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3翻译2
炔醚羧酸的银催化的区域立体选择性加成
尹劲，白毅惠，毛梦怡，朱钢国
文摘：
炔醚和羧酸在银催化剂下发生反式加成反应。
该反应可适用于大范围的羧酸和乙炔醚类，生成的（Z）-α-烷氧烯酯产量高并有良好的区域立体选择性。
有意义地是，（Z）-α-烷氧烯酯烯基的C-OPiv键在镍-催化下再与硼酸发生选择性耦合是得到（E）-烯醇醚一条更方便的路线。
像这样的，两步过程，由氢羧化反应和随后的Suzuki−Miyaura耦合，提供了一个正规的炔醚类反式C-H键芳烃加成反应，因此为我们以前的报告提供一个良好的补充方法。
介绍
烯醇酯在有机合成和材料科学中是通用的底物。
因此，高效通用方法的发展对于这一部分仍然是高利的。
具体来说，由于其高原子经济性，羧酸与乙炔在过渡金属催化下的加成看起来是个不错的方案。
1,2在过去几十年，各种催化剂，包括水银、3钌、4铑、5铱、6钯、7银、8金，9和铼，10,11被描述为加速反应的物质。
然而，大多数先前的报道是限于终端炔烃。
不对称乙炔内部的氢羧化反应例子特别罕见，12−14主要是因为很难控制区域立体的选择性。
通过Ru3（CO）12/3PPh3催化系统，芳基羧酸和三氟甲基取代不对称炔烃内部的一个高度选择性的顺式加成反应已经被Kawatsura和Itoh的团队12完成。
最近，Lam和同事证明羧酸可以加入炔胺，生成具有高度区域立体选择的α-稀酰胺羧酸.13我们已经发起了一个课题关于探索炔醚的新应用，15−18包括chloroallylation 15，C-H键芳烃加成16和硼氢化反应17的过程。
例如，炔醚与作为芳化试剂的硼酸的顺势C-H键芳烃加成反应已经在我组研制出，可以得到高产率的（Z）-烯醇醚（方案1）.16a相比之下，反式C-H键芳烃加成反应还没有实现。
在此，我们描述羧酸与炔醚在银催化下的立体定向的反式加成反应，得到有更高区域和立体选择性的（Z）-α-烷氧基烯醇酯。
此外，随后（Z）-α-烷氧烯醇酯的C-OPiv键20在镍催化下的Suzuki−Miyaura偶合19反应生成有很好构型纯度的（E）-烯醇醚。
显而易见的，这里展示的两步过程提供了一个正规的炔醚反式C-H键芳烃加成反应，因此给我们以前的报告提供了一个好的互补方法。
图1.这项工作的总结
结果和讨论
作为一个模拟体系，炔醚1a和苯甲酸2a之间的反应第一次研究。
在5mol%的Ru3（CO）12，3aa放入甲苯里，100°C下搅拌10小时后可得到31%的产量，而且气相色谱和核磁分析没有观察到其他区域立体异构体（表1，条目1）。
催化剂的进一步优化表明，Ag2O作为这个反应的首选催化剂，得到3aa65%的分离产率（表1，条目1−12）。
高兴地是，利用二氧六环代替甲苯作为溶剂的产率增加到88%，然而发生的反应在空气下将导致产率相对较低（表1，条目17和18）。
因此，羧酸和炔醚区域立体选择性加成反应的优化条件组成是5mol%的Ag2O作为催化剂，二氧六环作为溶剂，N2环境下，100°C反应10h。
在优化的反应条件下，我们观察到可广泛地适用于苯甲酸的衍生物（表2）。
特别是，4-氟代、4-氯代和4-溴代苯甲酸能很好地参与目前的反应，而未影响卤素原子（表2，条目1−3）。
表1.反应条件a的优化
条目
[M]
溶剂
产率（%）
1
Ru3（CO）12
甲苯
31
2
ZnCl2
甲苯
微量
3
CuCl
甲苯
12
4
Cu（OAc）2
甲苯
17
5
Na2CO3
甲苯
微量
6
Ag2O
甲苯
65
7
Ag2CO3
甲苯
53
8
AgNO3
甲苯
20
9
AgOAc
甲苯
18
10
AgOTf
甲苯
微量
11
PPh3AuCl/AgOTf
甲苯
微量
12
PPh3AuCl/AgSbF6
甲苯
微量
13
Ag2O
THF
69
14
Ag2O
ClCH2CH2Cl
82
15
Ag2O
DMF
51
16
Ag2O
NMP
63
17
Ag2O
二氧六环
88
18c
Ag2O
二氧六环
77
a反应条件:
