度拉糖肽使用说明书第一版.docx

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度拉糖肽使用说明书第一版

GLP-1受体激动剂Trulicity（dulaglutide度拉糖肽）

使用说明书2014年第一版

批准日期：

2014年9月18日；公司：

EliLilly和公司

FDA药品评价和研究中心第II药物评价室副主任MaryParks医学博士说：

“2型糖尿病是一周严重慢性情况致血糖水平升高高于正常，”“Trulicity是一种新治疗选择，在2型糖尿病的所有处理中可单独使用或添加至已存在治疗方案以控制血糖水平。

”

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用TRULICITY所需所有资料。

请参阅TRULICITY完整处方资料。

TRULICITY（dulaglutide）注射用，为皮下使用

美国初次批准：

2014

适应证和用途 

TRULICITY™是一种胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂适用为辅助饮食和锻炼改善有2型糖尿病成年中血糖控制。

使用限制:

⑴不建议作为对饮食和锻炼控制欠佳患者一线治疗（1，5.1）.

⑵未曾在有胰腺炎病史患者中研究。

考虑另外抗糖尿病治疗（1，5.2）.

⑶不是为1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。

. 

⑷不是为有预先存在严重胃肠道疾病患者。

⑸未曾研究与基础胰岛素联用。

剂量和给药方法

⑴在给药天任何时间给予每周1次。

（2.1）.

⑵在腹部，大腿，或上臂皮下注射（2.1）.

⑶开始时0.75mg皮下每周1次。

为增加血糖控制剂量可被增加至1.5mg每周1次（2.1）。

⑷如一剂被丢失在3天内给予丢失剂量（2.1）.

剂型和规格

⑴注射用：

在单-剂量笔中0.75mg/0.5mL溶液（3）

⑵注射用：

在单-剂量笔中1.5mg/0.5mL溶液（3）

⑶注射用：

在单-剂量预装注射器中0.75mg/0.5mL溶液（3）

⑷注射用：

在单-剂量预装注射器中1.5mg/0.5mL溶液（3）

禁忌证

⑴在有髓性甲状腺癌个人或家族病史患者或有多发性内分泌腺瘤综合征2型患者中不要使用（4.1，5.1，13.1）。

⑵如对TRULICITY或产品任何组分严重超敏性史不要使用（4.2，5.4）。

警告和注意事项

⑴甲状腺C-细胞肿瘤在动物中：

与患者讨论关于髓性甲状腺癌的风险和甲状腺肿瘤的症状（5.1）.

⑵胰腺炎：

在临床试验中曾报道。

如怀疑胰腺炎及时终止。

如胰腺炎被确证不要再开始。

有胰腺炎病史患者中考虑其他抗糖尿病治疗（5.2）。

⑶高血糖：

当TRULICITY与一种胰岛素分泌刺激剂使用（如，一种磺酰脲类）或胰岛素，考虑降低磺酰脲类或胰岛素的剂量以减低高血糖的风险（5.3）。

⑷超敏性反应：

如怀疑终止TRULICITY。

监视和及时标准医护直至体征和症状解决（5.4）。

⑸肾受损：

在有肾受损报告严重不良胃肠道反应患者中监视肾功能（5.5）。

⑹大血管病变的结果：

没有研究确定用TRULICITY或任何其他抗糖尿病药物减低大血管风险的结论性证据（5.7）。

不良反应

最常见不良反应，用TRULICITY治疗患者报告≥5%是：

恶心，腹泻，呕吐，腹痛，和食欲减退（6.1）。

报告怀疑不良反应，联系EliLilly和Companyat1-800-LillyRx（1-800-545-5979）或FDAat1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用 

