小容量车间空调净化系统再验证方案.docx
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小容量车间空调净化系统再验证方案
目录
1.小容量车间生产厂房与设施验证小组成员及职责2
1.1验证小组成员及验证方案会签表2
2.概述2
3.再验证目的4
4.再验证范围4
5.再验证依据4
6.再验证前准备5
6.1.再验证所需文件、人员确认及培训5
6.2.再验证用及空调机设备上仪器仪表确认5
6.3.安装再确认 6
6.4.再验证前高效过滤器及层流罩的泄漏检查确认7
6.5.偏差报告7
6.6.变更说明8
6.7.验证准备工作检查结论8
7.验证实施8
7.1.运行确认（OQ）8
7.2.HVAC系统的性能确认（PQ）14
7.3.偏差报告23
7.4.变更说明24
7.5.验证准备工作检查结论24
8.偏差分析及变更24
9.验证时间安排24
10.再验证周期24
11.验证结果及评价24
方案起草、审核、批准：
起草人
审核人
审核人
批准人
部门
生产管理部
质量管理部
生产负责人
质量受权人
姓名
徐凡
张得青
陈圆
李瑛
签名
日期
1.小容量车间生产厂房与设施验证小组成员及职责：
1.1验证小组成员及验证方案会签表
姓名
部门
职务
职责
签到
陈圆
生产负责人
负责审核该验证方案及报告
李瑛
质量负责人
负责该验证方案及报告的批准
徐凡
小容量车间
主任
负责该验证方案及报告的起草及验证方案实施，验证记录的汇总及验证结果的分析与评价、验证资料的汇总。
张得青
质量管理部
QA主管
负责审核该验证方案及报告
负责监督验证工作的实施及取样工作。
曹福岗
质量管理部
QC主管
负责验证检测工作的安排，
收集整理验证数据，做检验相关评价。
汪承华
动力工程部
主任
配合相关测试数据的完成；开机、运行操作的执行
郑跃
小容量车间
工艺员
负责该验证方案的记录
2.概述：
2.1.公司介绍：
安徽国森药业有限公司位于合肥市高新技术开发区，红枫路24号，东与合肥中大动物药业相邻，南为红枫路，西为香樟大道，北与安徽电力第一工程公司相邻，厂区占地面积100亩，公司周围绿树成荫,没有煤烟与化工类的污染空气的源头存在,空气宜人。
厂区所有道路均为水泥路面，发尘量小,主路两侧栽有绿化树。
厂区内栽种无花树木,地面空地种植草坪,绿化达全厂面积30%以上。
2.2.车间介绍：
小容量注射剂车间新建于2011年8月，设计为两条水针生产线，一条安瓿瓶生产线（最终灭菌），一条西林瓶生产线（非最终灭菌），设计生产规格为1ml～20ml，已取生产许可，因产品问题，一直没有通过认证和生产；本次改造是在原设计的基础上按照2010年版GMP及所生产产品要求，对两条线的生产厂房进行了改造，将安瓿瓶生产线的灌装拉丝封口间由原来的C＋A净化级别升级为B＋A净化级别（按非最终灭菌控制），并对部分功能间进行了调整（器具清洗、器具存放、无菌衣清洗接收、铝盖灭菌、西林配料、安瓿配料等）；另外，增加了无菌衣灭菌柜，铝盖灭菌柜，称量柜，调炭柜，配液罐，消毒液配制、接收、循环装置等设施设备；对核心的岗位（灌装拉丝封口）设置了在线监控装置。
2.3空调净化系统机组介绍：
小容量注射剂车间生产线空调机组有两组，分别为D、C级洁净区一组，型号为YG-4，风机功率30KW，额定风量为39800m³/h，设计总送风量为35810m³/h；B级洁净区一组，型号为YG-3，风机功率22KW，额定风量为29400m³/h，设计总送风量为25210m³/h；机组为江苏希达空调设备有限公司生产制造；小容量注射剂车间改造总体面积为1353平方米。
（其中,普通生产区面积为670.75㎡，D级洁净区面积208㎡，C级洁净区面积273.55㎡，B级级洁净区面积200.7㎡，局部A级洁净区面积25.65㎡）；
2.4.空调净化系统工作原理：
空调净化系统（HVAC）对空气进行初效、中效、高效三级过滤，由新回风段、袋式初效段、表冷档水段、风机段、中效过滤段、出风段组成，经处理后的洁净空气由风管送入各洁净（室）区。
