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子宫内膜癌的内分泌治疗
子宫内膜癌的内分泌治疗
子宫内膜癌的内分泌治疗
摘要：
子宫内膜癌的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及生物治疗等多个方面。
内分泌治疗是子宫内膜癌的治疗方法之一，主要是孕激素治疗。
子宫内膜癌患者有年轻化趋势，且有生育要求，需要有非手术方式治疗。
内分泌治疗显得尤为重要，其适应症主要是要求保留生育功能的年轻女性及晚期复发等不易手术治疗者。
因其治疗过程中可能有血栓形成、缓解后复发等风险，子宫内膜癌的内分泌治疗必须严格掌握指征，并通过治疗后严密随访，才能改善患者的生存质量。
关键词：
子宫内膜癌内分泌治疗孕激素
子宫内膜癌是妇科常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，在一些国家，已经超过子宫颈癌，成为女性生殖道最常见恶性肿瘤[1]。
众所周知，恶性肿瘤的治疗以手术、放疗及化疗等为主，对于部分恶性肿瘤已经开始应用内分泌治疗，比如乳腺癌，内分泌疗法已在其预防和治疗领域获得巨大成功。
对于子宫内膜癌的内分泌治疗也已广泛开展，积累了不少经验，但也有不少争议。
简要概述其内分泌治疗的当前现状。
1子宫内膜癌内分泌治疗的适应症和禁忌症
目前子宫内膜癌内分泌治疗的适应证主要有：
（1）年轻、肿瘤分期较早以及要求保留生育能力的患者[3]。
（2）晚期复发子宫内膜癌患者，以及有严重合并症等不能耐受手术等系统治疗的患者[4]。
（3）对于受体阳性的低级别内膜样腺癌，在手术治疗后应用大剂量孕激素治疗，减少肿瘤复发机会，延长患者生存时间[5]。
目前临床上，子宫内膜癌内分泌治疗的禁忌证主要有：
（1）严重肝、肾功能不全者。
（2）严重心功能不全者。
（3）有血栓病史者。
（4）糖尿病患者。
（5）脑膜瘤患者。
（6）精神抑郁者。
（7）对孕激素类药物过敏者。
2子宫内膜癌内分泌治疗机制
约10%子宫内膜癌的被认为是家族性的，携带了与遗传性非息肉结肠癌（HNPCC）有关的基因，该基因为DNA错配修复5个基因中的一个，结果导致微卫星不稳定性。
人群中，有HNPCC的女性，一生中患子宫内膜癌的危险性高9倍，遗传性内膜癌多见于青年女性，分化差。
绝大多数内膜癌，即90%的内膜癌为散发性，形态学异质性强。
Bokhman（1983）首先认识这种异质性，根据临床和预后，将其分为两型，Ⅰ型和Ⅱ型。
Ⅰ型占80%，多发生于绝经前后，是雌激素依赖的。
细胞分化好，组织形态为内膜样，常由子宫内膜增生进展而来，预后好。
其发病机制与DNA错配修复基因异常有关（如K-ras、PTEN等）。
现有的理论认为其发病模式为：
首先，雌激素作用于内膜基质，促进产生能够刺激上皮增殖的生长因子；当缺乏足够的孕激素“阻止”该作用时，上皮细胞增殖进展为非不典型的增生；ras和PTEN基因突变导致单个不典型细胞克隆倍增，其后的DNA错配修复缺陷导致不典型增生向内膜癌进展。
Ⅱ型占20%，主要发生在绝经后，是雌激素不依赖性的。
细胞分化差，组织形态为浆乳型和透明细胞型，通常不由子宫内膜增生演变而来，预后差。
分子机制与P53和HER2/neu基因的异常有关[6]。
推测Ⅱ型内膜癌中的浆乳型是由子宫内膜上皮内癌发展而来，而上皮内癌被认为是由基因毒性反应所引起，并在基因不稳定作用下进展为浸润性浆乳癌。
孕激素通过与内膜孕激素受体结合，直接作用于子宫内膜，发动级联反应，实现对子宫内膜的保护作用。
其可能的机制包括：
①转化受雌激素影响的内膜为分泌期；②诱导Ⅱ型17β-羟甾脱氢酶，使E2转化为活性较低的E1；诱导硫酸转移酶，将雌激素转化为无活性的硫酸盐形式，从而加速E2的代谢；③降解ER，抑制ER的合成，降低内膜对E的反应；促进肿瘤抑制基因，如PTEN的表达，从而抑制DNA的合成及癌细胞的增殖与分裂；④抑制肾上腺产生雌激素的前身物质―雄激素；⑤对绝经前的妇女，抑制垂体促性腺激素。
