中国乙肝肝病现在及临床用药特点概要.docx
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中国乙肝肝病现在及临床用药特点概要
中国乙肝肝病的用药现状及临床
用药的基本特点
一、肝病现状及医院用药容量分析
1.肝病现状概述
2.中国乙肝地理分布
3.肝病用药医院市场容量分析
二、临床用药特点分析
1.肝病用药厂家医院市场份额分析
2.抗病毒乙肝治疗药物品种分析
2.1.干扰素
2.2.中成药
2.3.核苷类
2.3.1阿德福韦酯
2.3.2拉米夫定
2.3.3替比夫定
2.3.4恩替卡韦
附件：
表1：
2009-2019年我国肝病药物医院市场销售额及增长率
表2：
2010-2013年肝病类药物市场份额排名前10位的厂家
表3：
干扰素产品市场份额
肝病市场分析
1.肝病现状概述
乙肝疾病是一个全球化的难题，也是一个不容忽视的问题。
乙型肝炎，是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。
据世界卫生组织统计，全世界约有20亿人感染乙肝病毒，超过3.5亿人患有慢性（长期）乙型肝脏感染疾病。
其中，中国乙肝患者约占1/3，中国目前每年用于乙肝治疗的总费用超过1000亿元。
2.中国乙肝地理分布
据1993年的肝炎调查结果显示，中国的HBsAg携带率为9.75%，最高为福建省16.97%，最低为河北4.39%,其中男性、女性的HBsAg携带率分别为11.33%和8.23%，男性高于女性。
结果显示中国的HBsAg携带率的地域具有东部高西部低和南部高北部低两大特征，具体而言，高HBsAg携带率的地区在东南沿海一带，包括广东、广西、福建、浙江、海南、江西以及内陆的西藏地区。
3.肝病用药市场容量分析
据估算，2009年我国肝病药物医院市场规模约为179.7亿元，同比增长17.8%.由于我国肝病药物市场中，以治疗病毒性肝炎的药物为主，在病毒性肝炎发病率维持平稳，甚至降低的情况下，治疗病毒性肝炎的药物市场将增长。
但是市场上缺乏新品刺激，阿德福韦酯、恩替卡韦等近年上市的产品由成长期转为成熟期，增长率同前几年相比已慢慢下降。
另外一些政策的出台也可能对市场产生影响。
例如药品挂网招标，国家基本药物目录和医疗保险目录的出台后的最高零售价限定等。
表1：
2009-2019年我国肝病药物医院市场销售额及增长率
1.肝病用药厂家市场份额分析
2010年肝病用药厂家市场格局开始出现变化，正大天晴药业市场份额持续增长，2010年达到9.78%，并超越葛兰素史克成为市场份额第一位。
正大天晴药业旗下有多个治疗肝病产品。
其中恩替卡韦2010年首次上市。
葛兰素史克市场份额排名第二，有9.34%，旗下有拉米夫定和阿德福韦酯两大产品，2010年这两个品种受到国内厂家冲击，所以市场份额增长有限。
上海施贵宝排名第三，有8.22%排名前10的厂家中有6家是外资企业，共占35.87%的市场份额，同2009年相比小幅度减少。
市场排名前8的厂家，总市场份额为51.91%。
表2：
2010-2013年肝病类药物市场份额排名前10位的厂家
排名
企业
2010
2011
2012
2013
1
江苏正大天晴药业股份有限公司
9.78%
9.99%
11.21%
13.56%
2
英国葛兰素史克集团
10.74%
9.31%
9.24%
9.34%
3
中美上海施贵宝有限公司
6.61%
7.59%
8.36%
8.22%
4
上海罗氏制药有限公司
6.37%
5.94%
6.73%
6.99%
5
武汉启瑞药业有限公司
4.34%
5.36%
5.52%
5.06%
6
北京赛诺菲-安万特制药有限公司
6.47%
5.99%
5.52%
4.93%
7
吉林敖东药业集团延吉股份有限公司
3.51%
3.04%
3.14%
3.90%
8
成都天台山制药有限公司
1.49%
2.99%
3.69%
3.90%
9
日本米诺发源制药株式会社
5.02%
4.39%
3.90%
3.41%
10
北京诺华制药有限公司
0.56%
2.50%
3.31%
2.98%
2.抗病毒乙肝治疗药物品种分析
目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物有两类：
一类是干扰素α，包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素两种；另一类是核苷（酸）类似物，已在我国上市的有四种：
拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定，在国外替诺福韦已获准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗。
2.1干扰素
干扰素有抗病毒和免疫调节双重作用,但抗病毒作用不如核苷类药物强,血清HBVDNA水平降低和控制病情都不如核苷类药物来得快,干扰素治疗6~12个月疗效的指标是清除"大三阳",血清转氨酶正常,血清病毒检测不出来.而且干扰素激发了患者的免疫功能,e抗原的阴转率较高,停药后能持续抑制病毒复制,使炎症持续缓解.
