Basly等人通过固定在Fe304纳米粒子表面的磷酸酯共价连接树枝状小分子制备MRI造影剂。
其7TMRT2w成像增强对比度的值比EndoremTM（市售氧化铁纳米粒子造影剂）高出15％至75％。
这样的复合生物相容性纳米材料可能会为在高场下也能显示出比较令人满意的R2/Rl比率的高弛豫造影剂开发一个新的途径。
通过MRI对体内细胞跟踪或标识能够观察生物过程和直接监测细胞治疗，这是磁性氧化铁纳米粒子在MRI里的又一成功应用。
当细胞负载足够量的磁性氧化铁纳米粒子（为增强铁的含量）时，MRI能够通过接近细胞尺寸的分辨率来跟踪细胞。
Branca等人使用癌症结合配体官能团化磁性氧化铁纳米粒子定位癌细胞，然后通过高分辨率超极化3HeMRI成像，在注射了乳腺癌细胞的小鼠体内检测肺的微小转移。
这种方法不仅有望用于癌症成像，而且被建议作为一个在肺部进行分子成像及细胞跟踪的独特方法。
Zhang等人使用快速低角度阳性造影稳态自由进动（FLAPS）方法研究了氧化铁纳米粒子标记的绿色荧光蛋白（GFP）的成像，并将其与传统的阴性造影技术比较。
使用浓度为20μgFe/mL的SPIO和USPIO纳米粒子培养GFP细胞24h。
标记的细胞使用阳性造影FLAPS成像，且与阴性造影T2*加权成像对比。
结果表明SPIO及USPIO标记的GFP细胞对细胞功能及GFP表达没有影响。
在FLAPS图像中观察到标记的细胞围绕信号空隙有一个信号增强的窄频带，且在T2*加权成像中也能看到信号空隙，阳性和阴性造影对GFP细胞的可视化标记都是有价值的。
在MRI成像中使用氧化铁纳米粒子胶体作为特殊的造影剂是目前医药领域行之有效的方法。
Feridex®，EndoremTM，GastroMARK®，Lumirem®，Sinerem®，Resovist®以及更多的正在申请的专利表明对这个方面的研究值得进一步深入。
磁性氧化铁纳米粒子应用于MRI成像的显著优势如下：
（1）从注射到MRI成像需要的时间最少（10min），腾出了更多的检查时问；
（2）在狭窄血管里的截面流空效应能够阻碍小型肝癌病灶的分化；（3）使大动脉搏动伪影更加明显。
1.3磁热疗和热消融
作为一种有前途的癌症治疗方式，使用铁磁纳米粒子进行磁热疗和热消融已经引起相当多的关注。
热疗是在41-47℃下通过加热细胞来使肿瘤细胞死亡，当磁性纳米粒子加入到一个交变磁场中时，磁性纳米粒子的磁矩，滞后以及外部的布朗运动与内部的尼尔波动组成了一个加热源。
然而，热消融的温度常高于47℃，从而导致肿瘤细胞的快速死亡。
因此，将肿瘤部位加热到足够高的温度而同时保持正常组织在较低温度下具有一些困难。
现代技术通常使用局部热疗对癌症进行治疗。
许多技术已被研发用于局部加热治疗癌症，例如，射频波，微波以及超声波。
一些研究表明Fe304纳米粒子的表面功能化能够有效改善热疗效果。
Liu等人报道了通过降低表面包覆层的厚度能够增强特定吸附率（SAR），这是因为降低包覆层的厚度增加了布朗损失，提高了导热性以及改善了分散性。
此外，Mohammad等人发现包覆Au的磁性纳米粒子其热疗效果得到了显著增强，这个结果表明热疗中使用非常低频率的振荡磁场是可行的。
经金包覆的磁性纳米粒子比单独的磁性纳米粒子更好地保留了磁性纳米粒子的超顺磁性能，这导致了超顺磁性纳米粒子具有更高的磁各向异性，这种没有细胞毒性的SPION@Au纳米粒子成为了磁热疗合适的候选者。