Dulaglutide减慢胃排空和可能影响同时给予口服药物的吸收（7.1，12.3）。

特殊人群中使用

⑴妊娠：

TRULICITY可能致胎儿危害；只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才使用（8.1）。

⑵哺乳母亲：

终止哺乳或终止TRULICITY（8.3）。

⑶肾受损：

建议无需剂量调整。

在有肾受损报告严重不良胃肠道反应患者监视肾功能（5.5，8.7）。

完整处方资料

1适应证和用途

TRULICITY™是适用在有2型糖尿病成年中作为一种辅助饮食和锻炼改善血糖控制。

1.1使用限制

●不建议TRULICITY作为用饮食和锻炼血糖控制欠佳患者一线治疗[见警告和注意事项（5.1）]。

●在有胰腺炎史患者中未曾研究TRULICITY[见警告和注意事项（5.2）]。

有胰腺炎史患者考虑其他抗糖尿病治疗。

●有1型糖尿病患者或对糖尿病酮症酸中毒治疗不应使用TRULICITY。

TRULICITY不是对胰岛素替代药。

●有严重胃肠道疾病患者，包括严重的胃轻瘫未曾研究TRULICITY。

在有预先存在严重胃肠道疾病患者不建议使用TRULICITY[见警告和注意事项（5.6）]

●未曾研究过TRULICITY和基础胰岛素的同时使用。

2剂量和给药方法

2.1剂量

TRULICITY的推荐起始剂量是0.75mg每周1次。

为增加血糖控制剂量可被增加至1.5mg每周1次。

最大推荐剂量是1.5mg每周1次。

给药天任何时间给予TRULICITY每周1次，有或无食物。

应在腹部，大腿，或上臂皮下注射TRULICITY。

如丢失一剂，指导患者尽可能立即给予如有至少3天（72小时）直至下一次时间表剂量。

如果下一次时间表剂量前剩余小于3天，跳过丢失剂量和按照规则时间表天给予下一次剂量。

在各种情况中，患者然后可恢复他们的规则每周1次给药时间表。

如果需要，每周给药的天可以改变只要最后剂量的给药是在3天或更多天前。

2.2与一种胰岛素分泌刺激剂（如，磺酰脲类）或用胰岛素同时使用

当开始TRULICITY，considerreducingthedosageof同时给予胰岛素促分泌剂（如，磺酰脲类）或胰岛素减低高血糖的风险[见警告和注意事项（5.3）]。

2.3有肾受损患者中剂量

在有肾受损包括肾病终末期（ESRD）患者中建议无需剂量调整。

在有肾受损报告严重不良胃肠道反应患者中监视肾功能。

[见警告和注意事项（5.5），特殊人群中使用（8.7），临床药理学（12.3）]。

2.4重要给药指导

开始TRULICITY前，患者应被其卫生保健专业人员训练适当注射技术。

训练减低给药错误的风险例如不适当注射部位，针扎，和不完全给药。

参考伴随使用指导对完全指导说明。

在也可找到指导。

.

当TRULICITY与胰岛素使用时，指导患者在分开注射和永远不要混合产品。

在机体相同区域注射TRULICITY和胰岛素是可接受的但注射不要彼此靠近。

当在机体相同区域注射时，劝告患者在各周使用不同注射区域。

TRULICITY必须不静脉或肌肉给予。

给药前应肉眼观察TRULICITY溶液有无颗粒物质和变色。

3剂型和规格

●注射用：

在单-剂量笔中0.75mg/0.5mL溶液。

●注射用：

在单-剂量笔中1.5mg/0.5mL溶液。

●注射用：

在单-剂量预装注射器中0.75mg/0.5mL溶液。

●注射用：

在单-剂量预装注射器中1.5mg/0.5mL溶液。

4禁忌证

4.1髓性甲状腺癌

在有个人或家庭髓性甲状腺癌（MTC）病史患者或有多发性内分泌腺瘤综合征2型（MEN2）患者禁忌TRULICITY[见警告和注意事项（5.1）]。

4.2超敏性

对dulaglutide或产品任何组分以前有严重超敏性反应患者禁忌TRULICITY[见警告和注意事项（5.4）]。

5警告和注意事项

5.1甲状腺C-细胞肿瘤的风险

在雄性和雌性大鼠中，终身暴露后dulaglutide致甲状腺C-细胞肿瘤（腺瘤和癌）发生率一种剂量相关和治疗时间依赖增加[见非临床毒理学（13.1）]。

在小鼠和大鼠中在临床相关暴露胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂曾诱发甲状腺C-细胞腺瘤和癌。

