洁净室区环境测试管理规定.docx

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洁净室区环境测试管理规定

洁净室（区）环境测试管理规定

1主题内容与适用范围

本文件规定了公司洁净室（区）洁净度的测试规则和控制标准；规定了洁净室（区）空气净化系统高效过滤器的检漏和补漏的有关要求（包括其它地方使用的百级层流设施）,规定了洁净室（区）中风速、照度的有关要求。

本文件适用于公司洁净室（区）洁净度的测试和管理（包括其它地方使用的百级层流设施）。

2引用标准

《医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法》　　GB/T16292-2010

《医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法》　　GB/T16293-2010

《医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法》　　GB/T16294-2010

《药品生产质量管理规范》　2010年修订

《兽药生产质量管理规范》　2002年6月

《洁净厂房设计规范》2009年6月1日

《欧盟GMP附录一》2009年3月1日

3术语

3.1洁净室（区）：

对尘粒及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。

其建筑结构、装备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能。

3.2洁净工作台：

一种工作台或者与之类似的一个封闭围挡工作区。

其特点是自身能够供给经过过滤的空气或气体，按气流形式分为垂直单向流工作台、水平单向流工作台等。

3.3局部空气净化：

仅使室内工作区域特定的局部空间的空气含悬浮粒子浓度达到规定的空气洁净度级别的方式。

3.4洁净度：

洁净环境内单位体积空气中含大于或等于某一粒径悬浮粒子的允许统计数。

3.5菌落：

细菌培养后，由一个或几个细菌繁殖而形成的细菌集落，简称CFU。

通常用个数表示。

3.6单向流：

沿单一方向呈平行流线并且与气流方向垂直的断面上风速均匀的气流.与水平面垂直的叫垂直单向流,与水平面平行的叫平行单向流。

3.7空态:

洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下,但没有生产设备、原材料或人员的状态。

3.8静态a：

洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下,生产工艺设备已安装、洁净室（区）内没有生产人员的状态。

3.9静态b：

洁净室（区）在生产操作全部结束，生产操作人员撤离现场并经过20min自净后。

3.10非单向流（曾称为乱流）：

具有多个通路循环特性或气流方向不平行的，不满足单向流定义的气流。

3.11动态：

洁净室（区）已处于正常生产状态，设备在指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规范操作。

3.12ｔ分布

总体平均值－样本平均值

标准误差

指正态总体中的一种抽样分布，其分布函数为

3.13置信上限（UCL）

从正态分布抽样得到的实际均值按给定的置信度（此处为95%）计算得到的估计上限将大于此实际均值，则称计算得到的这一均值估计上限为置信上限。

3.14警戒限度

系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。

3.15纠偏限度

系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。

4职责

4.1各单位负责本单位洁净室（区）风速、照度的测试与管理；负责本单位洁净度测试不合格，风速、照度测试不合格的处理工作；负责本单位高效过滤器的检漏和补漏工作。

4.2质量保证部负责公司内各生产单位洁净室（区）洁净度的测试与管理；负责公司内生产单位和公用系统洁净（室）区高效过滤器的检漏和补漏的监督管理工作；负责公司内生产单位洁净室（区）风速、照度测试的监督管理工作。