近来，Balivada等人报道了肿瘤内注射热疗的结果，其结果显示Fe/Fe304核-壳结构中微摩尔浓度的铁对小鼠皮下小鼠黑色素瘤具有显著的抗肿瘤效果，表明了表面修饰的磁性纳米粒子通过肿瘤内给药暴露于交变磁场后能够衰减小鼠黑色素瘤，且这些磁性纳米粒子即使短时间暴露在交变磁场中也能具有很好的抗肿瘤效果。
超顺磁性氧化铁纳米粒子可以被认为是一个非常有前途的磁热疗剂，但是这个新的应用领域需要优化控制制各过程中粒子的再现性，尺寸，形貌以及生物相容性。
此外，如何运用磁性纳米粒子对精细组织（如脑和肾脏）进行癌症治疗也是一个持续的挑战。
1.4基于Fe3O4纳米颗粒的多模式造影剂
医学影像技术有多种模式，如磁共振成像、CT成像、光学成像、超声成像和荧光成像等。
单一影像检测通常无法给出医学诊断所需要的全部信息，需要结合多种检测结果才能做出准确的疾病诊断。
多模态成像检测对生物医用材料提出了新的要求。
人们希望使用具有多种成像检测增强功能的纳米颗粒，实现单次注射可以完成多种项目的检查，以期减小患者的痛苦和药物的副作用。
研宄者尝试在超顺磁性Fe3O4纳米颗粒的基础上，设计和制备多模式造影剂，进行多模态成像检测。
Fe3O4纳米颗粒具有超顺磁性能，可以作为磁共振造影剂。
纳米颗粒表面可以修饰不同的材料，修饰材料本身也具有声、热、光等方面的特殊性能。
因此，选择不同的修饰材料，制备得到的Fe3O4基纳米颗粒有不同的成像造影功能。
下面介绍几种多模式造影剂。
Fe3O4基纳米颗粒作为磁共振/荧光成像造影剂。
Xia等研究了一种发光多孔硅@Fe3O4复合纳米颗粒，具有近红外荧光（500-800nm）和超顺磁性，如图3所示。
无论在体外还是体内，都具有良好的生物降解性和生物相容性，在体外和体内肿瘤组织中有磁共振/荧光双模式成像造影功能。
图3发光多孔挂@Fe3O4复合纳米颗粒：
（ａ）生物应用示意图，（ｂ）扫描电镜图像，（ｃ）T2加权磁共振成像效果，（ｄ）小鼠体内的荧光成像图
Fe3O4基纳米颗粒作为磁共振/超声成像造影剂。
Xu等制备出一种Fe3O4@甲氧基聚乙二醇聚丙交酯复合纳米胶囊，具有T2加权磁共振成像增强效果，也有明显的声学响应。
该材料将磁性能与声学性能结合，作为磁共振/超声双模式成像造影剂，如图4所示。
图4Fe3O4@甲氱基聚乙二醉聚丙交酯复合纳米胶囊作为超声和磁共振双模式造影剂
Fe3O4基纳米颗粒作为磁共振/CT成像造影剂。
Zhu等制备出水溶性哑铃型Au-Fe3O4纳米颗粒，具有较好的生物相容性，作为CT/磁共振双模态造影剂。
纳米颗粒在兔模型中呈现磁共振/CT增强效果，且低浓度Au-Fe3O4纳米颗粒具有高浓度市售碘试剂相似的CT成像效果，如图5所示。
因此，哑铃型Au-Fe3O4纳米颗粒在磁共振/CT成像中有较好的医用前景。
图5哑铃型Au-Fe3O4纳米颗粒（ａ）生物应用示意图，（ｂ）TEM图像，（ｃ）兔模型中的CT造影效果，（ｄ）磁共振成像效果图
1.5集诊断治疗于一体的Fe3O4多功能生物分子探针
癌症是危害人类健康的重要疾病，癌症的早期检测和治疗是治疗癌症的关键。
Fe3O4基纳米颗粒具有多功能成像功能，可以通过多种成像手段诊断癌症。
但是人们希望纳米颗粒同时具有靶向针对性治疗作用，一次注射，能够准确诊断和杀死癌细胞，因此需要设计和制备集诊断治疗于一体的Fe3O4多功能生物分子探针。
Fe3O4纳米颗粒结构和功能研究发现，该纳米颗粒既可以作为磁共振造影剂，又可以用于磁热疗，还具有靶向性，本身就是一种多功能的生物探针。
Fe3O4纳米颗粒表面可以修饰不同的材料，形成不同结构的复合纳米颗粒。