通过三级过滤器过滤后，送入洁净（室）区。
洁净空气的气流组织流型分别为：
A级为垂直层流；B、C、D级乱流型，主要采用顶送风下侧回风方式（部分房间采用侧送下回或下排的方式）。
产尘的洁净室（活性炭称量室）不设回风，采取直排方式，管道装有防倒灌装置。
空调净化系统采用内置式臭氧气体灭菌方式，与回风混合后进入管道系统对生产环境空气进行消毒灭菌，
小容量车间生产线空调净化系统工艺流程图
3.再验证目的：
对小容量注射剂生产线空调净化系统（HVAC）的运行、性能进行检查与确认，确保注射剂车间所用空调净化系统的运行、性能可以满足生产工艺的要求，并符合GMP规范的要求。
本验证方案规定空调净化系统（HVAC）的检查与确认方法，作为对HVAC系统验证的依据，在验证过程中应严格按方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，提交验证小组审核，报验证小组负责人批准。
4.再验证范围：
适用于公司小容量车间空调净化（HVAC）系统的再验证。
（因西林瓶生产线暂时不认证，所以，B级区西林瓶灌装、轧盖、轧盖缓冲三个功能间本次没有对其送风量、压差、温湿度及洁净度确认和检测；其功能间门已封死，与洁净区其他功能间不相通，互不干扰）。
5.再验证依据
5.1.《药品生产质量管理规范（2010年修订）》
5.2.药品GMP指南《无菌制剂》、《设备与厂房设施》
5.3.参考资料：
5.3.1.《药厂洁净室设计、运行与GMP认证》（许钟麟）
5.3.2.国际制药工程协会ISPE《空调净化系统基准指南》
5.3.3.《制药工艺验证实施手册》（何国强马义岭）
6.再验证前准备：
6.1.再验证所需文件、人员确认及培训：
目的：
检查与确认设备是否有变更，验证该系统所需的主要技术资料及相应的SOP是否有变更，变更后人员是否经过了培训。
6.1.1.文件再确认：
检查各种操作规程是否完整，
检查及评价结果：
填写附件一《设备文件资料确认记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
6.1.2.人员确认及培训：
参加验证人员个人培训档案，确认上岗操作人员已按培训计划进行基本生产及检测技术培训。
所有参加验证实施的人员均需要接受本验证方案的培训，且考核合格。
检查及评价结果：
填写附件二《人员培训记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
6.2.再验证用及空调机设备上仪器仪表确认：
空调设备主要包括空调机组，安装在这些设备上的仪表主要有压力表等。
空气净化系统的测试仪器有风速仪、气流流向检测仪、粒子计数器、浮游菌测定仪、风量仪等。
所有这些仪表、仪器均要列表，写明用途、检定周期。
6.2.1.目的：
确保验证工作正常进行，使验证测量数据的准确可靠。
6.2.2.确认方法：
列出主要校验的仪器，为保证测量数据的准确可靠，必须对仪器、仪表进行校准。
安装在设施、设备上的仪器、仪表以及本公司负责进行监测的项目所需仪器、仪表必须进行校准。
6.2.3.可接受标准：
测定用仪器仪表应与验证要求相适应，且经校准合格。
检查及评价结果：
填写附件三《仪器、仪表校验确认记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
6.3.安装再确认
6.3.1.安装再确认目的：
通过对设备的安装环境、变更等进行必要的确认，以确认安装仍符合规定。
6.3.2.空调设备和洁净区清洁的确认：
确认方法：
检查空调机箱内表面、电器控制系统、初中效过滤器、表冷器、风机、亚高效过滤器和洁净区等的清洁状况。
可接受标准：
各空调设备表面和附属设施清洁，洁净区卫生符合要求。
对于清洁不合格的地方，应重新清洁，直到合格为止。
检查及评价结果：
