动脉粥样硬化消退的研究进展.docx

动脉粥样硬化消退的研究进展.docx

《动脉粥样硬化消退的研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《动脉粥样硬化消退的研究进展.docx（12页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

动脉粥样硬化消退的研究进展

动脉粥样硬化消退的研究进展

匿堂堡姿.生旦筮鲞筮盟MedicalRecapitulate,Mar2007,v01.13,No.6

[9]

[1O]

[11]

[12]

[13j

l4

izedboneallografi[JJ.Bone,2002,30

（2）:

422_427.

郭亭.肢体移植的研究进展[J].医学研究生报,2001,14

（1）:

75.

77.[15]

陈敏,宋建榕.带血管同种异体骨移植研究进展[J].生物骨科

材料与l临床研究,2004,l

（2）:

28.30.『l61

JonesJWJr,VstunerEl',ZdichavskyM,eto1.Long-termsurvivalof8Il

extremitycompositetissueallograftwithFK506.mycophenolatemofetil【l7l

therapy[JJ.Surgery,1999,126

（2）:

384-388.

周健生,刘岗,胡汝麟,等.冷冻保存对带血管异体关节移植排[18]

斥反应的影响实验研究[J].中华显微外科杂志,2000,23

（1）:

52.54.

ButlerPE,leeWP,wandeWaterAP,eta/.Neonatalinductionoft0I.[19]

eranceioskeletaltissueallograftswithoutimmunosuppression【Ji.Plast

ReconstrSurg.20oO.105（7）:

2424.2430.

HofmannGO,KirschnerMH,GonschorekO,eto1.Allogeneicvasc~ar

?

425?

izedtransplantationineAl$esofboneandjointdefms[J].Unfallchiru-

rg,1999,l02（6）:

458-465.

陈远明.同种异体骨移植的基础研究及l临床应用进展[J],南华

大学医学版,2O04.32（3）:

352.354.

1amdborgG.Handtransplantation【JJ.StandJPlastResconstrSurg

HandStag,1999,33（4）:

369.371.

张东方,开建华,孙序基,等.吻合血管的髂骨膜包绕同种异体

骨联合移植治疗骨缺损[J].中国综合l临床,2000,16（9）:

629.

KushiboK,NezuK,NishizakiK,eta/.Trachealallo~lantati0n

malnt~ininscartilageviabilitywithlong-termcryopreservedallografts

[J].Ann31aoraeSurg,2001,71（5）:

1666.

齐战,杨大运,王善政.海藻糖在器官组织保存中的应用[J].

国外医学呼吸系统分册,2005,25（3）:

210.212.

收稿日期:

2006-07.20修回日期:

2007-02.12

动脉粥样硬化消退的研究进展

寇民生（综述）,罗兴林（审校）

（泸州医学院附属医院心内科,四1iI泸州6460O0）

中图分类号:

R543.5;R363.21文献标识码:

A文章编号:

1006.2084（2007）06-0425-03

动脉粥样硬化（AS）病变都具有平滑肌细胞增生,胶原纤

维,弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成,以及细胞内外

脂质积聚的特点.受累动脉的病变从内膜开始,先后有多种

病变合并存在,包括局部有脂质和复合糖类积聚,出血和血栓

形成,纤维组织增生和钙质沉着,并有动脉中层的逐渐退化和

钙化,管腔狭窄甚至闭塞.随着人们生活水平的提高及各种

不良生活习惯的影响,其发病率有逐年上升的趋势,但是通过

控制各种危险因素可以使粥样斑块消退,实验动物的As病

变,在用药物治疗和停止食用致As饲料一段时间后,病变甚

至可以完全消退.经人体血管造影证实,控制和治疗各种易

患因素后,AS病变可部分消退.因此,在As性疾病发病率和

病死率不断上升的今天,研究使斑块消退,病变逆转的方法有

着极深远的意义,相关的研究取得了很大的进展,而消退粥样

斑块方法的发现无疑是心脏病领域的重大突破.本文就目前

有关As斑块消退方面的研究进展作一综述:

1AS消退的理论依据及实践探讨

1.1饮食控制Armstrong在对猿猴做的实验中,给猿猴食用

含饱和脂肪酸（41%）和高胆固醇（1.2%）的膳食17个月,造

成重度As模型,然后改用低脂肪（4%）,无胆固醇或高玉米油

（40%）的膳食40个月,观察到As病变的明显?

肖退,提示在严

格控制饮食的条件下,可使As病变消退.