复合纳米颗粒通常可以与酶、抗体、DNA、蛋白质等生物分子结合，也可以负载治疗药物，形成集诊断和治疗于一体的多功能生物分子探针。
多功能生物分子探针的设计、制备、生物应用方面的研究是纳米颗粒应用于生物医药领域的发展趋势。
Lin等制备出Fe3O4@壳聚糖核壳结构的复合纳米颗粒，壳聚糖表面连接聚乙二醇甲氨蝶呤（MTX-PEG）和近红外荧光染料（Cy5.5），得到MTX-PEG-Fe3O4＠壳聚糖-Cy5.5纳米复合材料。
Cy5.5具有近红外荧光成像性能，MTX-PEG是癌细胞的特异性靶向配体，可以靶向识别和杀死癌细胞如图6所示。
制备得到的复合纳米材料为高度精准、灵活和简化的磁共振和荧光双模成像探针，同时具有靶向癌症治疗的效果，是一种有应用前景的癌细胞诊断和治疗药物。
图6MTX-PEG-Fe3O4＠壳聚糖-Cy5.5纳米复合颗粒结构和生物医用示意图
Li等制备了分散均匀的Fe3O4@纳米氧化石墨烯纳米颗粒，在颗粒表面负载阿霉素和叶酸，得到叶酸-Fe3O4@纳米氧化石墨烯-阿霉素复合纳米颗粒。
其中，叶酸具有癌细胞靶向性功能，阿霉素具有杀死癌细胞的功能。
复合纳米颗粒注射进入小鼠体内，通过叶酸的靶向性，进入癌细胞之中，阿霉素释放杀死癌细胞。
复合纳米颗粒具有癌细胞靶向性，同时负载抗癌药物，可以对癌细胞精准磁共振成像和治疗，达到诊断和治疗肿瘤的目的。
合成的复合纳米颗粒是一种有应用前景的肿瘤靶向诊断治疗探针，如图7所示。
图7叶酸-Fe3O4＠纳米氣化石墨烯-阿霉素复合纳米颗粒：
（ａ）制备流程图；（ｂ）TEM；（Ｃ）HRTEM；（ｄ）磁共振成像；（ｅ）胂瘤治疗效果
Chen等果题组设计了一种Fe3O4@聚多巴胺核壳结构的纳米颗粒，表面吸附染料标记的单链DNA探针，探针上连接荧光染料。
其中，Fe3O4纳米颗粒作为磁共振成像造影剂，聚多巴胺壳为光热敏感材料，用于光学成像检测和光热治疗领域，DNA探针用于mRNA检测。
Fe3O4@聚多巴胺纳米复合颗粒将检测、诊断和治疗功能集成到单个纳米颗粒的结构之中，如图8所示。
图8Fe3O4@聚多巴胺核壳纳米颗粒：
（ａ）生物应用示意图；（ｂ）TEM图像；（ｃ）细胞中的磁共振成像图；（ｄ）细胞中的光学成像图；（ｅ）细胞中光热治疗下细胞的成活率
同时该课题组研究了一种基于Fe3O4纳米颗粒的蛋壳型复合纳米颗粒。
复合纳米颗粒为Fe3O4核，多孔Au外壳，空心腔体中负载治疗药物，Au表面连接亲水基团和热敏感聚合物。
这种多孔的蛋壳型复合纳米颗粒有效地避免了水不能穿透Au层而引起的磁共振弛豫效率的下降现象的产生，使复合纳米颗粒有很好的磁共振成像效果。
Au外壳具有光学表面等离子共振现象，可以进行光学成像和光热治疗。
外壳的多孔结构和内外之间的空腔间隙，作为负载药物和其他生物分子的空间，如图9所示。
复合纳米颗粒经实验验证，具有磁共振/光学/CT多模式成像功能，兼具近红外光热疗和药物释放协同治疗功能。
该蛋壳型复合纳米颗粒是一种集多种诊断方式和治疗方式于一体的多功能生物分子探针，可用于癌症的早期诊断治疗。
图9蛋壳型复合纳米顆粒的合成方法和在细胞中的成像与治疗功能示意图
综上，研宄Fe3O4基多功能分子生物探针，己经得到众多科研工作者的关注和研究。
多功能分子生物探针集多种成像检测与多种治疗方式与一体，在生物医学领域有广阔的前景。
2体外应用
功能化磁性纳米粒子的另一个重要的应用是体外应用（例如生物传感器，细胞生物分离），能够有效提高检测的灵敏度，速度和成本效益。
市场上已经有基于磁性氧化铁纳米粒子的体外诊断产品。
2.1生物分离