干扰素的疗效既然主要通过激发免疫来达到，每个人的反应就不会一样,临床经验表明个体间可有很大差异,甚至在同一患者治疗的不同时间段,反应也不一样,所以一个疗程能获得3条治疗指标的只有约半数患者,即使再用一个疗程也只有70%~80%的疗效.此外用干扰素治疗有不少不良反应,有些有其他疾病的患者不适合用干扰素。
2010年，干扰素占肝病用药物的市场份额为13.33%。
干扰素产品中以聚乙二醇干扰素α和重组人干扰素α的市场份额最多。
两者一共占有的市场份额超过98%。
表3：
干扰素产品市场份额
产品
市场份额
2010增长率
2008
2009
2010
聚乙二醇干扰素α
54.44%
58.34%
62.28%
27.17%
重组人干扰素α
44.00%
40.53%
36.75%
7.99%
重组人干扰素γ
1.40%
0.94%
0.80%
1.42%
重组人干扰素β
0.15%
0.18%
0.17%
7.38%
2.2中成药
中医治疗乙肝是我国特有的治疗手段，目前临床使用的治疗乙肝中成药有上百种之多，例如：
苦参碱注射液、茵栀黄注射液，肝复乐片等等。
中药的使用必须根据个人的体质和舌脉象来定，单纯中药抗病毒治疗效果不好，中药的优势在于改善肝病的一些症状，市面上只要乙肝的中成药的有效率不像干扰素、核苷类似物等，有明确的效率和疗程。
不能给患者明确的治疗信心。
2.3核苷类似物
核苷类口服药有直接抑制乙肝病毒作用，这一类药物有共同的特点：
优点是抗病毒活性很强，能很快抑制病毒复制，而且对极大多数患者有效。
每天只要1片药，很方便，很少有不良反应，几乎没有禁忌症。
缺点是核苷类药对"大三阳"的作用很慢，疗效不稳定，需长期服药维持治疗才有维持效应。
核苷类药不能随意停药，即使血清转氨酶已经正常、病毒也查不到了，停药后经长短不定的时间，极大多数患者将会复发。
核苷类药经过较长时间治疗袁每种药物都可能发生耐药性。
如何在两类抗乙肝药物中选择？
核苷类药和干扰素的药物性质不同，疗效机制各异，治疗反应也不一样。
尤其是有糖尿病或高血压的老人，可能以选择核苷类药比较安全有效。
糖尿病和高血压的药都是要长期服用的再增加一种也要长期服用的核苷类药患者都也能接受。
但是年轻人不大容易接受长期服药，尤其是还未生孩子的男女青年，由于核苷类药是否会引起胚胎致畸还不清楚，服药期间最好不要计划怀孕，当然以选择能短期停药的干扰素治疗为好。
如果同时有其他疾病，如自身免疫病、甲状腺功能亢进或功能低下、未控制的糖尿病、未控制的高血压、心或肾功能不全尧精神病、癫痫等，要避免用干扰素遥这些疾病是干扰素的禁忌症，但可安全有效地应用核苷类药，即使同时治疗这些疾病也很少有药物冲突。
就算是慢性乙型肝炎，病情不同也有不同选择，如严重的肝病院不易消退的黄疸、腹水、血常规白细胞或血小板很低，都不能用干扰素但可安全地应用核苷类药。
那么大多数既可用干扰素也可用核苷类药的患者该如何选择呢？
如果干扰素治疗能获得疗效当然是用干扰素较好，可以停药，疗效比较稳定可以较快清除"大三阳"，停药后几年内甚至有清除"小三阳"获得痊愈的希望。
但不是所有用干扰素的患者都能达到效果，而以核苷类药维持疗效却是极大多数患者都能获得的，因此要求积极治疗的患者可以选择干扰素，要求稳当治疗的患者可以选择核苷类药。
2.3.1阿德福韦酯
阿德福韦，2002年9月首次在美国上市。
适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转氨酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