1.2运动Kramsch等n随机将猿猴分为3组:

A组给以单

纯植物性饲料喂养36个月,B组给以植物性饲料喂养12个

月后改用致AS病变饲料喂养24个月,C组

给以植物性饲料l8个月后改用致As病变饲

料喂养24个月,A,B两组保持日常生活习

惯,C组则每天接受平板运动,结果提示前两

组均可见因AS病变所致的明显冠脉狭窄,C

组则表现为冠脉As病变的延迟出现且冠脉

直径较A,B两组明显为大.提示运动可延

缓冠脉As病变发生发展.孙艳芬等研究

发现,在小鼠服用鱼油和维生素C的同时进

行8周有氧运动,其防止体内脂质过氧化的

作用比仅服用抗氧化药物更为明显.因而可以认为,将运动

与补充外源性抗氧化剂相结合,可起到协同作用.

1.3降脂治疗As的发生与脂代谢异常密切相关,其主要

病理变化是动脉壁出现粥样斑块,而胆固醇和胆固醇脂则是

构成粥样斑块的主要成分.不稳定斑块的特征之一就是具有

偏心性的,体积相对较大且质软的脂质核心.降脂药物通过

降低血脂,可减少斑块脂质核心的体积,减少单核/巨噬细胞

的脂质摄入量,所以,降脂治疗不但有减少脂质核心及斑块体

积的远期疗效,还有减少炎性介质等活性物质和稳定斑块的

近期效果.目前的研究显示,高密度脂蛋白（HDL）具有抗炎,

抗氧化及增加内皮细胞抗氧化低密度脂蛋白（LDL）的毒性等

功能,提高HDL浓度能从多方面稳定粥样斑块,预防斑块破

裂.李建新等b研究发现,辛伐他汀治疗前后,伴随着血脂水

平的降低,颈动脉扁平斑与软斑数量明显减少,有统计学意

义.过去2年,美国,加拿大,欧洲和澳大利亚等53个研究中

心在对349例心脏病患者使用statin类药物降胆固醇的研究

发现,LDL或"不良"胆固醇减少到<2mmol/L的水平,动脉脂

肪沉积也会有小幅回落,几乎1/5患者的动脉硬化症严重程

度都出现了某种降低.该研究表明,statin类药物使LDL水平

降低50%以上,同时让HDL或"良性"胆固醇水平升高15%.

这种胆固醇水平的变化是有史以来针对statin类药物的重要

试验中最为显着的.

1.4抗氧化目前认为LDL的氧化产生氧化低密度脂蛋白

?

426?

堂堡渣Q生旦筮l3卷第6期MedicalRecwoitulate,Mar2OO7,Vo1.13,No.6

（ox-LDL）是AS病变发生的中心环节J.LDL在体内经氧化

修饰为ox-LDL后,不再与LDL受体结合,转而与清道夫受体

结合进入细胞.与LDL受体不同,细胞内胆固醇水平升高不

能抑制清道夫受体的活性,从而造成胆固醇在细胞内的过度

积蓄,导致泡沫细胞的形成,促进AS病变的发展,因此降低机

体的氧化应激状态有助于预防AS和稳定斑块.另外,大量体

外研究证明抗氧化剂能改善内皮细胞及平滑肌细胞的功能,

动物模型研究也显示维生素E能有效地抑制As病变的形成

和发展.常红等利用体外培养人脐静脉血管内皮细胞,建

立了氧化损伤模型,用维生素E进行干预,结果显示,维生素

E对ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤有一定的保护作用.

维生素E（又称为a一生育酚）可通过消除氧自由基,延缓LDL

的氧化,并可通过减少单核细胞进入血管内皮下层,抑制血小

板粘连,凝集和释放,以及通过抑制细胞表面黏附分子的表达

和功能等机制来发挥抗AS的作用.有资料显示,只有当维生

素E完全消耗后,脂质过氧化才会发生【.另外,丙丁酚也可

消除氧自由基,抑制LDL的氧化修饰,Fruebis等研究发现,

1%丙丁酚就可使LDL的氧化延滞时间延长8倍,并能减少

AS斑块面积.