4.3质监中心负责本单位洁净室（区）洁净度的测试与管理，负责本单位高效过滤器的检漏、补漏和管理，负责公司内公用系统沉降菌、浮游菌的测试与管理。

4.4机械动力工程部负责协调悬浮粒子测试仪、浮游菌测试仪、风速仪、照度仪等仪器的校准工作。

5管理规定

5.1国内销售产品洁净度判级标准：

5.1.1洁净室（区）悬浮粒子判级标准：

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/立方米

静态

动态（3）

≥0.5μm

≥5.0μm

（2）

≥0.5μm

≥5.0μm

A级

（1）

≤3500

≤20

3500

B级

≤3500

≤29

350000

2900

C级

≤350000

≤2900

3500000

29000

D级

≤3500000

≤29000

不作规定

300,000级

≤10500000

≤60000

不作规定

注：

（1）为了确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。

A级区空气悬浮粒子，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。

B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子，同时包括表中两种粒径的尘粒。

（2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。

（3）可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

5.1.2应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。

5.1.2.1日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。

5.1.2.2在A级区和B级区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。

5.1.3洁净室（区）微生物动态监控标准

洁净级别

空气样

（浮游菌）

cfu/ｍ3

微生物污染限度标准

沉降碟（Φ90mm）

cfu/4小时

接触碟（Φ55mm）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

A级

B级

C级

100

----

D级

200

100

----

注：

1、细菌在30℃∽35℃条件下培养3天。

2、表中各数值均为平均值。

3、300,000级可参照D级执行。

5.1.3.1为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：

棉签擦拭法和接触碟法）等。

动态取样应避免对洁净区造成不良影响。

5.1.3.2进行动态监测沉降菌时，可使用多个沉降碟连续进行监控并累积计数，单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。

5.1.3.3对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。

在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。

5.2国外销售产品洁净度判级标准：

5.2.1洁净室（区）悬浮粒子判级标准：

洁净级别

静态

动态

≥0.5µm

≥5.0µm

≥0.5µm

≥5.0µm

A级

粒/立方米

≤3500

≤20

≤3500

≤20

B级

粒/立方米

≤3500

≤29

≤350000

≤2900

C级

粒/立方米

≤350000

≤2900

≤3500000

≤29000

D级

粒/立方米

≤3500000

≤29000

未规定

5.2.2洁净室（区）微生物动态监控标准

洁净级别

空气样

（浮游菌）

cfu/ｍ3

微生物污染限度标准

沉降碟（Φ90mm）

cfu/4小时

接触碟（Φ55mm）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

A级

B级

C级

100

----

D级

200

100

----

注：

1、细菌在30℃∽35℃条件下培养5天,真菌在20℃∽25℃条件下培养6天。

2、表中各数值均为平均值。

5.2.3当某一产品既有国内销售又有国外销售时，洁净室（区）按高标准进行监测。

5.3洁净室（区）送风量、照度

5.3.1洁净室（区）气流组织和换气次数

洁净级别

气流方式

送风量

按房间断面风速（m/s）

按换气次数（次/h）

A级

单向流（出口产品）

0.36—0.54

----

B级

乱流（非单向流）

40---60

C级

乱流（非单向流）

≥25

D级

乱流（非单向流）

≥15

300,000级

乱流（非单向流）

≥12

5.3.2风量测定及换气次数的计算

用风速仪贴近风口处测量，按风口截面大小把它划分为若干个面积相等的小块，在其中心处测量。

对于尺寸较大的矩形风口，可分为同样大小的9－12个小方格进行测量；对于尺寸较小的矩形风口，一般测5个点即可；对于条缝形风口，在其高度方向至少应有2个测点，沿条缝方向根据其长度可以分别取为4、5、6个测点；对于圆形风口，按其直径大小可分别测4或5个点；

a、风口平均风速

　　　　　　　　　　υ＝

υ1、，、υ2，…υｎ为各测点的风速，m/s；ｎ为测点总数，个。

b、风口风量L（m3/ｈ）

　　　　　　　　　　L＝3600F·υ　　

F为风口通风面积，m2；υ为测得的风口平均风速，m/s；

c、换气次数N（次/ｈ）

L1，L2，…Lｎ为房间各送风口的风量，m3/h

A为房间面积，m2；H为房间高度，m

d、非单向流房间最大换气次数不宜超过70次/h；

e、对于百级垂直单向流规定气流流经室内断面风速≥0.25m/s；

f、对于主要生产车间等发尘量较大的房间，应适当提高换气次数；

5.3.3洁净室（区）照度

a、主要工作室一般不宜低于300LX，辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300LX，但不宜低于150LX；兽药生产厂房主要工作室一般不宜低于150LX，其他工作区域不宜低于100LX；澄明度检测照明不宜低于1000LX。