见附件四《空调设备和洁净区清洁确认记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
6.3.3.风管漏光确认
目的：
确认风管是否漏光
确认方法：
采用漏光试验，对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。
可接受标准：
洁净级别
风管部位
检查方法
漏光指标
所有洁净级别
送、回风管
漏光法
无漏光
检查及评价结果：
见附件五《风管漏光确认记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
6.3.4.洁净室（区）内表面密封性确认：
本次验证主要是检查各个洁净室（区）的地面、墙壁、天花板、灯具、门窗、传递窗以及各接合部位是否密封，是否有开胶的现象。
确认项目
可接受标准
设备与墙壁和天花板结合部
设备与墙壁和天花板接合部应密封
照明灯具的样式及安装情况
照明灯具应采用吸顶式或嵌入式，与天花板接合部应密封
管道、风口、开关、插座与墙传递窗、门窗与墙壁的结合部
应密封壁或天花板的结合部 管道、风口、开关、插座等与墙壁或天花板的接合部应密封
传递窗、门窗与墙壁的结合部
传递窗、门窗与墙壁的结合部应密封
门与地面的结合部
密封条完整
检查及评价结果：
见《小容量车间生产厂房与设施再验证方案》，文件编码：
YZ-CF-XZ-001-2016（R）内容。
6.4.再验证前高效过滤器及层流罩的泄漏检查确认
6.4.1.目的：
检测高效过滤器及层流罩是否存在泄漏。
6.4.2.仪器：
①激光尘埃粒子计数器②PAO法高效过滤器检漏系统。
6.4.2.1.方法一：
采用尘埃数子计数器扫描法，采样头距过滤器约2cm，扫描速度低于5cm/s，沿着边框四周进行扫描，然后再对滤芯纵向、横向各扫描一次。
可接受标准：
观察5um粒子数，如果有瞬间变大趋势，表明有泄漏。
6.4.2.2.方法二：
PAO法高效过滤器检漏系统：
在被检测高效过滤器上风侧发生PAO气溶胶作为尘源，在下风侧用光度计进行采样，含尘气体经过光度计产生的散射光由光电效应和线性放大转换为电量，并由微安表快速显示。
采集到的空气样品通过光度计的扩散室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，光度计便可测得气溶胶的相对浓度。
PAO试验实际测得的是高效过滤器穿透率，而高效过滤器其效率与穿透率存在以下关系：
K=（1-α）×100%
式中，K——高效过滤器穿透率，%α——高效过滤器效率，%
测试方法：
用扫描器对高效过滤器，包括层流罩以及设备自带层流的边框四周进行扫描，然后再对滤芯纵向、横向各扫描一次。
记录最大泄漏率作为扫描的测试结果。
可接受标准：
滤芯泄漏率≤0.01%，边框泄漏率≤0.01%。
6.4.3.日常监测两者可选其一，尘埃数子计数器扫描法如有不确定性结论，应用PAO法核实，新安装的高效过滤器或层流罩须用PAO法。
检查及评价结果：
见附件六《高效过滤器及层流罩泄漏检查确认记录》
6.5.偏差报告：
偏差描述及建议的纠正措施：
纠正措施的审核和批准：
确认人/日期：
6.6.变更说明：
评价人/日期：
6.7.验证准备工作检查结论：
结论与评价：
评价人/日期：
7.验证实施：
验证实施分：
运行确认、性能确认和起草报告三部分。
要求在前一步验证完成并合格后，方可进行下一步的验证。
7.1.运行确认（OQ）
运行确认是在设备运行状态下，对空调机组的传动系统、电气部分、动力管线、计量器具等进行检查，并将实际检测结果与工艺要求及设备设计参数进行对比，并根据对比结果总结该设备的运行确认。
7.1.1.运行确认目的：
为证明空调净化系统是否符合生产工艺要求。
在运行确认阶段，所有的空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机也必须开动，以利于空气平衡，调节房间的压力。