作为磁性氧化铁纳米粒子在体外的一个成功应用，生物分离与传统分离方法相比，特别是对体外的DNA，抗体，蛋白质，基因，酶，细胞，病毒和细菌的分离，使用磁分离能够被快速定位或取出，这比传统的柱亲和层析法更快，更经济。
通常，带有合适中间体的表面功能化磁性氧化铁纳米粒子能够增强分离作用，这些修饰分子有表面活性剂，聚合物以及引入功能化端基（如-OH，-NH2，-SH，-COOH等）的配体。
最近，Chang等人通过在不同的pH环境下使用表面带有各种烷基的Fe304@si02来有效地分离蛋白质如牛血清白蛋白（BSA），并通过控制疏水官能团的尺寸及其他凶素如烷基链长度，盐浓度和pH值等来调节。
Wang及Irudayaraj使用一种简便的位点选择性自组装路线将Fe304纳米粒子以不同的纵横比负载到金纳米棒的端部，两端或两侧，制备具有可调等离子激元和磁特性的多功能复合磁性纳米材料。
链状的Fe304-Au复合纳米粒子经相关的抗体功能化来构建有效的平台，用于同时进行光学检测，磁分离及单个样品中多种病原体的热消融。
此外，氧化铁纳米粒子基磁分离应用需要严格的要求，如化学组成，粒度及粒径分布，磁稳定性，形貌，吸附性能以及低毒性等等。
例如，Reza等人发现磁性纳米粒子-二氧化硅，磁性纳米粒子-氨基硅烷及磁性纳米粒子-二氧化硅-氨基硅烷复合粒子对BSA蛋白质的分离效果比单纯的磁性纳米粒子分别高出12.5％，79.5％以及145.7％。
Arsianti等人通过改变矢量分量混合顺序系统地研究了IONP-PEI-DNA对转染效率的影响。
目的为了证实IONPs及PEI在基因传递中的作用，并为最佳质粒DNA转染设计一个适合的IONP基载体提供理论基础。
由于增强的引力和磁性辅助IONP-PEI-DNA沉降到贴壁细胞上，能够观察到最高磁性矢量细胞摄取现象。
核-壳结构的磁性Fe304尤其是硅烷包覆的Fe304能应用于生物分离领域。
例如，Shao等人报道了经原位生长法制备的含有Si02包覆的Fe304及层状双金属氢氧化物（LDH）纳米薄片的三组分微球。
微球展现出超顺磁性及高的饱和磁化强度（36.8emu/g），通过外部磁场，这些微球能够很容易从溶液中分离出来以备循环再使用，并且对大肠杆菌溶胞产物中His-标记的蛋白具有高选择性分离效果。
复杂环境下对目标物的收集和分离效率对生物分离来说是至关重要的。
2.2生物传感
生物传感作为有效诊断平台已被用于早期疾病中生物分子和细胞的检测。
具有高的特异性和生物相容性的磁性纳米传感器已经合成用于体外和体内检测。
例如，Perez等人发现MRS纳米传感器能够检测特异性mRNA，蛋白质，活性酶以及病原体（如病毒），在低范围内（0.5-30fmo1）具有高的灵敏度。
此外，磁性形貌的各向异性可用来控制切换两个稳定状态间元件磁化所需要的临界外加磁场，进而产生一个二进制条形码。
许多研究都在开发各种具有高灵敏度，高特异性的磁性生物传感器，开启了一个早期疾病诊断和治疗效果越好的时代。
例如，Sun等人将所研发的经Fe304纳米粒子功能化的多壁碳纳米管一壳聚糖（Fe304-FCNTs-CS）及BSA复合膜用于卡巴呋喃的检测。
在对卡巴呋喃的检测中，该免疫传感器具有良好的精度，灵敏度及稳定性。
最佳条件下，电流检测限正比于卡巴呋喃浓度，从1.0ng/mL到100.0ng/mL以及从100.0ng/mL到200μg/mL，检测极限为O.032ng/mL。
重要的是，磁性生物传感器的灵敏度和特异性是评价新开发的磁性生物传感器能否进行诊断的关键指标。
