清洁验证取样方法及检验方法验证方案.docx
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清洁验证取样方法及检验方法验证方案
清洁验证取样方法及检验方法验证方案
清洁验证取样方法及检验方法验证方案
文件编码：
EL-YZ54010-01
文件审定
部门
签名
日期
起草人
审核人
审核人
审核人
审核人
审核人
批准人
四川诺迪康威光制药有限公司
1.概述...............................................................3
2.目的...............................................................3
3.适用范围...........................................................3
4.职责.............................................4
5.验证条件...........................................................4
6.验证时间计划.......................................................4
7.验证要求及标准.....................................................2
8.验证实施...........................................................7
9.验证结果评定与结论..................................................7
10.拟定再验证周期.....................................................7
11.附件...............................................................7
1.概述：
生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其它品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。
清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。
一般一般的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。
由于我公司产品均为中成药，成分复杂，无法对每一成分进行测定，因此检测方
2.目的：
考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。
3.适用范围：
清洁验证取样方法及检验方法。
4.职责
姓名
部门
小组职务
职责
方延刚
质量管理部
组长
负责验证的组织协调工作，以保证本方案规定的验证项目顺利实施；
负责验证数据及结果的审核；
负责验证报告的起草；负责验证周期的确认
乐元保
工程部
组员
负责组织试验所需器具的校验。
张慧
质量管理部
组员
负责验证现场监管并协调验证工作；
负责偏差、变更的审核，
杨燕
质量管理部
组员
负责起草验证方案；
负责验证方案的实施；
负责协助调查和处理验证过程中的偏差；
参与检验方法验证方案的实施；
制备阴性样品。
李新
质量管理部
组员
负责验证方案的实施。
负责协助调查和处理验证过程中的偏差。
陶瑶
质量管理部
组员
负责验证方案的实施。
负责协助调查和处理验证过程中的偏差。
5.条件
5.1.检验操作规程齐全（记录见附件1）
5.2.设备相关标准操作规程齐全、用具齐全（记录见附件2）
5.3.检验、检测仪器均已校验（记录见附件3）
5.4.风险识别
5.4.1.本次风险评估根据公司《质量风险管理规程》要求进行。
项
目
风险源
风险发生的失败模式
风险可能导致的后果
1
文件与人员培训
无操作指导文件，操作人员未经培训
仪器操作失当，出现操作事故
2
环境
环境温湿度不符合要求
影响仪器正常运行
3
仪器状态
仪器运行不正常；
功能障碍、电源不符合要求
损坏仪器
4
试剂、试液、样品、工具
不符合要求
导致验证失败或结果不准确。
5.4.2.经过对风险的识别，针对关键风险控制点进行控制，以降低风险至可接受标准。
5.4.3.采取控制措施后风险再评估记录（记录见附件4）
5.4.4.验证小组人员培训及考核记录（记录见附件5）
6.验证时间计划：
从年6月2日开始至年6月18日完成。
7.验证要求及标准
严格按照该方案进行验证，符合新版GMP对清洁验证的要求。
8.验证实施
8.1.验证前确认
棉花/棉签材质：
棉签
紫外分光光度计编号：
校验有效期□接受□不接受
电子天平编号：
校验有效期□接受□不接受
批号：
确认人：
日期：
年月日
复核人：
日期：
年月日
8.2.检验方法描述
8.2.1.检测过程中成药各组分结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。
用1cm比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。
根据测得的吸收度来计算样品残留的量。
8.2.2.贮备液的配制取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。