7.1.2.空气净化系统运行确认的主要内容包括：
7.1.2.1.空调机组的运行确认（OQ1）；
7.1.2.2.高效层流（FFU层流）风速测试（OQ2）；
7.1.2.3.气流流向测试（OQ3）；
7.1.2.4.风量测定及换气次数的测试（OQ4）；
7.1.2.4.房间静压差的测试（OQ5）；
7.1.2.5.房间温湿度的测试（OQ6）；
7.1.2.6.照度测试（OQ7）；
7.1.2.7.自净时间确认（OQ8）；
7.1.2.8.A级区悬浮粒子、风速在线监测及超标报警系统的运行确认（OQ9）；
7.1.3.空调机组的运行确认（OQ1）：
空调机组安装检查确认合格后，启动空调机组试运转，检查系统整体运行情况并确认。
7.1.3.1检查目的：
通过对空调系统表冷器、加热器、管道、温度计、压力表试压及试运转检测，测试空调系统表冷器、加热器、加湿器、管道应无渗漏现象；压力表、温度计显示应正常；确认机组在额定电压下应正常启动、运转及可调频，且高、低速运转稳定；所有零部件应无松动、杂音、发热等异常现象。
7.1.3.2检查方法：
开启冷冻水循环泵对表冷器加压、开启蒸汽对加热器及管道进行试漏检查，检查管道连接处和焊接处是否有泄漏；开启风机，检查空调在运行过程中空调箱是否有漏风或啸叫声，测试压差计和温湿度计显示是否正常；对风机实施调频，测试风机在不同频率下是否运转平稳。
7.1.3.3检查程序：
A.试运转前开启冷冻水循环泵对表冷器及管道进行水压试漏试验，采用通水压力为0.6MPa，保压至少3分钟，无渗漏现象；压力表、温度计显示正常。
B.试运转前开启蒸汽对机组中的加热器及管道进行试漏检查，蒸汽压力设计为压力0.6MPa，保压至少5分钟，无渗漏。
C.启动电源及相应的开关，开启风机，确认机组在额定电压下能够运行稳定无震动。
D.试运转过程中机组所有零部件应无松动、杂音、发热等异常现象。
检查及评价结果：
见附件七《空调机组的运行确认记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
7.1.4.高效层流（FFU层流）风速测试确认（OQ2）：
7.1.4.1.检查目的：
主要是对单向流（层流）区域（A级）空气流动状态进行测试，本方案系指FFU层流罩下出风口的截面送风速度。
7.1.4.2.检查程序：
A.测试仪器：
风速仪仪器编号：
QDF-6。
B.风速测点布置：
垂直单向流（层流）洁净室的测定取离高效过滤器0.3m垂直气流处的截面作为采样截面。
截面上测点间距不应大于0.6m，测点数应不少于5个，均匀布置。
C.测试方法：
按风速仪使用、日常维护标准操作规程操作，测出风平均风速。
D.数据处理：
按不同位置记录测定值，计算平均风速。
E.可接受标准：
出口处的面风速应≥0.36m/s；控制在0.36～0.54m/s。
F.测定频率：
每天测试一次，共测三天。
G.测试注意事项：
测试时应用测定架固定风速仪以免人体干扰，不得不用手持风速仪测定时，手臂应伸至最长位置，尽量使人体远离测试头。
FFU层流位置
层流面积
层流编号
安瓿灌装封口机
4000×1250
A-XZ-001
安瓿灌装封口机缓冲罐
800×600
A-XZ-002
器具灭菌出口（湿热）
1900×1200
A-XZ-003
器具灭菌出口（干热）
1900×1200
A-XZ-004
C级区整衣
1200×800
A-XZ-005
A级层流净化转运车
800×600
A-XZ-006
检查及评价结果：
见附件八《层流罩风速测试记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
7.1.5.气流流向测试（OQ3）:
7.1.5.1.验证目的：
确认在洁净室A级层流洁净空气保护下，气流与机械设备的相互作用，选择或改善气流流型，使之产生最小的湍流和最大的清除能力。
检测仪器：
检查方法：
用苏信净化生产的水雾发生器（SX-SG-6500）进行气流组织测试；用风速仪（QDF-6）测试垂直单向气流流速。