1a（0.25mmol）,2a（0.28mmol）,[M]（5mol%），溶剂（1ml）,在N2,100°C,10h。
b单独产率。
c空气下。
Bz=苯甲酰基。
然而，在同等条件下，4-碘苯甲酸为底物时反应是缓慢的，幸运地是，利用1.2当量的Et3N作为添加剂可以显著提高产率（表2，条目4）。
广泛的官能团，包括NO2,CN,CO2Me,Me,OMe,NH2,OH,吡啶基,和噻吩基官能团，在反应条件下都可以使用，得到高产率和很好区域立体选择性的（Z）-α-烷氧烯酯3，虽然Et3N的添加对于2j和2n的转换也是必要的（表2，条目5−14）。
除了苯甲酸，其他羧酸也已评估。
例如，在反应条件下，肉桂酸可得到（Z）-α-烷氧基烯醇酯3ap85%的产率（表2，条目15）。
苯丙炔酸（2q）在标准条件下发现几乎不起反应，可能是由于2q的C−C三键和银催化剂的相互竞争作用。
我们设想，增加Ag2O的量可以促进反应。
正如所料，使用2.5当量的Ag2O，再添加Et3N（1.2当量）得到所需的产品的产率达73%（表2，条目16）。
至于HOAc，完全的转换需要过量使用（5当量）的起始物料（表2，条目17）。
我们很高兴发现叔丁酸与1a的反应进展顺利，产生相应的令人满意产率的产品（表2，条目18）。
它暗示羧酸的位阻对反应产率的影响小。
相比之下，当用了CF3SO3H或CF3CO2H之后却没有得到想要的产品，由于在这些情况下炔醚的水解作用。
表2.乙炔醚和羧酸银催化下的反式加成的范围
条目
R1/R2
（1）
R3
（2）
产率（%）b
1
n-Bu/3-tol（1a）
4-FC6H4（2b）
75（3ab）
2
n-Bu/3-tol（1a）
4-ClC6H4（2c）
81（3ac）
3
n-Bu/3-tol（1a）
4-BrC6H4（2d）
77（3ad）
4
n-Bu/3-tol（1a）
4-IC6H4（2e）
73（3ae）c
5
n-Bu/3-tol（1a）
4-NO2C6H4（2f）
60（3af）
6
n-Bu/3-tol（1a）
4-CNC6H4（2g）
87（3ag）
7
n-Bu/3-tol（1a）
4-CO2MeC6H4（2h）
84（3ah）
8
n-Bu/3-tol（1a）
4-MeC6H4（2i）
81（3ai）
9
n-Bu/3-tol（1a）
4-OMeC6H4（2j）
80（3aj）c
10
n-Bu/3-tol（1a）
4-NH2C6H4（2k）
40（3ak）
11
n-Bu/3-tol（1a）
4-OHC6H4（2l）
80（3al）
12
n-Bu/3-tol（1a）
2-OHC6H4（2m）
76（3am）
13
n-Bu/3-tol（1a）
4-pyridyl（2n）
56（3an）d
14
n-Bu/3-tol（1a）
2-thienyl（2o）
88（3ao）
15
n-Bu/3-tol（1a）
（E）-styryl（2p）
85（3ap）
16
n-Bu/3-tol（1a）
C≡CPh（2q）
73（3aq）e
17
n-Bu/3-tol（1a）
Me（2r）
83（3ar）
18
n-Bu/3-tol（1a）
t-Bu（2s）
80（3as）
19
n-Bu/3-tol（1a）
4-FC6H4CH2（2t）
76（3at）
20
H/Ph（1b）
Ph（2a）
90（3ba）
21
BnCH2/3-tol（1c）
Ph（2a）
85（3ca）
22
allyl/3-tol（1d）
Ph（2a）
87（3da）
23
allyl/3-tol（1d）
t-Bu（2s）
86（3ds）
24
H/3-tol（1e）
Ph（2a）
80（3ea）
25
H/3-tol（1e）
t-Bu（2s）
70（3es）
26
n-Bu（Et）CH/3-tol（1f）
Ph（2a）
82（3fa）
27
allyl/Ph（1g）
Ph（2a）
86（3ga）
28
n-Bu/Ph（1h）
Ph（2a）
82（3ha）
29
n-Bu/4-ClC6H4（1i）
Ph（2a）
85（3ia）
30
Cy/4-ClC6H4（1j）
Ph（2a）
77（3ja）
31