在孕激素治疗的过程中已经观察到内膜癌细胞经历了一个分化、成熟、萎缩，最终消失的过程。
Fink[7]报告给鸟注射孕激素，5分钟后就可以见到原癌基因c-myc诱导的c-mycRNA受到抑制，20分钟时到达最大抑制。
Piver[8]报告孕激素治疗22例腹膜转移的晚期内膜癌，经腹腔镜定期取材，22例最终所见均为组织学正常的细胞。
国内陈晨等对经孕激素治疗并手术切除的42例子宫内膜腺癌标本及34例未用孕激素治疗的子宫内膜腺癌标本，观察显微镜下腺癌细胞的形态学。
结果：
孕激素治疗后的腺癌细胞分化趋向成熟，分泌活跃，同时，还在癌组织中见到凋亡的腺癌细胞。
未经孕激素治疗的子宫内膜腺癌细胞，组织排列紊乱，极性消失，有些腺体呈现背靠背现象。
结论：
孕激素对肿瘤细胞有直接作用，使癌细胞生长受抑制，促使其分化转向成熟，术前与术后应用孕激素治疗，可减少腹腔种植及转移，减少术后复发的机会。
3子宫内膜癌内分泌治疗用药方案
目前用于子宫内膜癌治疗的孕激素主要有3种：
己酸孕酮、醋甲地孕酮（妇宁）和醋甲孕酮（安宫黄体酮，MPA）。
用于子宫内膜癌治疗的剂量为避孕药或常规用量的十几或几十倍。
己酸孕酮用于避孕时，每月1-2支，用于癌的治疗时每日1-2支。
醋甲地孕酮用于避孕时每日1mg，用于癌治疗时每日40-100mg；MPA常用量4-10mg，用于癌治疗时每次100-200mg，每日3-4次。
用法：
除口服、肌肉注射外，还可以子宫腔内给药。
包胜英等对12例经分段诊刮确诊的子宫内膜腺癌患者，术前用宫腔注射己酸孕酮，连续7-10天。
观察给药前后组织形态学的变化。
结果发现，治疗后的内膜癌组织出现了分泌反应、间质蜕膜样反应和出血坏死。
与治疗前差异显著（P<0.05）。
提示宫腔注射己酸孕酮是治疗子宫内膜癌的一个有效的给药途径。
对于手术风险大的ⅠA期高分化子宫内膜癌患者用含孕酮宫内节育器（IUD）也有较好的效果。
有学者对三苯氧胺（TAM）在子宫内膜癌治疗中的作用进行研究，对绝经后子宫内膜癌患者给予TAM30mg/d，7～10d后发现，患者的PR增加，而ER减少。
因此，TAM可以增加子宫内膜癌患者PR水平，即使是在初始PR水平较低的患者应用TAM治疗也可诱导PR合成，使这些患者对孕激素治疗有潜在的反应性。
美国GOG对晚期复发的子宫内膜癌患者的两项研究，应用不同的联合用药方案，分别为：
MPA80mg，每日2次，共3周与TAM20mg，每日2次，共3周交替应用；TAM40mg/d联合每隔1周用1周的MPA200mg/d，分别取得了27%和33%的反应率，均提示三苯氧胺联合孕激素对子宫内膜癌有效。
因此主张间歇给药，或联合用药，如TAM与抗癌化疗药合用，保持疗效。
一般用药6周才开始出现疗效，但应等到12周仍不见好转，才评为无效；若有疗效，治疗应持续下去，直到恶化或复发[10]。
单用孕激素治疗年轻、未愈的早期病例，以保存生育功能，已取得一定效果。
近年来的研究发现，GnRH受体存在于子宫内膜癌等恶性肿瘤的组织中，通过对晚期复发子宫内膜癌患者的研究提示，因此近年来研究用GnRH激动剂治疗子宫内膜癌，对预后较差的子宫内膜癌患者来说是一种安全、易控制、毒性低的治疗药物。
主要治疗对象为复发性的子宫内膜癌患者。
第三代选择性雌激素受体调节剂起先用于乳腺癌的治疗，后来也用于子宫内膜癌的治疗，尤其对晚期和复发子宫内膜癌患者的反应率为30%。
临床上与孕激素联合或交替使用提高疗效。
还有研究提示芳香化酶抑制剂及雌激素受体拮抗剂对晚期复发内膜癌有微弱疗效[10]。
尽管多种药物被尝试用于子宫内膜癌的内分泌治疗，并且取得一定疗效，但是，目前内分泌治疗方案仍选择孕激素治疗或孕激素联合其他药物治疗。
4子宫内膜癌内分泌治疗中存在的问题
4.1副反应问题