b、对照度要求高的部位可增加局部照明；

c、洁净室（区）内的一般照明的照度均匀度不应小于0.7，照度均匀度是最低照度与平均照度的比值。

5.4洁净度测试采样点的数目及其布置

各车间测试区房间代码及排布由车间按统一规定格式编制完毕后报质量保证部审核，审核符合要求后盖章生效，车间及质量保证部各一份作为测试的依据。

5.4.1各洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌及沉降菌最少布点数目按以下要求：

面积（S）ｍ2

洁净度级别

100（A）级

1000（B）级

10,000（C）级

100,000（D）级

S＜10

2-3

10≤S＜20

20≤S＜40

40≤S＜100

100≤S＜200

200≤S＜400

400≤S＜1000

160

1000≤S＜2000

400

200

100

S≥2000

800

400

200

注：

对于A级的单向流洁净室（区），包括A级洁净工作台，面积指的是送风口表面积；对于非单向流洁净室（区），面积指的是房间面积。

300，000级的采样点数可参照D级要求制定。

5.4.2采样点的限定

5.4.2.1悬浮粒子测试采样点的限定

a采样点一般在离地面0.8ｍ高度的水平面上均匀布置，布点力求均匀。

采样点多于5点时，也可以在离地面0.8～1.5ｍ高度的区域内分层布置，但每层不少于5点。

b每个采样点应至少采样3次。

c洁净度A级区域的测定：

选定在生产操作线（如粉针制剂的自动流水线）上方同一水平面。

测定高度高于分装瓶口3～5cm，测定间距30～50cm。

d对任何小洁净室（区）或局部空气净化区域，采样点的数目不得小于2个，总采样次数不得少于5次，每个采样点的采样次数可以多于1次，且不同采样点的采样次数可以不同。

5.4.2.2沉降菌/表面微生物测试采样点的限定　

a工作区采样点的位置一般离地0.8～1.5m左右（略高于工作面）；可在关键设备或关键工作活动范围处增加采样点。

b出口产品关键点、关键设备或台面应用接触碟采样，地面、墙面、五指手套、洁净工作服可用药签擦试采样。

c每个采样点一般采样一次。

5.4.2.3浮游菌测试采样点的限定

a采样点位置：

――采样点位置可以同悬浮粒子测试点；

――工作区测点位置离地0.8～1.5m左右（略高于工作面）；

――送风口测点位置离开送风面30cm左右；

――可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点；

b采样次数

――每个采样点一般采样一次。

5.4.3采样注意事项

5.4.3.1对于单向流洁净室（区），采样器的采样管口应正对气流方向；对于非单向流洁净室（区），粒子计数器的采样管口向上。

5.4.3.2布置采样点时，应尽量避开回风口。

5.4.3.3采样时，测试人员应在采样口的下风侧，并尽量减少活动。

5.4.3.4采样完毕后，宜对粒子计数器进行自净。

5.4.3.5应采取一切措施防止采样过程的污染和其他可能对样本的污染。

5.4.3.6培养皿在用于检测时，为避免运输或搬动过程造成的影响，宜同时进行对照试验，每次或每区域取一个对照皿，与采样皿同法操作但不需要暴露采样，然后与采样后的培养皿一同放入培养箱中培养，结果应无菌落生长。

5.4.4最小采样量

5.4.4.1不同洁净级别悬浮粒子测试每次最小采样量

最小采样量

L/次

洁净度级别

A级

B级

C级

D级

≥0.5µm

5.66

2.83

≥5.0µm

8.5

5.4.4.2沉降菌测试在满足最少测点数的同时，还宜满足最少培养皿数。

aA级洁净室（区）面积小于40ｍ2，B级洁净室（区）面积小于200ｍ2时，验证时最少培养皿数均不得少于14个。

日常监测时，可按洁净室面积布点。

b300,000级可参照100,000（D）级执行。

5.4.4.3浮游菌测试最少采样量

洁净度级别

采样量，L/次

A级

1000

B级

1000

C级

500

D级

100

注300,000级可参照D级执行

5.5测试规则

5.5.1测试频次

5.5.1.1悬浮粒子静态测试频次

a对正常生产车间的A级、B级、C级每月测试一次。

动态测试时，可不再进行静态测试。

D万级、三十万级洁净室（区）每季度测试一次。

b对新建、改造车间，停产后准备复产车间，开车之前进行全面测试。

c空气净化系统出现异常时及时测试。

d高效过滤器的检漏和补漏每季全检一次；安装后、停产1个月后再使用时、更换前后应做检漏。

高效过滤器检漏应对整个断面进行扫描，采样口距过滤器表面2－3厘米，以5至10厘米每秒的速度进行扫描，如果在检漏扫描过程中，数据突然明显变大，表明此处有漏点，即用硅橡胶补漏。