不知道TRULICITY是否在人中将致甲状腺C-细胞肿瘤，包括髓性甲状腺癌（MTC），因为从临床或非临床研究不可能确定.这个征象的人类相关性。

用TRULICITY治疗患者中报道一例MTC。

这例患者治疗前降钙素水平约正常上限（ULN）8倍。

在有个体或家庭MTC病史患者或在有MEN2患者中禁忌TRULICITY。

与患者商讨关于TRULICITY使用与MTC风险和告知他们甲状腺肿瘤的症状（如颈部肿块，吞咽困难，呼吸困难，声音持续嘶哑）。

用TRULICITY治疗患者为早期检测MTC目的The监视血清降钙素或甲状腺超声监视的作用不知道。

由于血清降钙素作为MTC筛选的低选择性和甲状腺疾病的高背景发生率，这类监视可能增加不需要操作的风险。

.

血清降钙素变化升高值可能表明MTC而患者有MTC通常有降钙素值>50ng/L。

如血清降钙素被测量和被发现升高，为进一步评价患者应咨询一位内分泌学家。

患者有甲状腺结节注意体格检查或颈部影像还咨询一位内分泌学家为进一步评价。

5.2胰腺炎

在2期和3期临床研究中，在暴露于TRULICITY患者中报道12例（3.4例每1000患者年）胰腺炎相关不良反应相比较在非肠促胰岛素比较药3例（2.7例每1000患者年）。

裁定事件的分析揭示在暴露于TRULICITY患者中5例被确证的胰腺炎（1.4例每1000患者年）相比较在非肠促胰岛素比较药中1例（0.88例每1000患者年）。

TRULICITY开始后，仔细观察患者胰腺炎的体征和症状，包括持续严重腹痛。

如胰腺炎被怀疑，及时终止TRULICITY。

如胰腺炎被确证，不应重新开始TRULICITY。

未曾在有胰腺炎以前病史患者中评价TRULICITY.

在胰腺炎病史患者中考虑其他抗糖尿病治疗。

5.3与同时使用胰岛素促分泌剂或胰岛素高血糖

当TRULICITY与胰岛素促分泌剂（如，磺酰脲类）或胰岛素联用高血糖的风险增加。

患者可能需要较低剂量磺酰脲类或胰岛素以减低在这个情况高血糖的风险[见不良反应（6.1）].

5.4超敏性反应

在临床试验中接受患者中观察到TRULICITY全身超敏性反应[见不良反应（6.1）]。

如发生一种超敏性反应，患者应终止TRULICITY和及时寻求医疗设备。

5.5肾受损

在用GLP-1受体激动剂治疗患者中，曾有上市后急性肾衰竭和慢性肾衰竭恶化，它有时可能需要血液透析报告。

在没有已知患肾病患者这些事件的有些报道。

大多数报道事件发生在患者曾经受恶心，呕吐，腹泻，或脱水。

因为这些反应可能恶化肾功能，在有肾受损患者中当开始TRULICITY或递增剂量时应谨慎。

在有肾受损报告严重不良胃肠道反应患者中监视肾功能[见剂量和给药方法（2.3），特殊人群中使用（8.7）]。

5.6严重胃肠道疾病

TRULICITY使用可能伴随胃肠道不良反应，有时严重[见不良反应（6.1）]。

未曾在有严重胃肠道疾病患者，包括严重的胃轻瘫研究TRULICITY，和因此不建议在这些患者使用。

5.7大血管病变的结果

没有临床研究确定用TRULICITY或任何其他抗糖尿病药物大血管风险减低的结论性证据。

6不良反应

在说明书以下或其他处描述以下严重反应：

●甲状腺C-细胞肿瘤的风险[见警告和注意事项（5.1）]

●胰腺炎[见警告和注意事项（5.2）]

●高血糖与胰岛素促分泌剂或胰岛素的同时使用[见警告和注意事项（5.3）]

●超敏性反应[见警告和注意事项（5.4）]

●肾受损[见警告和注意事项（5.5）]