1.5抗炎炎症在AS发展中的作用日益受到重视.各种危

险因素损伤血管内皮,上调产生单核细胞集落刺激因子和单

核细胞趋化蛋白一1,趋化募集并增殖单核/巨噬细胞,同时分

泌的各种细胞黏附分子促使血小板,粒细胞,单核细胞等黏附

于血管内皮,并释放多种生物活性因子,触发启动炎性反应,

促使AS病变的发生和发展.AS病变发生发展过程中,从脂

质条纹到纤维板块和粥样斑块,始终都有各种炎性细胞和大

量炎性介质的参与.病原体感染主要是通过触发炎性反应促

成AS病变发生,因此控制炎症就成为消斑,防治As病变进

展的有效措施.在这方面,有关他汀类药物的作用机制以及

核受体过氧化体增殖物激活型受体（PPAR）的研究倍受瞩目.

近年来大量研究表明,他汀类药物不仅能通过降低胆固醇,减

少急性冠状动脉事件的发生,同时也是一种强力的抗炎药物,

能通过多种途径改善血管内皮功能,稳定动脉粥样斑块.

PPAR具有抗炎,调节免疫反应等功能,是机体对炎症进行负

反馈调节的关键环节,研究新的PPAR激动剂对保护动脉壁,

稳定动脉粥样斑块有非常重要的作用.Nae,h.v~等发现,在

流感发病季节注射接种流感疫苗可使心肌梗死发病危险性减

少2/3,并可降低慢性冠心病患者心肌梗死复发率.Nichol

等n..的研究进一步证明,应用流感疫苗能显着降低心脑血管

事件发生率.

1.6调控细胞凋亡调控细胞凋亡被证实为消退粥样斑块

的一种有效措施,也为斑块消退的治疗指出了一个新的方向.

Memers等_l¨用球囊拉伤大鼠颈总动脉内膜复制再狭窄模型,

通过损伤局部短时间应用蛋白酶体抑制剂MG132（Z.u.u.

Leu-CHO,三肽基乙醛）lmmol/L,可显着抑制新生血管内膜的

增生,其机制与抑制细胞增殖,减少巨噬细胞浸润和促进细胞

凋亡有关.

1.7抗斑块内血管新生近年的研究发现,粥样硬化病变局

部的动脉内膜常出现病理性新生血管,它们可促进粥样硬化

的发展甚至诱发斑块出血和斑块破裂.伸展入斑块内,具有

高通透性的新生血管成为板块中脂蛋白的主要来源.通过这

种途径使得在As晚期病变中,在大的纤维帽覆盖的情况下,

斑块内的脂质积聚仍能进行.新生血管提供了炎细胞进入斑

块的通道,使得基质降解,消弱纤维帽,导致斑块不稳定.抗

斑块内血管新生治疗可稳定粥样斑块,缩小斑块体积,逆转粥

样硬化病变.Vincent等ll证明,他汀类药物具有抑制内皮细

胞的迁移黏附和抗血管新生的作用,它可降低基质金属蛋白

酶（）的分泌而达到降脂以外的作用.应用重组内皮抑素

治疗apoE一小鼠后,内膜新生血管显着减少,粥样斑块显着

缩小,且早期治疗对斑块抑制更明显ll.

1.8抑制细胞趋化单核细胞和平滑肌细胞向内膜迁移是

AS发生发展的关键步骤.单核细胞和淋巴细胞及平滑肌细

胞的迁移都要受到趋化因子,黏附分子等细胞因子的调控,由

此认为,AS与趋化因子关系密切.斑块形成过程中自细胞的

捕获,血管生成,平滑肌的迁移和增殖等均与趋化因子的作用

密切相关,正因为趋化因子在AS发生发展中的重要地位,以

趋化因子及其受体作为重要靶点的抗AS治疗的研究越来越

多.Guo等将ccR2（单核细胞表达CC趋化因子受体2）缺

陷的小鼠骨髓移植到易感食饲性AS小鼠体内,可大大减少

其AS的形成.因此,对CCI~.功能的药理干预作为抗AS的

靶点成为可能.李爱民等研究显示,血管紧张素受体拮抗

剂氯沙坦可减轻加速性家兔股动脉早期AS血管内膜增生,

抑制趋化因子单核细胞趋化蛋白一1（MCP-1）蛋白表达,并降低

AS家兔主动脉组织内胆固醇含量,这可能有助于防治早期

AS的发生与发展.董波等ll通过高脂饮食及内皮损伤术建

立兔AS模型,用Losanan[25mg（kg?

d）]喂养4个月,观察血管

内膜的变化,同时做免疫组化及原位杂交,分别观察MCP-1的

蛋白及基因表达.结果发现Losanan治疗组兔主动脉内膜面

积及内,中膜面积之比均小于未治疗组,其MCP-1的蛋白及

mI~NA的表达亦明显减少,表明IJ0可通过抑制MCP-1的

产生而具有抗AS作用.