7.1.5.2.测试条件要求：
检测应层流净化装置正常运行至少五分钟并使气流稳定后进行；送风口或层流净化装置的风速符合规定要求。
7.1.5.3.判断标准：
气流组织为垂直单向流。
7.1.5.4.检查方法：
用水雾发生器在规定的测点以及“典型位置”（产品在工作环境中暴露的上方及四周等）释放可见的水雾，并随气流形成可见的流线。
检查及评价结果：
见气流流向视频及附件九《气流流向测定记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
7.1.6.风量测定及换气次数的测试（OQ4）：
7.1.6.1.测试条件：
本验证方案测定房间风量，在检测前，必须首先检查风机运行是否正常，系统中各部件安装是否正确，有无障碍（如过滤器有无被堵、挡），所有阀门应固定在一定的开启位置上，待系统运行20分钟后，进行运行确认项目检测
7.1.6.2.测试目的：
通过测定确认风量及换气次数是否符合要求。
7.1.6.3.测试程序：
A.测试原理：
对于垂直单向流（层流）（A级）采用截面平均风速和截面积乘积的方法确定送风量；对于乱流洁净室（C、D级），采用风口法测定送风量，即采用风量罩直接测得送风口风量。
B.测试仪器：
风量罩。
C.计算公式：
室内总风量：
L=该室各风口平均风速（m/s）×室内风口截面积F（m2）×3600（m3/h）;
换气次数的计算：
N=L1+L2+…+Ln
A×H（次/h）
式中L1，L2，…，Ln：
房间各送风口的风量，m3/h；A:
房间面积，m2；H:
房间高度，m。
D.换气次数接受标准：
B：
40～60次/hC：
20～40次/h；D：
10～20次/h。
E.测定频率：
测试三次。
检查及评价结果：
见附件十《风量测定及换气次数的测试记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
7.1.7.房间静压差测定（OQ5）:
7.1.7.1.验证目的：
在风量测定之后，查明洁净室和邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向。
7.1.7.2.验证程序：
A.测试仪器：
压力表。
B.测试条件要求：
测定前应将所有的门都关闭，并开启房间中的排风机；测试时所有的空调系统和层流系统应处于连续的运行状态，不允许有人穿越房间；为避免压力出现不必要的变化，测试状态应固定，并应从平面上最里面的房间依次向外测定。
C.可接受标准：
相邻不同级别空间的静压差绝对值应≥10Pa；洁净级别要求高的区域对相邻的洁净级别要求低的区域呈相对正压；洁净室与室外的压差应≥10Pa；压差梯度应与设计方案一致。
称量室与相邻房间保持负压。
D.测试频率：
共测试三天。
每天上、下午各进行一次测定，将测定时间和测定结果记录下来。
检查及评价结果：
见附件十一《洁净室压差测试记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
7.1.8.房间温度与湿度测定（OQ6）:
7.1.8.1.温度、湿度的测点应放在工作区或洁净室的中心点。
测试前，空调系统连续运行24小时以上，所有照明设施也应在测试前24小时全部打开。
7.1.8.2.目的：
确认HVAC系统具有将洁净厂房温度、相对湿度控制在设计要求范围内的能力，避免影响产品工艺条件，防止细菌的繁殖。
7.1.8.3.程序：
A.测试仪器：
经过校正的温湿度仪
B.测点分布：
温度、相对湿度的测点应放洁净室有代表性的工作区或洁净室的中心点，所有测点宜在同一高度，离地面0.8m，测点距外墙表面应大于0.5m。
C.监测记录频率：
每个房间的每个测量点，2次/天，共测三天。
D.测定方法：
拿温湿度计放置检测房间静止15分钟进行读数。
E.可接受标准：
以下区域温湿度控制应符合要求（温度18～26℃，湿度45%-65%）。