6.1临床试验经验 

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

安慰剂-对照试验的合并

表1中数据来自安慰剂-对照试验[见临床研究（14）]。

这些数据反映1670例患者暴露至TRULICITY和平均暴露至TRULICITY时间23.8周。

跨越治疗臂，患者平均年龄为56岁，1%为75岁或以上和53%为男性。

这些研究人群是69%白种人，7%黑种人或非洲美国人，13%亚裔；30%是西班牙或拉丁种族。

在基线时，人群有糖尿病共平均8.0年和有均数HbA1c为8.0%。

在基线时，人群2.5%报告视网膜病变。

合并人群96.0%基线估计肾功能为正常或轻度受损（eGFR≥60mL/min/1.73m2）。

表1显示在合并安慰剂-对照试验伴随使用TRULICITY除外高血糖常见不良反应。

在基线时不存在这些不良反应，用TRULICITY比用安慰剂更常发生，和用TRULICITY治疗患者至少发生5%。

胃肠道不良反应

在安慰剂-对照试验合并中，接受TRULICITY比安慰剂患者中胃肠道不良反应发生更频（安慰剂21.3%，0.75mg为31.6%，1.5mg为41.0%）。

接受TRULICITY0.75mg（1.3%）和TRULICITY1.5mg（3.5%）比接受安慰剂患者（0.2%）更多患者由于胃肠道不良反应终止治疗。

研究者在0.75mg和1.5mg的TRULICITY发生分级胃肠道不良反应的严重程度分别58%和48%为“轻”病例，分别35%和43%为“中度”病例，或分别7%和11%为“严重”病例。

除了表1中反应外，TRULICITY治疗患者比安慰剂以下良反应报道更频（列出频数，分别为：

安慰剂；0.75mg；1.5mg）：

便秘（0.7%，3.9%，3.7%），胀气（1.4%，1.4%，3.4%），腹胀（0.7%，2.9%，2.3%），胃食管反流病（0.5%，1.7%，2.0%），和嗳气（0.2%，0.6%，1.6%）。

安慰剂-和阳性对照试验的合并

在6项安慰剂-和阳性对照试验评价TRULICITY作为单药治疗使用和添加治疗至口服药物或胰岛素在有2型糖尿病参加患者的较大合并中也评价不良反应的发生[见临床研究（14）]。

在这个合并中，总共3342例有2型糖尿病患者用TRULICITY治疗共均数时间52周。

患者均数年龄为56岁，2%为75岁或以上和51%为男性。

在这些研究人群71%是白种人，7%黑种人或非洲美国人，11%亚裔；32%为西班牙或拉丁裔种族。

在基线时，人群有糖尿病共平均8.2年和有均数HbA1c为7.6-8.5%。

在基线时，5.2%人群报告视网膜病变。

TRULICITY人群95.7%.基线估算的肾功能为正常或轻度地受损（eGFR≥60ml/min/1.73m2）。

安慰剂-和阳性对照试验的合并中，除高血糖外常见不良反应的类型和频数与表1列出相似。

其他不良反应

高血糖

表2总结在安慰剂-对照临床研究记录症状的发生和率（≤70mg/dL葡萄糖阈值）和严重高血糖。

 当TRULICITY与一种磺酰脲类或胰岛素联用时高血糖更频[见警告和注意事项（5.3）]。

当TRULICITY0.75mg和1.5mg时与一种磺酰脲类共同给药时记录的症状高血糖分别发生39%和40%患者。

当TRULICITY0.75mg和1.5mg与一种磺酰脲类共同给药时严重高血糖分别发生0%和0.7%患者。

当TRULICITY0.75mg和1.5mg与餐时胰岛素共同给药时记录的症状高血糖分别发生85%和80%患者。

当TRULICITY0.75mg和1.5mg与餐时胰岛素共同给药时严重高血糖分别发生2.4%和3.4%患者。

心率增加和心动过速相关不良反应.

