AP最前沿重磅发布急性胰腺炎领域进展盘点.docx

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AP最前沿重磅发布急性胰腺炎领域进展盘点

AP最前沿-重磅发布2017急性胰腺炎领域进展盘点

导读

2017年匆匆而过，本年度急性胰腺炎的基础和临床研究方向成果丰富多彩。

小编回顾了2017年度的热点研究，临床方面包括液体复苏、营养治疗、镇痛、引流等，基础方面包括自噬炎症、新型用药、成像手段、热点分子等。

2017AP研究热点，你我共同见证！

临床研究的进展

01积极液体复苏对轻症急性胰腺炎是更有利的

2017年五月，Buxbaum等在《AmericanJournalofGastroenterology》杂志上发表了一项关于轻症急性胰腺炎复苏速度与预后相关性的研究。

研究人员将60例4h内确诊的轻症急性胰腺炎患者随机分为标准复苏组（乳酸林格液，初始10ml/kg，随后1.5ml/kg/h）与积极复苏组（如乳酸林格液，初始20ml/kg，随后3ml/kg/h），按照相应方案进行液体复苏，每12h评估一次，两组中只要有患者出现红细胞压积、尿素氮、肌酐水平上升则立即转为20ml/kg，随后再3ml/kg/h；如果化验指标改善、上腹痛减轻，则水化改为1.5ml/kg/h并启动清流质饮食。

结果，在第36h时，积极复苏组在临床指标改善方面较标准复苏组更好，复苏良好的患者所占各组比例：

70vs.42%（P

=0.03），且SIRS风险及SIRS发生率更低（7.4vs.21.1%;

adjustedoddsratio（OR）=0.12,0.02-0.94）。

研究认为：

这项研究提示了积极的液体复苏应该被用来治疗轻症急性胰腺炎。

02支持使用硬膜外镇痛来干预治疗急性胰腺炎

2017年11月，JabaudonM等人在《criticalcaremedicine》中发表了一项关于胸段硬膜外镇痛和死亡率之间的关系的一项多中性倾向性研究。

研究旨在评估硬膜外镇痛对ICU急性胰腺炎患者死亡率的影响，为多中心、回顾性、观察性、

队列研究，观察对象为2009年6月至2014年3月期间法国和比利时的17个ICU中所有患急性胰腺炎的患者，分为胸部硬膜外镇痛与无硬膜外镇痛的标准护理两种方式。

结果显示，共3000名急性胰腺炎患者纳入研究，其中212人于30天内死亡。

46例患者使用硬膜外镇痛，与未调整分析的死亡率相比有所降低（4％vs22％；P=0.003）。

在调整了与死亡率相关的基线变量之后，硬膜外镇痛仍然是患者

30天内死亡率的独立预测因子（校正比值比=0.10；95％

CI:

0.02〜0.49;p=0.004）。

使用倾向评分分析，接受硬膜外镇痛的急性胰腺炎患者30天死亡率的风险明显低于未接受硬膜外镇痛的患者（2％vs17％；p=0.01）。

研究认为:

在危重症急性胰腺炎患者中，接受硬膜外镇痛的患者在

30天时的死亡率低于没有接受硬膜外镇痛的患者。

这些研究结果支持正在进行的使用硬膜外镇痛作为干预治疗急性胰腺炎的研究。

03微创坏死切除术和内镜坏死切除术能改善坏死性胰腺炎患者的预后

2017年8月，SandravanBrunschot等在《Gut》上发表了一篇关于微创、内镜清除术和开放性坏死组织清除术之间比较的研究。

与开放性坏死切除术相比，微创坏死切除术和内镜坏死切除术，可能会改善坏死性胰腺炎的预后，特别是重症病人。

但是大型比较研究的证据是缺乏的。

研究将来自15个已发表和未发表的患者数据（51个医院;8个国家）的原始和新收集的数据，合并用于坏死性胰腺炎的胰腺坏死切除术，比较开放性坏死切除术与微创手术或内镜下坏死切除术的死亡率。

根据临床严重程度，研究进行了两种分析：

逻辑多变量回归分析和根据基线死亡风险预测的分层倾向评分（低：

<5%冲等：

＞5%至&t;15%;高：

＞15%至&t;35%;非常高：

＞35%）。

结果显示，1980名坏死性胰腺炎患者中，1167例行开放性坏死切除术，813例行微创手术（n=467）或内镜下（n=346）坏死性切除术。

微创手术坏死切除术（OR，0.53;95%CI0.34?

0.84;P=0.006）和内镜下坏死切除术

（OR，0.20;95%CI0.06?