孕激素类药物副作用较轻，常见的有轻度体液潴留、消化道反应和精神抑郁等。
其严重程度并不因剂量的增加而增强。
但也有死亡病例的报道，可能原因为发生了与孕激素治疗有关的心血管疾病所致。
Kaibara等[11]发现应用MPA3-6个月后凝血时间明显短于用药之前，红细胞压积、血小板计数和纤维蛋白原均无明显变化；而活化部分凝血酶原时间（APTT）明显延长，抗凝酶Ⅲ活性、纤维蛋白降解产物（FDP）明显增加，结果：
尽管应用大剂量MPA后凝血系统活性增强，但是抗凝及纤溶系统活性也增强，血栓栓塞并发症可以得到预防。
所以，尽管大剂量孕激素对血栓栓塞的影响不大，但是在子宫内膜癌的内分泌治疗过程中仍应严密随访，警惕血栓形成或栓塞发生。
4.2术后是否常规辅助内分泌治疗问题
术后子宫内膜癌患者是否常规辅助内分泌治疗，目前还存在争议，并且前瞻性研究报道甚少。
vonMinckwitz等[12]选取Ⅰ期和Ⅱ期子宫内膜癌进行多中心前瞻性研究，MPA治疗组给予MPA500mg/d口服，随访时间中位数为56个月，术后MPA治疗组与术后观察组的无瘤生存率及总生存率差异均无统计学意义，而且术后MPA治疗组副反应出现更为频繁、严重，为此作者认为早期内膜癌患者常规辅助内分泌治疗无明显治疗效果，并且副反应明显增加，建议不常规辅助内分泌治疗。
但是，也有学者提出相反观点，Vishnevsky等[5]对540例子宫内膜癌患者术后、放疗后辅助内分泌治疗情况进行随机对照研究，发现内分泌治疗的确能改善患者的5年生存率。
北京大学人民医院的回顾性研究结果提示，辅助内分泌治疗效果与用药时间相关，持续12个月以上的内分泌治疗可以在改善Ⅰ期子宫内膜癌患者的预后[13]。
目前的普遍观点认为，内分泌治疗不促进内膜癌进展，对内膜癌患者术后是否常规辅助内分泌治疗，主要是权衡副反应与治疗益处问题，对患者进行筛选。
可以向患者讲明辅助内分泌治疗可能存在的风险与疗效，让患者知情选择。
4.3治疗时间问题
发现了心血管事件所致的死亡，可能与孕激素治疗有关，学者们往往会控制孕激素治疗的时间，避免发生血栓栓塞。
但是，内分泌治疗需要持续一段时间患者才会对治疗出现明显的反应，这个时间各文献报道不一。
有学者通过对大量文献的分析发现，高分化内膜癌患者用药后出现反应时间的中位数为12周（4～60周），虽然反应时间的中位数为12周，但直到60周仍有患者对治疗才出现反应，而且研究对象还是高分化患者，对中低分化患者可能出现反应更迟。
也有学者通过研究孕激素作用下子宫内膜复杂性非典型增生（CAH）和高分化子宫内膜癌（WDC）组织学改变，提出为了准确评价疗效，孕激素治疗不应少于6个月[14]。
还有学者通过临床研究提出内分泌治疗不应少于3年[5]。
目前普遍观点认为子宫内膜癌患者应用内分泌治疗应至少持续12个月以上。
4.4随访注意事项问题
对于保留生育功能的子宫内膜癌患者，应注意治疗前详尽的了解病情，以免延误治疗；治疗期间要定期进行子宫内膜活检，监测子宫内膜情况。
Hurst等[15]报道了1例高分化Ⅰ期子宫内膜癌患者，孕激素治疗完全缓解4年，缓解后分娩2次，期间多次内膜活检均为阴性，MRI检查仍发现子宫肌层病灶，子宫切除术后病理证实为子宫内膜癌肌层浸润。
有研究表明单纯内分泌治疗后的高分化内膜癌患者复发率约为24%，出现复发时间的中位数为19个月（6-44个月），对于中低分化患者或有其它复发危险因素的患者可能复发出现更早。
所以，内膜癌患者经内分泌治疗缓解并妊娠、分娩后，仍不能放松随访，随访期间除宫腔镜和诊断性子宫内膜活检外，还应进行盆腔磁共振等检查。
并应考虑进一步手术治疗。
总之，内分泌治疗主要用于要求保留生育功能的非手术患者及晚期、复发患者的姑息治疗；内分泌治疗作为子宫内膜癌综合治疗的一部分，有其局限性。
目前子宫内膜癌治疗指南不推荐术后常规应用内分泌治疗。
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