补后检测仍不合格，应更换高效过滤器，补漏或更换后应对洁净区悬浮粒子进行测试，测试合格后方可进行生产。

5.5.1.2悬浮粒子动态测试频次

a正常生产车间的A级、B级、C级洁净室（区）每季度由质量保证部动态测试一次。

b在线悬浮粒子监测由生产车间在生产过程中进行，测试记录纳入批生产记录。

5.5.1.3沉降菌测试频次

a、对正常生产车间，A级区域下生产全过程进行动态监测，B级、C级洁净室（区）每日测试一次，D万级洁净室（区）每两周测试一次，三十万级洁净室（区）每月测试一次。

b、每次大消毒后生产前进行测试。

c、对新建、改造车间，停产后准备复产车间，开车之前进行全面测试。

d、对于沉降菌的日常监控，当测试结果出现连续超过纠偏限度和警戒限度、关键区域内发现有污染存在、生产期间空气净化系统进行任何重大的维修、消毒规程的改变、引起生物污染的事故、生产设备有重大维修或增加、洁净室（区）结构或区域分布有重大变动等时，则应增加取样频次。

5.5.1.4浮游菌测试频次

a、对正常生产车间的A级、B级、C级洁净室（区）每月测试一次；D万级、三十万级洁净室（区）域每季度测试一次。

b、每次大消毒后生产前进行测试。

c、对新建、改造车间，停产后准备复产车间，开车之前进行全面测试。

d、对于浮游菌的日常监控，当测试结果出现连续超过纠偏限度和警戒限度、关键区域内发现有污染存在、生产期间空气净化系统进行任何重大的维修、消毒规程的改变、引起生物污染的事故、生产设备有重大维修或增加、洁净室（区）结构或区域分布有重大变动等时，则应增加取样频次。

5.5.1.5风速、照度测试频次

a、对正常生产车间洁净室（区）每半年至少测试一次；

b、对新建、改造车间，开车之前进行全面测试。

5.5.2测试条件

测试之前要对洁净室（区）相关参数进行检查或预先测试，这类测试将会提供测试沉降菌的环境条件，这种预先测试或可包括被测试区域的温度、相对湿度、压差、高效过滤器的泄露测试，如在规定范围内方可进行测试。

5.5.2.1温度和湿度

洁净室（区）的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应（无特殊要求时，A级、B级、C级温度控制在20℃－24℃；D万级、三十万级温度控制在18℃－26℃。

相对湿度无特殊要求时，一般控制在45%－65%之间为宜）。

5.5.2.2压差

空气洁净度等级不同的相邻房间之间、洁净室（区）与室外大气的静压差均应大于10帕，并应有指示压差的装置。

空气洁净度级别高的洁净室（区）对相邻的空气洁净度级别低的洁净室（区）一般要求呈相对正压。

青霉素类等高致敏性药品，其分装室应保持相对负压。

兽用药品：

空气洁净度等级不同的相邻房间之间、洁净室（区）与非洁净室（区）之间的静压差均应大于10帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于12帕，并应有指示压差的装置。

空气洁净度级别高的洁净室（区）对相邻的空气洁净度级别低的洁净室（区）一般要求呈相对正压。

5.5.2.3测试状态

有空态测试、静态测试和动态测试。

对新建、改造车间，开车之前进行空态或静态测试。

对正常生产车间，悬浮粒子、浮游菌、沉降菌进行静态或动态测试。

空态或静态测试时，室内测试人员一般不得多于2人。

测试报告中应标明测试时所采用的状态和室内的测试人员数。

测试人员必须穿戴符合环境洁净度级别的工作服。

5.5.2.4测试时间

在空态或静态a测试时，对单向流洁净室（区）而言，测试宜在净化空气调节系统正常运行时间不少于10min后开始；对非单向流洁净室（区）而言，测试应在净化空气调节系统正常运行时间不少于30min后开始。

在静态b测试时，对单向流洁净室（区）而言，测试宜在生产操作人员撤离现场并经过10min自净后开始；对非单向流洁净室（区）而言，测试宜在生产操作人员撤离现场并经过20min自净后开始。