0.63;p=0.006）的死亡风险较低。

在倾向评分与风险分层相匹配后，极高风险组中，微创手术坏死切除术与开放性坏死切除术相比，死亡风险较低

（42/111vs59/111;riskratio,0.70;95%CI0.52to0.95;p

=0.02）；在高风险组（3/40vs12/40;riskratio,0.27;95%?

CI0.08to0.88;p=0.03）和极高风险组12/57vs28/57;riskratio,0.43;95%?

CI0.24to0.77;p=0.005）中，内镜下坏死切除术与开放性坏死切除术相比，死亡风险更低。

研究认为：

在坏死性胰腺炎的高危患者中，微创手术和内镜下坏死切除术与开放性坏死切除术相比，死亡率更低。

04微创手术在急性胰腺炎伴随多器官功能障碍患者中的效果并不如在单个器官功障碍患者中显著，但仍应在1个月内展开手术2017年7月，?

ileikisA等人在《Videosurgeryandotherminiinvasivetechniques》上发表了一篇关于微创手术治疗是否适用于伴随有多器官功能障碍的坏死性胰腺炎患者这个问题的研究。

微创治疗，可以在不实施开放手术的情况下治愈一些患者，或者至少延迟手术超过一个月。

研究旨在根据器官功能不全的严重程度，确定重症急性坏死性胰腺炎患者的最佳手术时机。

研究对2007年至2016年VilniusUniversityHospitalSantarosKlinikos（VULSK）收治的所有

严重急性坏死性胰腺炎患者进行回顾性分析。

根据功能障碍器官系统的数量（单个或多个）和是否使用微创逐阶梯法，将患者分成若干组。

研究显示，单个器官功能障碍的患者在开放手术前延迟了35天（没使用逐阶梯法）和36天（使用逐阶梯法），而具两个或更多器官系统功能障碍的患者，采用这两种手术治疗方法大多同样推迟28天。

单个器官功

能障碍并且使用逐阶梯法的患者死亡率为0％，而没有使用

逐阶梯法的患者死亡率为41.7％。

在两个或两个以上器官系统功能障碍组中，接受逐阶梯法治疗的患者的死亡率为64.3％，未接受组死亡率为70.7％。

研究认为：

器官功能障碍的严重程度是决定死亡率的主要因素，逐阶梯治疗法能提高单个器官系统功能障碍患者的存活率，但在多个器官功能障碍的患者中并不如此有效。

手术治疗应尽可能以微创手术开始，在多个器官功能障碍的患者中，手术不应该拖延一个月以上05胃泌酸调节素可能是胰腺外分泌疾病相关糖尿病的潜在治疗靶点。

2017年1月，PendharkarSA等人在《Clinicalandtranslationalgastroenterology》上发表一篇关于肠-脑轴在急性胰腺炎后调节血糖的机制的研究。

目前

糖尿病已成为发达国家和发展中国家的流行病，新的有效治疗的需求正在增加。

大量的临床前证据表明，肠-脑轴可能被用作葡萄糖稳态缺陷的潜在治疗靶点。

本临床研究旨在研究急性胰腺炎后由肠和脑释放葡萄糖调节肽组。

研究关注了，空腹状态下的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肠高血糖素、胃泌酸调节肽，多肽YY，生长素释放肽，胆囊收缩素，血管活性肠肽（VIP）和胰泌素，进行修正Poisson回归和多元线性回归分析，根据预先确定的浓度范围，将每个肽分子分成四分位数。

研究共有83人被纳入，其中30人（36％）在急性胰腺炎后出现异常葡萄糖代谢（AGM）。

AGM患者中，胃泌酸调节素的最高四分位数与最低四分位数差异最大，患病率比PR;95%置信区间）为0.50（0.21,1.20;P=0.005），肠高血糖素的患病率比为0.34（0.13,0.54;P<0.001），VIP的患病率比为0.34（0.13,0.89;P=0.043），多肽YY，GLP-1，胆囊收缩素，生长素释放肽和胰泌素与AGM无显着相关性。

研究认为：

在急性胰腺炎后葡萄糖稳态缺陷患者中，空腹循环的胃泌酸调节素，血管紧张素和VIP水平显着降低。

胃泌酸调节素可能是未来胰腺外分泌疾病相关糖尿病有希望的治疗靶点。

06铁代谢异常可作为急性胰腺炎后慢性高血糖的强信号2017年8月，ChandSK等在《Biologicaltraceelementresearch》上发表了一篇关于铁在急性胰腺炎后慢性高血糖中的作用的研究。

