上顺纹分离出相应长度的沟状裂隙，然后将游离的输尿管置入裂隙底部，丝线间断缝合关闭裂隙，造模4周后行尿路造影，梗阻侧肾积水形成，并通过二次手术证实梗阻以上输尿管及肾盂积水形成，之后手术解除梗阻，恢复输尿管解剖位置，梗阻解除后4-6周再次作尿路造影显示患肾积水消失，该实验第一次成功地复制了输尿管部分梗阻动物模型，但是由于该模型未明确输尿管梗阻程度的量化，该方法在大型动物身上操作较为方便，动物能够耐受手术，但从实验经济学角度上讲尚不能全面得到推广。

国内外许多学者进行了多方面的改进，Wen等[19]将兔输尿管上段1/4和2/3分别埋入腰大肌，通过测定肾盂压力、压力-流率关系并记录输尿管蠕动波，证实建立输尿管轻度和重度部分梗阻，从而使梗阻程度得以量化。

Hiep-ThieuNguyen[20]利用右侧腰大肌隧道包埋法建立新生鼠输尿管部分梗阻动物模型，分别应用低浓度盐水、生理盐水、高浓度盐水及高糖饮食喂养，2月后测定梗阻肾小球滤过率、肾盂内压力及肾血流量，发现高盐和高糖组大鼠液体摄入量和尿量是低盐饮食组和正常饮食组的8-10倍，尽管输尿管部分梗阻，但是只有高尿量才会导致肾脏积水，尿量正常时GRF尚维持在正常水平，当尿量增加时患侧肾GRF及GRF总均显著降低，肾盂压力升高，而肾血流量并未明显降低，表明减少液体及高盐摄入也许会减轻肾积水，延缓肾功能的进一步损害。

林国安[21]等采用Wistar大白鼠以腰大肌压迫法造成左侧输尿管部分梗阻，术后随机于梗阻后1、2、4周和6周分别观察动物肾盂腔面积和肾实质面积，肾实质相对面积、肾小球血管网平均面积，球旁远曲小管平均内径和远曲小管壁平均厚度，梗阻侧输尿管直径和肾盂腔面积均较健侧显著扩张，肾实质面积和肾实质相对面积较健侧明显减少。

梗阻侧肾小球血管网平均面积、肾小管壁平均厚度均显著小于健侧，肾小管腔平均内径则明显大于健侧，随着梗阻时间的延长，梗阻侧肾小管平均厚度持续减少。

但该实验仅从病理改变上描述输尿管部分梗阻，并未明确输尿管梗阻程度与肾功能损害的相关性。

国内杨关天[17]等用改良的输尿管腰大肌管包理法建立右侧输尿管部分梗阻的动物模型，该模型具体方法是入腹后显露右侧输尿管上段，将输尿管自肾下极水平至骼腰血管一段游离出，长度为2.5cm，在该段输尿管背侧将腰大肌钝性分离出一条深0.5cm沟状裂隙，将该段输尿管放置于裂隙底部后，用5-0Prolene丝线间断缝合3-4针关闭裂隙，并同时切除大鼠左肾。

造模分别在1周、2周、4周、8周解除梗阻，并测定1周、2周、4周、8周梗阻解除前后血清肌酐水平、肌酐清除率、肾间质I型、III型胶原蛋白半定量分析、二维超声检查、病理学检查，研究输尿管部分梗阻后肾形态学改变、肾功能变化及肾间质纤维化，了解输尿管部分梗阻解除后肾形态学改变、肾功能变化、肾间质纤维化及其恢复的程度。

该实验虽然用大鼠造模，但需切除对侧肾，实验安全性不及保留双侧肾，实验指标选择内生肌酐清除率判别梗阻肾功能，但需测定24小时尿量方可计算出肌酐清除率，大鼠24小时尿量收集困难，由于动物实验室空调及温度的影响，24小时尿量难以准确测量，加上实验动物数量多，实验误差可能更大，在上腹部游离较长的输尿管损伤较大，且上腹部小肠肠袢较多，输尿管表面因游离导致粗糙面较大，术后易发生小肠肠袢粘连甚至肠梗阻，且粘连可以导致输尿管梗阻引起实验结果出现偏倚，二次手术时可因局部广泛粘连引起解除梗阻困难。

腰大肌隧道包埋法造成的输尿管梗阻主要取决于腰大肌的张力，这必然受动物体位，活动量以及动物是否清醒等诸多因素的影响，甚至在此种条件下形成的肾积水可能是多次急性梗阻所致，违背了实验设计的初衷，实验的准确性，科学性难免受到影响。

5输尿管内支架置入法

该模型是根据动物体型及输尿管内径的大小，选用适当管径输尿管导管经手术切开膀胱插入一侧输尿管口，残端留置在膀胱内，并将置入导管的输尿管结扎以防导管滑脱及防止尿液经管周流出，采用不同直径的导丝插入输尿管导管，通过限制尿液流出以造成不同程度的梗阻，输尿管导管及导丝均需固定于膀胱粘膜上。