在动态测试时，则须记录生产开始的时间以及测试时间。

5.5.3测试申请

各被测单位根据测定频次要求提前三天填写请验单并加盖本单位印章，交测试单位，并做好测试前的准备工作。

5.5.4测试结果警戒限度及纠偏限度

5.5.4.1悬浮粒子测试结果警戒限度

洁净级别

静态警戒限

动态警戒限

≥0.5µm

≥5.0µm

≥0.5µm

≥5.0µm

A级

粒/立方米

2800

3200

B级

粒/立方米

2800

320000

2500

C级

粒/立方米

280000

2500

3200000

25000

D级

粒/立方米

2800000

25000

未规定

300,000级

粒/立方米

8400000

55000

---

5.5.4.2微生物测试结果警戒限度

洁净级别

空气样

cfu/ｍ3

微生物污染警戒限度

沉降碟（Φ90mm）

cfu/4小时

接触碟（Φ55mm）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

A级

B级

C级

----

D级

----

5.5.4.2微生物测试结果纠偏限度

洁净级别

空气样

cfu/ｍ3

微生物污染纠偏限度

沉降碟（Φ90mm）

cfu/4小时

接触碟（Φ55mm）

cfu/碟

5指手套

cfu/手套

A级

B级

C级

----

D级

180

----

5.5.4.3洁净区（室）悬浮粒子测试时，若单次采样结果超过对应级别警戒限度，应对该点重新采样两次，若两次重新采样结果均较好，则按两次测试结果的均值计数，若两次测试结果中有一次或两次均超过警戒限，则及时通知车间，采取措施。

微生物监控结果超过相应级别纠偏限度时，及时通知车间采取措施。

5.6结果判定

5.6.1悬浮粒子测试结果判定

判断所测试区域悬浮粒子洁净度是否符合规定，计算结果必须满足下述二个条件：

5.6.1.1每个采样点的平均粒子浓度必须不大于规定的级别界限，即Ai≤级别界限。

5.6.1.2全部采样点的粒子浓度平均值的95%置信上限必须不大于规定的级别界限，即UCL≤级别界限。

5.6.1.3洁净度（区）悬浮粒子测试不合格的处理

如测试结果不合格，被测试单位应重新进行处理，处理完毕后重新申请检测，合格后方可生产。

5.6.2沉降菌测试结果判定

5.6.2.1每个测点的沉降菌平均菌落数必须低于所选定评定标准中的界限；

5.6.2.2在静态测试时，若某测点的沉降菌平均菌落数超过评定标准，则应重新采样两次，两次测试结果均合格才能判为符合。

5.6.2.3测试结果不合格，国内销售产品需追踪本次测试过程中生产的和测试之前连续四天生产的产品，通知质监中心扩大面积取样检测无菌或微生物限度或细菌内毒素，如不合格继续向前追踪，直至连续四天生产的产品全部合格，不合格的按不合格品处理。

国外销售产品需追踪本次测试过程中生产的和测试之前连续七天生产的产品，通知质监中心扩大面积取样检测无菌或微生物限度或细菌内毒素，如不合格继续向前追踪，直至连续七天生产的产品全部合格，不合格的按不合格品处理。

5.6.3浮游菌测试结果判定

5.6.3.1每个测点的浮游菌平均浓度必须低于所选定评定标准中的界限。

5.6.3.2静态测试时，若某测点的浮游菌平均浓度超过评定标准，则应重新采样两次，两次测试结果均合格才能判为符合。

5.6.3.3对浮游菌测试不合格的单位，国内销售产品需追踪本次测试过程中生产的和测试之前连续四天生产的产品，通知质监中心扩大面积取样检测无菌或微生物限度或细菌内毒素，如不合格继续向前追踪，直至连续四天生产的产品全部合格，不合格的按不合格品处理。

5.6.4各单位应制订纠偏措施，并建立相关记录。

5.7仪器校准频次

机械动力工程部每年定期协调仪器校准，校准合格后方可使用。

6相关文件

《文件管理程序》

《记录管理程序》

7附录

车间洁净室（区）房间代码排布表

房号

房间名称

房间面积ｍ3

采样点数

净化级别

A1…n

XXXX

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