相关研究显示2型糖尿病中铁代谢标志物与糖代谢之间存在关联，急性胰腺炎是外分泌胰腺糖尿病的最主要原因。

然而，胰腺炎后新发糖尿病（预糖尿病）的发病机制尚不清楚。

本研究旨在探讨急性胰腺炎后铁代谢标志物与糖代谢的关系。

空腹采集血样分析血糖代谢指标（血红蛋白A1c）和铁代谢指标（铁调素，铁蛋白，可溶性转铁蛋白受体）。

参与者被分为两组：

急性胰腺炎后的血糖正常和急性胰腺炎后的慢性高血糖。

进行二元逻辑和线性回归分析，并在多变量分析中调整潜在的干扰因素。

研究纳入了急性胰腺炎发作后共83人，其中19人继发慢性高血糖。

两个调整模型中（p=0.045和p=0.048），急性胰腺

炎后慢性高血糖症患者中铁调素显着增加；3个调整模型中P=0.016,P=0.009和P=0.011）,急性胰腺炎后铁蛋白显着降低。

可溶性转铁蛋白受体与急性胰腺炎后的慢性高血糖症无显著相关性。

研究认为：

这些发现提示急性胰腺炎后慢性高血糖症患者的铁代谢发生显着改变，并可能为胰腺炎后新发糖尿病的发病机制提供解释。

基础研究的进展01综述：

自噬、炎症反应以及免疫功能紊乱在胰腺炎发生中的作用胰腺炎是一个常见的具有显著发病率与死亡率的疾病，然而目前关于它的发病机制还不清楚，既往一些研究证明胰腺炎的发生发展涉及自噬、炎症的失调，疾病严重程度也依赖于炎症是否得到控制或放大。

发表于Gastroenterology（2017）的一篇综述主要讨论了胰腺炎中自噬以及炎症反应的发生、失调机制以及二者之间的联系。

主要有以下介绍：

①胰腺炎中的自噬：

指细胞内的物质进

入溶酶体并被降解的过程。

根据物质进入溶酶体的方式可以分为微自噬、巨自噬、分子伴侣介导的自噬以及分泌自噬。

其中，巨自噬是唯一在正常胰腺组织以及胰腺炎中研究过的一种，它是指细胞吞噬细胞内蛋白或细胞器后形成双层膜的自噬体，其与溶酶体融合形成单层膜的自噬溶酶体，将吞噬的内容物降解，从而有利于细胞的生物代谢以及细胞器的更新。

②自噬过程阻断与胰腺炎的发生：

敲除Atg5、Atg7、

Lamp2、IKKa基因可以使自噬过程受阻，进一步导致腺泡细胞内的线粒体功能障碍、p62积聚、内质网应激、氧化应激等，最终出现胰蛋白酶原激活、蛋白酶的分泌失调、纤维化、细胞死亡、炎症等过程引起胰腺炎。