8.2.3.计算
测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算：
A样
C样= × C对
A对
A：
分别为样品和贮备液的吸收度
C：
分别为样品和贮备液的溶液浓度
8.3.验证内容
8.3.1.检测方法验证部分为了保证清洗验证和日常清洗结果的可靠性，故对本方案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波长确定、最低检测限/定量限、线性和范围、精密度、回收率。
其中线性和范围、精密度和回收率项目考察合并在综合回收率考察中，见8.4.章节。
8.3.2.最大吸收波长的确定取贮备液，以甲醇为空白，采用紫外分光光度仪，在400nm到190nm范围内进行扫描，找出最合适的最大吸收波长，并考察溶剂是否干扰。
结果：
最合适的最大吸收波长为：
nm，吸收图谱见附件8
确认人：
日期：
年月日
复核人：
日期：
年月日
名称
质量管理部——清洁验证取样方法及检验方法验证小结（最大吸收波长的确定）
偏差
□无
□有，执行《偏差管理规程》规定，相关记录附报告后。
评价与
建议
项目组长：
日期：
8.3.3.最低检测限/定量限
采用50μg/ml的贮备液逐级稀释成不同浓度的溶液测定吸收度，如25μg/ml、10μg/ml、5.0μg/ml、2.5μg/ml等，直至最低定量限。
检测限以1/3的最低定量限计算。
浓度（μg/ml）
吸收度
50
25
10
5.0
2.5
……
最低定量限LOQ
最低检测限LOD
确认人：
日期：
年月日
复核人：
日期：
年月日
8.3.4.线性和范围
精密称取适量对照品，用甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。
5个不同浓度的溶液及其确定依据见附件6描述。
并以浓度（μg/ml）为横坐标，吸收度为纵坐标的线性关系曲线，得到的R2应≥0.99，线性曲线见附件9。
浓度（μg/ml）
吸收度
吸收曲线方程
R2
确认人：
日期：
年月日
复核人：
日期：
年月日
结论：
名称
质量管理部——清洁验证取样方法及检验方法验证小结（最低检测限/定量限、线性和范围）
偏差
□无
□有，执行《偏差管理规程》规定，相关记录附报告后。
评价与
建议
项目组长：
日期：
8.4.综合回收率验证
8.4.1.棉签擦拭法综合回收率验证
A.试验溶液配制
精密称取适量对照品，用甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。
5个不同浓度的溶液及其确定依据见附件7描述。
B.验证过程
B1.准备一块平整光滑的不锈钢板材，尺寸为30cm×30cm。
在钢板上划出20cm×20cm的区域。
将此区域分割成5cm×5cm的16个小块。
分别将约10ml试验溶液定量装入喷雾器，尽量均匀地喷在20cm×20cm的区域内，根据实际喷出的溶液量计算单位面积上产品的量。
B2.自然晾干不锈钢板。
B3.将棉签用无水甲醇润湿，除去棉签上多余的溶液，按照“擦拭法和淋洗法取样程序”进行。
擦拭区域选择整个喷涂面的中心区域单位面积（5cm×5cm），整个擦拭采用同一根棉签。
每个浓度平行试验3次。
B4.取样结束后，将棉签分别放入25ml的试管中，用10ml无水甲醇稀释至刻度，并标注相关取样信息。
B5.将上述15份样品溶液和试验溶液依次按照本方案中描述检测方法进行测定。
B6.回收率计算公式
回收率（%）=实际测得值÷理论测得值×100％
C.接受标准
综合回收率：
≥70%
综合回收率RSD：
≤15%
D.实验结果
棉签擦拭法综合回收率结果
系列
检测溶液实际测得值
μg/ml
对应试验浓度
实际测得值
μg/ml
理论加入浓度μg/ml
回收率%
试验浓度1
1
2
3
试验浓度2
1
2
3
试验浓度3
1
2
3
试验浓度4
1
2
3
试验浓度5
1
2
3
平均回收率％≥70%
回收率RSD%≤15%
备注：
1.检测溶液实际测得值为经喷洒、稀释后得到的检测样品；
2.对应试验浓度实际测得值为由检测得到的数值转换至喷洒至表面上未擦拭前的浓度。
确认人：
日期：
年月日
复核人：
日期：
年月日
E.结论
名称
质量管理部——清洁验证取样方法及检验方法验证小结（棉签擦拭法综合回收率）
偏差
□无
□有，执行《偏差管理规程》规定，相关记录附报告后。
评价与
建议
项目组长：
日期：
8.4.2.淋洗法综合回收率验证
A.试验溶液配制
精密称取适量对照品，用甲醇制成5个不同浓度溶液，作为研究溶液。
5个不同浓度的溶液及其确定依据见附件7描述。
B.验证过程
B1.精密吸取1ml试验溶液置于50ml圆底烧瓶中，并旋转烧瓶使试验溶液均匀地分布在烧瓶下部内表面上。
自然干燥或在30℃下温和干燥。
B2.向烧瓶中加入50ml甲醇，使之延壁快速留下，同时不断转动烧瓶。
轻微摇晃烧瓶使溶液均匀。
作为测试溶液。
每个浓度平行试验3次。
B3.将上述15份样品溶液和试验溶液依次按照本方案中描述检测方法进行测定。
B4.回收率计算公式
回收率（%）=实际测得值÷理论测得值×100％
C.接受标准
综合回收率：
≥70%
综合回收率RSD：
≤15%
D.实验结果
淋洗法综合回收率结果
系列
检测溶液实际测得值
μg/ml
对应试验浓度
实际测得值
μg/ml
理论加入浓度μg/ml
回收率%
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