检查及评价结果：
见附件十二《洁净室温湿度测试记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
7.1.9.房间照度测定（OQ7）：
7.1.9.1.目的：
确认房间照度是否符合工艺要求。
7.1.9.2.程序：
A.检测仪器：
便携式照度计（LX1010B）仪器编号：
ZY2—68
B.测试点布置：
测点平面离地面0.8m，按1～2m间距布置，测点距离墙面1m（小于30m2的房间为0.5m）。
C.测试条件：
室内照度必须在室温已趋稳定，光源光输出趋于稳定后进行。
D.测试方法：
开启被测房间灯具照明，趋于稳定后，在操作台平面等相应位置上测量照度。
洁净室照度只测定除特殊局部照明之外的一般照明。
测量时应关闭相邻房间内照明。
E.可接受标准：
主要操作区不低于300Lux；辅助房间不低于150Lux。
F.测定频率：
每天测试一次，共测三天。
检查及评价结果：
见附件十三《洁净室照度测试记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
7.1.10.自净时间确认（OQ8）
7.1.10.1.验证目的：
确认房间在规定的时间内，洁净度能够恢复到规定的等级。
7.1.10.2.验证条件设计：
在生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场后，空调系统停止运行24小时以上，用粒子计数器进行测试，检测D级区、C级区、B级区的自净时间。
以0.5μm粒子为准，等待数值稳定且已达到“静态”洁净级别的颗粒浓度，停止测试。
7.1.10.3.评估项目：
房间自净时间。
7.1.10.4.判断标准：
房间自净时间≤20分钟。
7.1.10.5.检验仪器：
悬浮粒子计数器
7.1.10.6.测试方法：
大气尘法。
以大气尘为基准，将洁净室停止运行24小时以上，打开洁净室门，保持洁净区与室外的空气通畅，在室内含尘浓度已接近于大气浓度时（70%以上），用粒子计数器测出洁净室内靠近回风口处的含尘浓度（初始浓度）；然后立即开启空调净化机组送风，定时读数（一般可设置每间隔1分钟读数一次），直到回风口处的含尘浓度达到“静态”洁净级别的颗粒浓度为止，记录下所需的时间（t）
7.1.10.7.测试区域选择：
选取人员活动频率较高或具有一定代表性的主要操作区域进行自净时间的测定。
小容量注射剂生产线自净时间测试主要包括以下区域：
洁净室名称
房间编号
洁净级别
自净时间
安瓿瓶洗烘间
F-XZ-011
D级
20分钟
调炭间
F-XZ-032
C级
20分钟
称配间
F-XZ-033
C级
20分钟
安瓿瓶配料间
F-XZ-037
C级
20分钟
安瓿瓶灌封间
F-XZ-058
B级
20分钟
安瓿灌装封口机A1
XZ-A-001
A级
15分钟
安瓿灌装封口机层流A2
A-XZ-002
A级
15分钟
器具灭菌出口（湿热）层流
A-XZ-003
A级
15分钟
器具灭菌出口（干热）层流
A-XZ-004
A级
15分钟
C级区整衣层流
A-XZ-005
A级
15分钟
层流净化转运车
A-XZ-006
A级
15分钟
悬浮粒子最大允许数/立方米（静态）：
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米（静态）
A级
B级
C级
D级
≥0.5μm
3520
3520
352000
3520000
≥5μm
20
29
2900
29000
检查及评价结果：
见附件十四《洁净室自净时间测试记录》，并记录在验证过程中所发生的偏差。
7.1.11.A级区及B级背景下悬浮粒子在线监测及超标报警系统的运行确认（OQ9）
7.1.11.1.目的:
确定空调净化系统安装的在线监测能够正常工作。
7.1.11.2.程序
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