TRULICITY0.75mg和1.5mg导致心率（HR）均数增加每份作者2-4跳（bpm）。

尚未确定HR增加长期临床效应[见警告和注意事项（5.7）]。

在暴露于TRULICITY患者中被报道窦性心动过速的不良反应更频。

用安慰剂，TRULICITY0.75mg和TRULICITY1.5mg治疗患者窦性心动过速报道分别为被治疗的3.0%，2.8%，和5.6%。

用安慰剂，TRULICITY0.75mg和TRULICITY1.5mg治疗患者中窦性心动过速的持续性（被报告多于2次随访）被报道分别为0.2%，0.4%和1.6%的被治疗患者。

用安慰剂，TRULICITY0.75mg和TRULICITY1.5mg治疗患者窦性心动过速伴随同时来自基线心率≥15跳每分钟，分别为0.7%，1.3%和2.2%被治疗患者。

免疫原性

跨越四项2期和五项3期临床研究，64例（1.6%）TRULICITY治疗患者发生抗-药抗体（ADAs）对在TRULICITY中活性成分（即，dulaglutide）。

64例发生dulaglutideADAs的dulaglutide-治疗患者中，34例患者（总人群的0.9%）有dulaglutide-中和抗体，和36例患者（总人群的0.9%）发生对天然GLP-1的抗体。

抗体形成的检测高度依赖于分析的灵敏度和特异性。

此外，在一种分析中抗体的观察阳性发生率（包括中和抗体）可能手几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。

因为这些理由，对dulaglutide抗体的发生率不能直接与其他产品抗体的发生率直接比较。

超敏性

在四项2期和3期研究中用TRULICITY患者中0.5%发生全身性超敏性不良反应有时严重（如，严重荨麻疹，全身性皮疹，面部水肿，肿胀）。

注射-部位反应

在安慰剂-对照研究中，TRULICITY-治疗患者0.5%报道注射-部位反应（如，注射-部位皮疹，红斑）而安慰剂-治疗患者报道0.0%。

第一度房室（AV）阻滞的PR间隔延长和不良反应 

在TRULICITY-治疗患者中观察到PR间隔均数从基线增加2-3毫秒相反安慰剂-治疗患者均数减低0.9毫秒。

用TRULICITY治疗患者中第一度AV阻滞的不良反应发生比安慰剂更频（对安慰剂，TRULICITY0.75mg和TRULICITY1.5mg分别为0.9%，1.7%和2.3%）。

用安慰剂，TRULICITY0.75mg和TRULICITY1.5mg治疗患者分别观察到为0.7%，2.5%和3.2%被治疗患者在心电图上一个PR间隔增加至少220毫秒。

淀粉酶和脂肪酶增加

暴露于TRULICITY患者曾有脂肪酶和/或胰腺淀粉酶从基线均数增加14%至20%，而安慰剂-治疗患者均数增加至3%。

7药物相互作用

7.1口服药物

TRULICITY减慢胃排空和因此有减低同时给予口服药物的吸收速率潜能。

当口服药物是与TRULICITY同时给予时应谨慎对待。

有狭窄治疗指数的口的药物当与TRULICITY同时给予时应适当监视口服药物的药物水平。

在临床药理学研究，TRULICITY不影响被测试的，口服给予药物的吸收至临床上相关程度[见临床药理学（12.3）]。

8特殊人群中使用

8.1妊娠

妊娠类别C

在妊娠妇女中没有TRULICITY的适当和对照良好研究。

通过高血糖妊娠并发出生缺陷，丢失，或其他不良结局的风险增加和与良好代谢控制可能减低。

对有糖尿病患者受孕前和妊娠始终维持良好的代谢控制是必不可少的。

妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿的潜在风险才应使用TRULICITY。

在大鼠和兔中，在器官形成主要期时给予dulaglutide产生胎儿生长减低和/或骨骼异常和骨化缺陷伴随母畜体重和食物耗量减低归因于dulaglutide的药理学。

妊娠大鼠在妊娠第6，9，12，和15天（器官形成）给予皮下剂量0.49，1.63，或4.89mg/kgdulaglutide，在≥1.63mg/kg，一个根据AUC是MRHD全身暴露≥14-倍时，观察到减低胎鼠体重伴随母鼠食物摄取和体重增量减低归咎于dulaglutide的药理学。