③胰腺炎中的炎症反应：

内源性（基因）、外源性因素（酒精、胆石症、代谢性疾病、药物等）引起腺泡细胞的损伤，触发一系列事件和炎症反应导致胰腺酶的释放，最终引起局部的损伤。

另外，TNF、IL1、IL6等炎症因子表达的进一步增加会招募更多的炎症细胞并且放大炎症反应，从而造成胰腺局部以及多器官损伤。

④腺泡细胞自噬过程与炎症发生之间的联系：

自噬可以通过清除病原菌、抗原或调节免疫反应来减轻炎症反应，也可以通过抑制某些炎症因子和细胞因子的表达来减轻炎症反应。

而当自噬过程阻断后，将会引起很多细胞因子和趋化因子的上调以及很多炎症细胞的浸润，从而促进炎症的发生。

02联合酒精摄入和吸烟可以诱发胰腺腺泡细胞的内质网应激和细胞死亡内质网是重要的细胞器，参与细胞内蛋白质的合成、修饰加工、肽链的折叠组装及质量监控等。

当内质网稳态受到其它各种因素（如缺血再灌注损伤、氧化应激等）的影响,将引起内质网应激（EndoplasmicReticulumStress,ERS）。

酒精摄入大鼠发生（内质网应激）ERS时，可以通过上调剪接X框结合蛋白（XBP1s）从而调节内质网未折叠蛋白反应（UPR）并且促进细胞存活，减轻或终止ERS反应。

吸烟是胰腺炎的独立危险因素，可以加速酒精性胰腺炎的发展。

发表于Gastroenterology的一篇文章研究了吸烟是否能够影响和加速摄入酒精后的胰腺腺泡内质网的受损。

该研究分为体内和体外实验。

体外实验分别用酒精、香烟、酒精香烟处理腺泡细胞，测定三组的细胞死亡以及XBP1s、CHOP分子的表达。

然后用MKC-3946（IRE1抑制剂，可以阻断XBP1s的合成）处理其中的一些细胞，并测定相关分子的表达水平。

体内实验：

分别给大鼠含酒精饮食或对照饮食持续11周，同时暴露于香烟环境每天2小时。

在最后的3周，静脉注射LPS（脂多糖）诱导胰腺炎，收集胰腺组织进行观察。

结果显示酒精香烟组可以诱导细胞死亡，同时XBP1s表达明显减少，CHOP（促进凋亡）表达上调，而单独的酒精组和香烟组结果效果不显著。

MKC-3946处理后细胞XBP1s表达减少，CHOP水平升高，并且还出现了细胞死亡。

在体内实验中，比起单独酒精组，暴露于香烟环境的酒精组增加了腺泡细胞的内质网应激，并且使其对LPS的诱导作用更敏感。

因此最终的结论是吸烟可以促进酒精致敏的腺泡细胞的死亡，并且可以激活内质网应激。

03犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）抑制剂：

一种治疗急性胰腺炎十分有前景的临床用药当前，关于急性胰腺炎引起的多器官功能障碍一直没有确切的治疗手段，所能做的仅仅是对症支持治疗。

犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO），曾被报道在急性胰腺炎的发生中起了很重要的作用，而且KMO抑制剂可以作为一种潜在的神经退行性疾病的治疗手段。

然而现有的KMO抑制剂水溶性较差，不适用于ICU中需静脉注射的情况。

发表于JounalofMedicalChemistry的一篇文章表示已经对KMO抑制剂进行了优化，使其具有高亲和力以及良好的理化性质。

这种KMO抑制剂具有高选择性，并且清除率较低因而减少了肺损伤和肾损伤，即将进入临床前研究。

04使用125I-iodoDPASPECT-CT对小鼠胰腺炎的巨噬细胞成像轻中度胰腺炎由于成像方式不足，其诊断仍然是目前临床上的一个挑战。

鉴于慢性胰腺炎都有明显的巨噬细胞浸润，发表于JournalofNuclearMedicine（2017）的一项研究将125I-iodo-DPA-713（一种特异性靶向巨噬细胞的小分子放射性示踪剂）用于SPECT/PET以在相关实验模型中对胰腺炎症进行成像。

研究将小鼠分为雨蛙素诱导的胰腺炎组以及生理盐水对照组。

在小鼠进行iodoDPASPECT-CT或FDGPET-CT后观察成像。

结果显示胰腺炎组相比于对照组，放射性示踪剂的摄取明显增加。

使用DPA-713-IRDye800CW进行近红外荧光成像也显示胰腺、肝脏局部以及胃肠道有明显的示踪剂摄入而对照组仅在尿液中出现。

体外荧光显微镜下观察发现胰腺炎组大量巨噬细胞与荧光探针共定位，而对照组没有这种现象。

研究认为iodoDPASPECT-CT和DPA-713-IRDye800CWNIRF可以用于活体小鼠的胰腺、肝脏以及肠道炎症的观察。

053.0TMRI、生化检查以及组织形态学检查可以促进雨蛙素诱导的大鼠急性胰腺炎的诊断人类和啮齿动物的胰腺在尺寸以及解剖结构中都存在很大的不同，因此临床上用于诊断胰腺疾病的一些影像学检查如超声、CT、MRI、MRCP等很难用于啮齿动物的研究中。

到目前为止，啮齿动物胰腺疾病的影像学检查仍是一个挑战。

发表于Theranostics（2017）的一项研究关于雨蛙素诱导的大鼠急性胰腺炎能否通过MRI进行有效检查以及通过酶生化检查和组织形态学进行验证。

该研究分为雨蛙素诱导的急性胰腺炎组（26只）和生理盐水对照组（6只）。

分别在雨蛙素处理后3h、8h、24h、48h收集组织及血液进行血清脂肪酶、淀粉酶以及胰胆管灌注的组织形态学分析。

同时进行T2加权像MRI以及T1加权对比增强MRI检查，并且利用MRI测定胰腺体积和胰腺周围组织对比率。

结果显示在雨蛙素处理3h后观察到了急性胰腺炎，由于水含量升高或水肿导致胰腺T2弛豫时间延长，T1加权对比增强MRI显示血管通透性增加，并且这两种现象在之后都逐渐恢复（p<0.05/0.01），与后来的血浆酶学水平下降是一致的（p<0.05）。