Ph/Et（1k）
Ph（2a）
95（3ka）
32
Ph/Et（1k）
t-Bu（2s）
87（3ks）
33
4-FC6H4/Et（1l）
Ph（2a）
93（3la）
34
4-OMeC6H4/Et（1m）
Ph（2a）
90（3ma）
35
H/Et（1n）
Ph（2a）
71（3na）c,f
a反应条件:
1（0.25mmol）,2（0.28mmol）,Ag2O（5mol%），二氧六环（1ml）,N2,100°C,10h.b单独产率。
cEt3N（0.3mmol）被添加到标准条件。
d1a（0.25mmol）,2n（0.5mmol）,Ag2O（5mol%）,Et3N（0.6mmol），二氧六环（1ml）,N2,100°C,24h.eAg2O（0.7mmol）,Et3N（0.3mmol）。
室温下f反应4h。
另一方面，各种炔醚都成功地适用于当前的反应。
例如，终端乙炔醚1b的产物生成3ba90%的产率（表2，条目20）。
2a加入到1d中，C—C三键和C−C双键共轭的底物，顺利形成有良好化学区域立体选择性产率为87%的3da（表2，条目22）。
此外，R1组立体体积的增加影响不大，如生成有良好区域立体选择性，产率82%的3fa（表2，条目26）。
除了烷基炔醚类，芳香族底物lk产生氢羧基化产品3ka和3ks各自产率分别为95%和87%（表2，条目31和32）。
值得注意的是，R1组的电子效应对反应效率没有显著影响，可由3la和3ma的产品说明（表2，条目33和34）。
显著地，商业上用的乙炔乙醚也是一个有效的底物，在1.2当量的Et3N中，室温下反应4h生成产率为71%的3na（表2，条目35）。
银催化反式氢羧基化反应的区域立体性结构是由核磁测量所决定的（见辅助信息）。
如下图所示，在方案2中，提出了该反应的一种可能的反应原理。
图2.可能的机理
首先，银离子对乙炔醚C−C三键的亲电加成形成一个中间产物I，产物I可被羧酸根离子从后面进攻产生银盐II。
氧原子给电子使炔醚C−C三键极化可能是生成有选择性的羧酸根α-加成产物的原因。
15−18最后，银盐II的C−Ag键断裂形成反式加成产物3和再生的银催化剂（方案2）。
因此，我们已经开发出一种直接、有效、无配体并有良好产率和区域立体选择性产物α-烷氧烯酯的方法。
我们注意到产物3有两个不同的烯基C−O键。
我们原先设想C−OCOR3键与C−OR2的选择性交叉耦合是定向合成烯醚的方法。
为此，将三甲基乙酸盐3ks在130°C，以甲苯作溶剂，加4mol%的Ni（PCy3）2Cl2，1.2当量的PhB（OH）2（4a）和3.0当量的K2CO3后反应12h；正如预期的那样，（E）-烯醇酯5a21有35%的产率。
其它碱如KOt-Bu，NaOMe和KF生成5a分别有10,66，和5%的产率。
相比之下，利用K3PO4作为碱时得到最高产率（86%），和C−OEt键的耦合未检测到（表3，条目1）。
然后，统计了一个有关硼酸适用范围的简短调查。
4-和2-甲基苯硼酸酸对Suzuki−Miyaura偶合反应效果很好（表3，条目3和4）。
此外，4e一个缺电子的硼酸，在与3ks的耦合之后形成产率为83%的（E）-烯醚5e（表3，条目5）。
表3.通过镍催化的C−O键耦合的烯醇乙醚的合成
条目
R1/R2（3）
Ar（4）
产率（%）b
1
Ph/Et（3ks）
Ph（4a）
86（5a）
2
Ph/Et（3ks）
4-FC6H4（4b）
71（5b）
3
Ph/Et（3ks）
4-MeC6H4（4c）
74（5c）
4
Ph/Et（3ks）
2-MeC6H4（4d）
70（5d）
5
Ph/Et（3ks）
4-CF3C6H4（4e）
83（5e）
6
n-Bu/3-tol（3as）
Ph（4a）
60（5f）
7
n-Bu/3-tol（3as）
Ph（4a）
63（5g）
8
H/3-tol（3es）
Ph（4a）
50（5h）
a反应条件:
3（0.25mmol）,4（0.3mmol）,Ni（PCy3）2Cl2（4mol%）,K3PO4（0.75mol），甲苯（1ml）,在N2,130°C，反应12h。
b单产率。