但阿德福韦抑制病毒复制的作用较弱，1年平均只能降低3~4次方，故控制病情较缓慢，1年只有约60%的患者血清转氨酶正常。
阿德福韦发生耐药变异较少，只要血清病毒长期维持在很低的复制水平袁就有可能较长时间稳定控制病情。
阿德福韦与拉米夫定不交叉耐药，主要作为拉米夫定耐药的"补救药"，对拉米夫定耐药的患者与初治的患者同样有效。
阿德福韦也不与替比夫定和恩替卡韦交叉耐药，也可与这类药联合以避免耐药。
阿德福韦每天30毫克剂量有肾毒性，现在每天只用10毫克一般患者几乎不发生肾毒性，但用药都应该谨慎，用前要先查肾功能每半年还要复查，已有肾病的不能用，老年患者和肝移植患者可能有潜在的肾损害袁用药中要多做检查，阿德福韦规格为10mg,剂型有片剂和胶囊剂。
2010年占肝病用药物的市场份额为7.47%。
2.3.2拉米夫定
拉米夫定由葛兰素史克研制，1995年首次在加拿大，美国上市，1998年在中国上市。
是第一个研发出来的口服抗病毒药已经上市10年了。
拉米夫定抑制病毒复制的活性居于中等水平，一年平均可降低5次方（即降到治疗前的1/10万）。
随着病毒水平的降低有七成患者血清转氨酶在3个月内降至正常，自觉症状也随之改善，肝组织病变在6个月内会有明显进步。
上述数据在肝硬化患者的恢复要慢一些，拉米夫定是比较安全的核苷类药，价格也较适当，过去和现在以及近期内都是应用最广泛的抗病毒药物，但拉米夫定也是最容易发生耐药变异的核苷类药，每年以20%的比率递增。
2.3.3替比夫定
替比夫定是由诺华公司开发上市的核苷酸类抗HBV药物。
2006年10月在美国被批准用于治疗慢性乙肝。
2007年2月在中国上市。
替比夫定疗效确切，药物进入体内能较好地抑制乙肝病毒的复制。
2009年进入国家医保目录（备注：
限活动性乙肝）。
2.3.4恩替卡韦
恩替卡韦（ETV），为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。
有研究显示有相当数量对拉米夫定失效的病人，改用恩替卡韦后疗效明显。
2005年首次在美国上市，2009年全球销售额7.34亿美元，同比增长35.76%。
另外，2009年美国肝病学会年会（AASLD）更新了其《慢性乙型肝炎临床实践指南》。
当中明确指出，恩替卡韦是慢性乙肝患者长期治疗的最佳选择之一。
这是也目前在中国上市的核苷类抗病毒药物中唯一被（AASLD）推荐为最佳选择的核苷类药物。
一年平均可降低7次方，几乎是拉米夫定的100倍，对绝大多数病毒水平很高的患者能在1年内降至不能检出。
早期作用更明显，头2周就能降低2次方。
对肝移植患者可用于抑制病毒复现，可长期应用于预防再感染导致的抑制肝排斥。
恩替卡韦在没有用过核苷类药的初治患者中，耐药变异的发生率很低，2年内几乎不会发生耐药。
对拉米夫定有部分交叉耐药性，已经拉米夫定耐药的患者，剂量需要加倍，即使用每天1毫克（2片），疗效还降至1/8。
而且服用时间过久，可能发生与拉米夫定相同位点的耐药。
恩替卡韦的剂量非常小袁每天0.5毫克，只有拉米夫定1片的1/200。
为增加吸收，需要空腹服用，最好在睡前服。
众所周知，乙肝病毒很难被彻底消灭。
无论是干扰素还是核苷酸类似物都只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBV-DNA水平可能会出现大幅度反弹，导致乙肝复发。
乙肝抗病毒最忌讳早停药，擅自停药或换药很可能会造成病情恶化，最终造成疗效不佳，加重疾病进展。
山东大学网络教育学院15年秋季季中药学
---董建春
2016-06-1
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