1.9保护血管内皮各种危险因素造成的动脉内膜损伤是

AS病变发生的始动环节.内膜完整性的破坏可造成通透性

和分泌功能障碍,促进血液中的脂质进入动脉壁,引发中膜平

滑肌细胞向内膜迁徙并大量增殖.与此同时,内皮损伤处引

发大量血小板黏附,聚集,并被暴露的胶原等激活,释出多种

血管活性物质和细胞因子,使大量单核细胞及淋巴细胞聚集

到粥样斑块（特别是斑块的肩部）并被激活,合成分泌多种蛋

白酶导致斑块的纤维帽薄弱,斑块的不稳定性增大而易于破

裂.因此,保护动脉内皮细胞既是预防AS病变的形成,也是

预防粥样斑块破裂的关键之一.保护血管内皮细胞包括用抗

氧化剂或自由基清除剂等控制内皮细胞的氧化应激以及恢复

或增强一氧化氮的功能等方面.大量的体内外研究已证明,

应用保护血管内皮细胞抑制其活化的药物如血管转换酶抑制

剂,他汀类药物,对稳定AS斑块有重要意义.对猴进行的动

物实验中显示,在给予几乎无调脂效应剂量普伐他汀时,可以

明显改善内皮功能ll.而辛伐他汀可能通过动员骨髓内皮

原祖细胞进入血液中,并且黏附在血管受损部位,促进大鼠因

球囊扩张引起受损的动脉内皮的修复.

2问题与展望

AS的发病机制及危险因素的阐明为斑块消退的研究提

供了理论依据,动物实验及治疗实践中消斑措施的有效性也

医生姿7年3月第l3卷第6期MedicalRecaoitulate,Mar2O07.Vo1.13.N0.6

证实了As斑块的可逆转性.但由于As疾病的多因性和发

病机制的复杂性,其发生发展的许多环节尚未完全阐明,而且

同一种机制有时起着正反两方面的作用,如斑块外的血管新

生可通过促进侧支循环的建立从而改善缺血区组织器官的血

供;而斑块内的血管新生则是斑块不稳定的重要促发因素.

因此,如何在发挥其有利效应的同时抑制其不利效应,促进斑

块消退,促进As病变的逆转就成为需要进一步研究的目标.

参考文献:

[1]KramschDM,AspenAJ,AbramowitzBM,eto11.Reductionofcoronary

atherescleresisbymoderateconditioningexerciseinmonkeys?

onan

etherog~ricdiet[JJ.NE,gJMed,1981,3O5（25）:

1483—1489.

[2]孙艳芬,许豪文.鱼油和维生素C对小鼠自由基代谢和抗氧化

的影响[D].华东师范大学运动人体科学硕士学位研究生论

文,1999.

[3]李建新,唐红.辛伐他汀治疗颈动脉粥样硬化的血脂和超声监

测[J].医学综述,2005,11（9）:

862.,

[4]RossR.Thepathogenesisofathemselemsis:

aperspectiveforthe1990s

[J].Nature,1993,362（6423）:

801—809.

[5]Ji~lalI,Dev~js.Theroleofo~dizedlow--densi~lipopmteinsinath—

erosclerosis[J].JNutr,1996,126（4）:

1053s-1057s.

6]常红,黄国伟,刘莉,等.维生素E对体外氧化低密度脂蛋白诱

导血管内皮细胞损伤的保护作用[J].卫生研究,2003,32（6）:

576.

[7]FrciB,StockerR,AmesBN.AntioxidantDefenseandLipidPeroxida—

tioninHtunanBloodplasn】aProc[J]NatlAcadSci（USA）,1988,85

（24）:

9748.

18jFruebisJ,SteinbergD,DrcselHA,eto11.Acoml~sonoftheantia—

therogeniceffectsofProbuco1andofastructuralanalogofprobucolin

LDL-receptor—deficientrabbits[J].JClinInvest,1994,94

（1）:

392-

398.

[9]

[10]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

?

427?

N8f出aviM,BarlasZ,Si~tyS,d.Assoeiationofinfluenzavaceina—

llonandreducedriskofrecurrentmyocardialinfarction『J1.Circula—

tion,2O02,102（25）:

3039—3045.

NicholKL,NordinJ,MulloolyJ,et.Influenzavaccinationandreduc—

tioninhospitalizationsforcardiacdiseaseandstrokeamongt}leelderly

lJJ.NBJMed,2O03,348（14）:

l322—1332.