除了3ks，其他三甲基盐，包括3as,3ds，和3es，发现都是适合偶合的反应物，且得到合理的产量所需的产物（表3，条目6−8）。
总的来说，过程涉及氢羧基化反应和随后的Suzuki−Miyaura耦合反应提供了正规的反式炔醚C-H键芳烃加成反应的合成路线，它为我们之前对于烯醚16的工作提供了一个良好的互补方法。
总结
总之，羧酸与炔醚在银催化下的反式加成反应已经实现，能产生有高度区域立体选择性且产量高的（Z）-α-烷氧烯醚。
广泛的功能取代基，如NO,CN,CO2Me,Me,OMe,NH2,OH，吡啶基、噻吩基、烯基、炔基，都适合这个反应。
此外，后来的（Z）-α-烷氧烯酯的烯基C−OPiv键的镍催化Suzuki−Miyaura耦合反应能用一个方便的方法制备（E）-烯醇乙醚。
因此，这里开发的两步过程22提供了一个正规的炔醚反式C-H键芳烃加成反应，从而为我们以前的报告提供了一个良好的互补方法。
我们相信，这对于合成结构多样性是有价值的。
实验部分
一般实验条件。
除非特别提到，材料从商业供应商购买均直接使用且未经纯化。
甲苯、二氧六环和四氢呋喃在使用之前，是通过钠净化的。
使用硅胶柱层析法进行（300−400网）与石油醚/层作为洗脱液。
1HNMR和13CNMR光谱测量在600MHzNMR谱仪中使用CDCl3或DMSO-d6作为溶剂。
化学位移表示为相对于TMS测定的δ，耦合常数表示为Hz。
高分辨率质谱（HRMS）分析直接使用配有ESI和APCI源的TOFMS仪器。
对于羧酸和炔醚的银催化区域立体选择加成反应的一般过程。
在氮气环境下，2a（34mg,0.28mmol）和Ag2O（3mg,0.0125mmol）的混合物后添加溶液1a（0.25mg,47mmol）到1ml的二氧六环中。
在100°C搅拌10小时后，反应混合物用水调制，再用EtOAc提取，用浓盐水洗涤，在无水Na2SO4中干燥，收集。
硅胶柱层析法（石油醚/EtOAc=30:
1）得到68mg的3aa无色油（产率:
88%）。
1HNMR（600MHz,CDCl3）:
δ8.10−8.05（m,2H）,7.58（t,J=7.4Hz,1H）,7.46−7.43（m,2H）,7.22−7.18（m,1H）,7.03−6.98（m,2H）,6.89（d,J=7.4Hz,1H）,4.81（t,J=7.6Hz,1H）,2.33（s,3H）,2.05−2.01（m,2H）,1.40−1.30（m,4H）,0.88（t,J=7.2Hz,3H）;13CNMR（151MHz,CDCl3）:
δ163.6,155.6,148.5,139.7,133.7,130.2,129.2,128.5,128.5,124.3,118.5,114.6,100.4,31.4,24.5,22.1,21.3,13.8;HRMS（ESI）calcdforC20H22NaO3（M+Na）+333.1467,found333.1461.
Compound3ab.62mg,75%yield,colorlessoil;1HNMR（600MHz,CDCl3）:
δ8.15−8.04（m,2H）,7.22−7.18（m,1H）,7.15−7.10（m,2H）,7.00−6.98（m,2H）,6.90（d,J=7.5Hz,1H）,4.80（t,J=7.6Hz,1H）,2.34（s,3H）,2.04−1.99（m,2H）,1.41−1.30（m,4H）,0.88（t,J=7.2Hz,3H）;13CNMR（151MHz,CDCl3）:
δ166.2（d,J=255.6Hz）,162.6,155.5,148.4,139.8,132.9（d,J=9.5Hz）,129.2,124.8（d,J=2.8Hz）,124.4,118.6,115.8（d,J=22.1Hz）,114.7,100.4,31.4,24.5,22.1,21.4,13.8;HRMS（ESI）calcdforC20H21FNaO3（M+Na）+351.1372,found351.1371.
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