此外，显微镜也观察到早期出现水肿和细胞空泡状改变，而在24h-48h后炎症细胞浸润以及腺泡细胞丢失增加。

该研究认为多参数磁共振成像（3.0T）技术可以改善雨蛙素诱导的大鼠急性胰腺炎的诊断，并且进行体外方法检查也得到了验证。

06多巴胺D2受体信号通路通过PP2A依赖性的Akt/NF-kB信号通路控制急性胰腺炎的炎症反应

XiaoHan,BinLi等人2017年12月在《Britishjournalofpharmacology》上发表了一篇关于多巴胺多巴胺D2受体信号通路传导通过PP2A依赖性的Akt/NF-kB信号通路控制急性胰腺炎的炎症反应的文章。

已知多巴胺具有多种抗炎作用，但其在急性胰腺炎（AP）中

的作用和分子机制尚不清楚。

本研究旨在探究多巴胺信号通路在AP患者的炎症反应中的作用。

在此之前，胰腺中多巴胺能系统的改变、多巴胺、D1和D2多巴胺受体的拮抗剂和兴奋剂的作用，已经在在野生型小鼠

AP造模的小鼠（由雨蛙素和LPS或L-精氨酸诱导）、经或

不经缩胆囊素（CCK）诱导的胰腺腺泡细胞中被广泛研究。

研究通过血清淀粉酶和脂肪酶以及组织学改变来评估胰腺炎的严重程度，研究关注了NF-kB信号通路，通过transwel技术分析巨噬细胞和嗜中性粒细胞迁移。

研究发现，AP中，胰腺多巴胺合成酶和代谢酶水平升高，

而D1和D2受体水平降低。

多巴胺通过抑制NF-kB途径来

减轻CCK刺激的胰腺腺泡细胞中的炎症，并且多巴胺的保护作用被D2拮抗剂而非D1拮抗剂阻断。

D2激动剂减轻了

AP中的胰腺损伤，降低了p-lkBg-NF-kBp65,TNFa,IL-1[3,

IL-6水平。

另外，研究发现D2激动剂能激活PP2A，并抑

制Akt,IKK,IkB和NF-kB的磷酸化以及炎性细胞因子和趋化因子的产生，此外，它通过降低CCL2和CXCL2的表达来抑制巨噬细胞和嗜中性粒细胞的迁移。

研究还发现PP2A抑制剂能减弱D2激动剂的保护作用。

研究认为：

急性胰腺炎中，D2受体通过PP2A依赖的Akt信号通路抑制NF-kB的活性，来控制炎症反应。

07组织蛋

白酶B能加重胰腺炎严重程度2017年10月，《Gastroenterology》刊登了MatthiasSendler团队关于AP中组织蛋白酶-B的相关研究。

研究关注了胰腺细胞内，组织蛋白酶B的相关分子机制，探讨了胰腺炎加重的分子通路，为将来胰腺炎的治疗提供了新的思路。

在16年9月，《Gastroenterology》也曾报道过RupjyotiTalukdar团队首先探讨了腺泡内胰蛋白酶激活后的导致腺泡细胞死亡的相关细胞内分子机制，研究发现，AP中，组

织蛋白酶B通过基于胰蛋白酶激活的分子机制，从共定位的

细胞器转移到胞质中，组织蛋白酶B通过bid的晶体和bax蛋白的激活来激活细胞凋亡的内在途径。

研究认为，胞质内的组织蛋白酶-B过度释放可通过坏死导致细胞死亡。

而MatthiasSendler团队的研究旨在探究胰腺腺泡内消化蛋白酶的过早激活和连续全身性炎症反应在小鼠严重胰腺炎期间如何相互作用。

研究发现消化蛋白酶的活化发生在腺泡细胞和浸润胰腺组织的巨噬细胞中，其中巨噬细胞中的蛋白

酶的活化在含有酶原的囊泡的内吞作用中发生，并且依赖于

pH和组织蛋白酶B。

这些病理反应导致全身炎症和胰腺炎的严重性。

这些研究均关注组织蛋白酶B的相关分子机制，探讨了胰腺炎加重的分子通路，认为组织蛋白酶B能加重胰腺炎的严重程度，为将来胰腺炎的治疗提供了新的思路。

1.TalukdarR,SareenA,ZhuH,etal.Releaseofcathepsin-Bincytosolcausescelldeathinacutepancreatitis[J].Gastroenterology,2016,151（4）:

747.2.SendlerM,WeissFU,GolchertJ,etal.CathepsinB-mediatedActivationofTrypsinogeninEndocytosingMacrophagesIncreasesSeverityofPancreatitisinMice[J].Gastroenterology,2017..