MeinePsS,LaIlleM,RotherW,et.Ubiqnitin—proteasomepathwayas

anewtargetfort}lepreventionofrestenosis【JJ.Circulation,2OO2,105

（4）:

483-489.

VincentL,CbenW,HongL,et.Inhibitionofendothehalcellmigra—

tionbycefivaslatin,anHMG-COAreductaseinhibititor:

contributionto

itsanti—angiogonesiseffet[JJ.FEBSLett,200l,495（3）:

l59一l66.

MouhonKS,HeIlel"E,KonerdingMA.d.Angiogenesisinhibitors

endostatinof田L470reduceintimalneovascularizationandDlaque

growthinapolipoproteinE—deftcientmice【JJ.Circulation,1999,99

（13）:

l7雏1732.

GuoJ,VanEckM,TwiskJ,eta/.TransplantationofnloncoyteCCche—

mokinereceptor2..deficientbenein,a/TOwintoapoE3..Leidenmiceinhib..

itsatherogenesis[JJ.ArtefieselerThrombVaseBiol,2003,23（3）:

447—

453.

李爱民,何作云,周小波,等.耿建萌氯沙坦对家兔早期动脉粥

样硬化血管MCP-1表达及胆固醇含量的影响[J].心脏杂志,

20o2,l4

（2）:

ll6.

董波,高顺宗,黄定九,等.氯沙坦对动脉粥样硬化兔的MCP-1

及基因表达的实验研究[J].上海免疫学杂志,2002,22（4）:

260.

Wi山a|I】sJK,SukhovaGK,HerringtonDM,et.Prayastadnhaschol—

esterol—loweringindependentefectsont}learterywallofatheroselerofic

monkey[JJ.JAmCulJCardiol,l998,3l（3）:

684-691.

WtcrDH,RittigK,BahlmannFI-I.Statintherapyacceleratesreendo

t}lelialization:

anovclefectinvolvingmobilizationofbore~w-de—

rivedcndothelialprogenitorcells【JJ.Circulation,2O02,105（25）:

3017,3024.

收稿日期:

2006-07—19修回日期:

2006-12-20

肿瘤坏死因子..】【,单核细胞趋化蛋白.1与自然流产的研究进展

杨俊英（综述）,米亚英（审校）

（山西医科大学大同分院免疫与病原生物学研究所,山西大同037008）

中图分类号:

R714.3文献标识码:

A文章编号:

1006-2084（2007）06-0427-03

摘要:

近年来研究发现肿瘤坏死因子一a（邢-a）与不明原因自然流产的关系密切.TNF—a与肿瘤

坏死因子受体（）结合介导的生物学效应是导致自然流产的机制之一.TNF-Q和TNFR均可以细

胞膜结合型和可溶型两种形式存在,它们之间的表达失衡对自然流产的发生可能产生一定影响.单

核细胞趋化蛋白,1（MCP-1）作为趋化因子家族的一个主要成员参与了胚胎着床过程,也与流产有关.

田a与MCP-1之间存在着相互关系,可能在自然流产发生中发挥协调作用.本文就TNF-Q及MCP-1

与自然流产的研究进展作一综述.

关键词:

肿瘤坏死因子一a;单核细胞趋化蛋白一1;自然流产

Oeve~atof'hlmorNeerot~Factor-~~andMonocyteOwmotacticProtein-linSpontaneousAbortion

MIYa-y~g.（InstituteofImmunityandPathogenyBiology,DatongCo//egeofShahX/Med/ca/

l矗ay,Oato,~037O08,Ch/na）

Abstract:

Recentstudieshasfoundthatt}lereisacloserelationshipbetween1NF-aandunknownspontaneous

abortion.1hecombinationof邢-aandrI1FRr舢bringabouto~rtainbiologicaleffect.whichisoneofthemecha—

ni锄resultinginspontan~abortion.B0t}l邢-aandrI1FRr舢existintheformofcomb~wit}lcelln姗一

braneandsoluble.Thei0nimbalanceof1NF-aandrI1FRmayhavesoniceffectonspontan~aboi~ion.

MCP-lasoneofthemembersofchemokinefamilyhasbeeninvolvedint}leo0urseofembryoimplantation,which

isalsoconcernedwithsoontan~abortion.lerantualrelmionsldpbetweenTNF—aarldMCP-lmayhavecoordi—

natedeffect.inthedevdopmentofspontanec~sabortion.sarticlereviewst}ledevelopmentof邢-aandM

linspontanooqlsabortion.

Keywords:

Tumornecrosisfacto