ShokeirAA等[22]报道了该模型的制作，但该方法仅适用于体型较大的实验动物[23]（如犬、猪等），术后通过尿路造影及放射性核素肾图检查表明该模型为可逆性梗阻，梗阻的程度能够得到较为满意的量化，但该方法梗阻的解除需经二次手术撤去导管及导丝并行输尿管膀胱吻合术，技术操作要求较高，实验成本高，不能广泛推广，手术造模需切开膀胱，解除梗阻需切断输尿管，对动物损伤均较大，手术操作也复杂，梗阻解除术后输尿管可能发生狭窄，可能导致肾功能不能恢复。

Ryan等[24]在Whitaker实验中将犬输尿管中段横形切开，于切口插入长2cm、外径2mm的塑料管至输尿管腔内，切口两端结扎防止尿液渗漏及支架管滑脱，按照放置不同内径的支架管，造成程度不等的部分梗阻模型，该方法使梗阻的程度得以量化，但只用于对梗阻引起输尿管及肾病理生理的研究，并未涉及梗阻如何解除的问题。

该方法国内也有研究者用兔进行实验[25]，并对目前通用的输尿管结扎方法进行了改进[26，27，28]。

造模方法:

苯巴比妥静脉注射（30mg/kg）麻醉。

取脐下腹直肌外侧旁直切口，切开腹外斜肌腱膜，暴露腹内斜肌，分开腹横肌，向内侧推开腹膜，钝性分离腹膜，在髂血管前找到输尿管，游离输尿管，用Allis钳固定输尿管，用剪刀剪开输尿管1/3管径（此处距离肾盂约4～5cm），将F2导管向输尿管近端逆行插入2～3cm，可见到尿液经导管流出，用1号丝线结扎输尿管远端，固定输尿管及导管，将导管远端结扎闭合，埋藏于皮下，以备收集标本用。

但术后有部分动物出现肾盂内积血，合并肾盂感染，并使尿液收集失败。

当收集标本时，需切开皮肤找到导管，容易并发局部感染。

该实验解除梗阻的方法是：

松开结扎线，将导管引出体外，梗阻解除虽不必进行二次手术，但解除梗阻后可能会导致输尿管局部狭窄或尿外渗发生。

另外，术中导管插入的长度应在2～3cm之间，如果输尿管导管插人过长，则可能造成肾盂粘膜及肾实质的损伤，这些都会使实验无法继续进行下去。

6输尿管不全结扎法

该方法较常见的是利用18号注射器针身紧贴在兔一侧输尿管下段外侧，用丝线将二者捆绑在一起后原位结扎，抽去针身，建立输尿管部分梗阻模型[2930]，该方法操作简单，但实验方法粗糙，操作者结扎的紧张程度不易掌握，无法使梗阻的程度得到量化，因用丝线结扎，输尿管组织锐性切割损伤，结扎处局部炎症反应严重，解除梗阻后输尿管通畅性恢复差，梗阻解除后输尿管管腔可能因慢性炎症引起瘢痕狭窄，该方法与输尿管套管外压迫法原理相同，以往常用于小型动物上，但制备的输尿管部分梗阻动物模型梗阻程度往往比较严重，现己较少应用，FedericoSoria[31]等利用腹腔镜技术对猪输尿管进行结扎造成输尿管狭窄，制备输尿管部分梗阻动物模型，术后4周行尿路造影，肾积水形成，利用双猪尾管植入狭窄的输尿管管腔内，积水消退，该方法虽用猪作为实验对象，但梗阻程度也没有量化，输尿管狭窄程度不一，术后是否能够解除梗阻须视输尿管狭窄的程度而定，且解除梗阻时因盲插操作，可能引起输尿管穿孔或加重狭窄程度，该方法在兽医学上有一定的应用。

7输尿管射线照射法

其实验原理是利用射线对输尿管局部造成损伤，形成局部炎症瘢痕狭窄，造成部分梗阻模型[35]，所造模型不能解除梗阻，且梗阻程度可能轻重不一，属不可逆性梗阻，而且射线照射法对动物生理状态的影响也不容忽视，现已基本不用。

8输尿管赛珞玢（Cellophane）包裹法

等方法其实验原理是利用化学物质对输尿管局部造成损伤，形成局部炎性狭窄，从而产生渐进性的梗阻效应[36]，但所造模型不能解除梗阻，输尿管很难恢复原来的通畅性，属不可逆性梗阻，赛珞玢可能对全身组织器官造成损害，也不符合实验伦理学要求，现已基本不用。

完全梗阻动物模型引起肾损害的病理生理改变研究已比较充分，目前文献报道的输尿管部分梗阻（PUUO）动物模型以腰大肌包埋法和套管法应用较多。

一种理想的PUUO动物模型，除具有方法简便、经济实用之外，还要求梗阻必须保持在整个实验期、梗阻的程度应该可以量化、梗阻易于解除即为可逆性梗阻，这样才能较好研究不同程度的PUUO解除前后肾功能及肾间质纤维化的变化过程，为临床实践提供客观依据。

目前文献报道的PUUO动物模型各有其优缺点及适用范围，但最大的缺憾是梗阻的程度不能量化，梗阻为不可逆性或梗阻解除较困难。

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