在4.89mg/kg时，根据AUC在MRHD全身暴露的44-倍，还观察到不规则骨骼骨化和植入后丢失增加。

根据AUC在MRHD全身暴露的4-倍时未观察到发育不良效应。

在妊娠兔在妊娠第7，10，13，16，和19天（器官形成）给予皮下剂量0.04，0.12，或0.41mg/kgdulaglutide，在0.41mg/kg时，根据AUC是MRHD全身暴露的13-倍，观察到胎儿椎骨和/或肋骨骨骼畸形与母兔食物摄取减低和体重增量减低归咎于dulaglutide的药理学。

根据AUC是MRHD全身暴露的4-倍时未观察到发育的不良效应。

在F0母大鼠一项围产期研究每三天皮下给予剂量0.2，0.49，或1.63mg/kg从植入至哺乳，pups来自F0母大鼠给予1.63mg/kgdulaglutide对雄性从出生至产后第63天和雌性产后第84天F1幼崽均数体重有统计显著较低。

来自F0母大鼠接受1.63mg/kgdulaglutideF1子代有前肢和后肢握力[gripstrength]减低和雄性有阴茎头-包皮分离延迟。

雌性有惊吓反应减低。

这些体检发现可能与相对于对照子代大小减低相关当它们出现在产后早期评估但在以后评估未观察到。

在Biel水迷宫的记忆评价部分1/2试验相对于同时对照F0母大鼠给予1.63mg/kg的dulaglutide的F1雌性子代有较长均数逃逸时间[escapetime]和一个较高均数错误数[numberoferrors]。

在1.63mg/kg，根据AUC为MRHD全身暴露的16-倍这些发现发生在有归咎于药理学活性F0母鼠食物摄取和体重增量减低。

不知道在F1雌性大鼠中这些基因缺陷发现的人类相关性。

8.3哺乳母亲

不知道RULICITY是否排泄在人乳汁。

因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自TRULICITY临床不良反应的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止TRULICITY，考虑药物对母亲的重要性。

8.4儿童使用

尚未确定TRULICITY在儿童患者中安全性和有效性。

建议在小于18岁以下儿童患者不使用TRULICITY。

8.5老年人使用

在安慰剂-和阳性对照试验的合并中[见不良反应（6.1）]，620例（18.6%）TRULICITY-治疗患者是65岁和以上和65例TRULICITY-治疗患者（1.9%）患者为75岁和以上。

这些患者和较年轻患者间未检测到安全性或疗效总体差别，但不能除外有些来呢个体敏感性较大。

8.6肝受损

有轻度，中度，或严重肝受损患者临床经验有限。

因此，这些患者群中应谨慎使用TRULICITY。

在有不同程度肝受损受试者一项临床药理学研究，未观察到dulaglutide药代动力学临床上相关变化[见临床药理学（12.3）]。

8.7肾受损

在四项2期和五项3期随机化临床研究，在基线时，50例（1.2%）TRULICITY-治疗患者有轻度肾受损（eGFR≥60但<90mL/min/1.73m2），171（4.3%）TRULICITY-治疗患者有中度肾受损（eGFR≥30但<60mL/min/1.73m2）和无TRULICITY-治疗患者有严重肾受损（eGFR<30mL/min/1.73m2）。

相对于有正常肾功能患者未观察到安全性和有效性总体差别，虽然由于小数量结论是有限。

在一项临床药理学研究在有肾受损包括肾病终末期（ESRD）受试者，未观察到dulaglutidePK临床上相关变化[见临床药理学（12.3）]。

在有严重肾受损或ESRD患者中临床经验有限。

TRULICITY应谨慎使用，和如这些患者经受不良胃肠道副作用，应密切监视肾功能[见剂量和给药方法（2.3），警告和注意事项（5.5），临床药理学（12.3）].

8.8胃轻瘫

Dulaglutide减慢胃排空。

尚未在有已存在胃轻瘫患者中研究TRULICITY。

10药物过量

在临床研究曾报道药物过量。

这些过量伴随效应主要是轻或中度胃肠道事件（如，恶心，呕吐）和非-严重高血糖。

在过量事件中，按照患者的临床体征和症状应开始适当支持性医护（包括频繁血浆葡萄糖监视）。

11一般描述

TRULICITY含dulag