并且不断提高磁性生物传感器的灵敏度和特异性也是分析测试的要求。
改进磁性生物传感器的灵敏度和特异性的路线有使用带有官能团的聚合物，促进酶的扩增以及使用纳米粒子放大信号。
例如，Wang等人（巧佣表面具有能够识别不同分析物抗体的金属衍射光栅修饰IONPs增强光栅耦合表面等离子体共振传感器（GC-SPR），经β人体绒毛膜促性腺激素检测（βHCG）实验评价IONPs增强GC-SPR生物传感器的灵敏度。
结果表明，与常规直接检测式SPR传感器相比，βHCG检测灵敏度提高了四个数量级，检测极限低于pM。
Chart和Gu在水溶液中通过自组装法制备了赖氨酸修饰的丁二炔单体及10，12-二十五酸（Lys—PCDA）修饰的超顺磁性纳米粒子，并用作血清蛋白捕获及检测的平台。
目前磁性纳米粒子基生物传感器的发展趋势不仅涉及敏感性及特异性，同时涉及可用于多种检测的多用磁性纳米粒子基生物传感器的开发。
在近几年中，磁性纳米粒子基生物传感器的发展己经取得了巨大的进步，但是在临床中的应用却不常见，除了代表全球市场的葡萄糖磁性纳米粒子基生物传感器。
磁性生物传感器在临床中的诊断应用仍然具有极大的挑战。
3磁靶向生物传感器的概述
磁性纳米粒子是纳米材料中重要的一员，它除了具备纳米材料一般都具有的优良性质外，加之它本身的一些特性，使得磁性纳米粒子及其复合材料的发展为改善生物传感器的性能开辟了新的途径。
尤其是磁性复合纳米材料还可发挥磁性纳米粒子与其它材料的协同作用，为临床医学检测的发展提供了新的思路。
到目前为止，磁性Fe304纳米粒子及其复合材料己被成功地应用于酶传感器、免疫传感器、DNA传感器、以及生物体离子传感器的研究。
3.1酶传感器
随着科研工作者对磁性纳米粒子性能研究的深入，将Fe304纳米粒子及其复合材料应用于酶传感器的报道越来越多。
例如：
Liu等人报道了一种基于磁性纳米粒子制备出固定酪氨酸酶的电流型生物传感器，且该方法制备的传感器已经成功地用于试剂及工业废水中苯酚的测定。
与传统的固定方法相比较，基于核一壳型磁性纳米粒子的固定方法显示出高灵敏度，操作简便以及成本低廉等优点。
Cao等将Fe304纳米粒子和血红素类蛋白质共同固定在玻碳电极上，实现了蛋白质和电极之间的直接电子传输。
3.2免疫传感器
近年来，科学工作者们做了许多探索研究，将磁性纳米粒子及其复合材料引入免疫传感器中以改善响应性能。
例如：
Dequaire等人建立了免疫磁性微球传感器测定2,4-二氯苯乙酸的方法，该方法可用于环境监测中实际样的检测。
Purushothama等以AP-PAPP检测体系为基础，将磁性纳米粒子与酶联夹心法相结合测定卵清白蛋白，检测限为O.1ng/mL。
Wijayawardhana等采用该方法检测了鼠中IgG的含量，其线性范围可达50-5000ng/mL。
此外，Tang等将核一壳Fe304@Ag纳米粒子修饰于碳糊电极表面用于致癌抗原的临床免疫研究。
最近，Mani等以金包四氧化三铁（Fe304@Au）磁性复合粒子为载体固定HRP标记的二抗构建了一种高灵敏检测癌症标记物PSA的新型夹心免疫传感器，与传统免疫传感器相比，该免疫传感器极大地放大了检测信号（约2000倍），并且磁性材料易于酶标二抗复合物的分离富集，简化了操作步骤，提高了分析速度，因此该方法具有很好的应用前景。
3.3DNA传感器
磁性纳米粒子及其复合材料在DNA生物传感器的研究中，因其良
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