乳腺癌研究.docx

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乳腺癌研究

复旦大学通识教育核心课程

2013-2014学年第一学期期末考试试卷

课程名称：

身边的基因科学课程代码：

BIOL119009.02

开课院系：

生命科学学院考试形式：

课程论文

学生姓名：

李发鹏学号：

12307100143专业：

国际经济与贸易

题目

1

2

3

总分

得分

一、下列题目任选一题撰写一篇论文

1.从身边的现象出发，挖掘其中基因科学的内容，适当展开成为科普论文。

2.针对最近一至两年内发生的有重大社会影响的1件时事，利用在本课程中所学的基因科学知识和原理，进行评论。

3.讲述其他与基因科学相关的故事，并尝试用基因科学知识进行评价分析。

二、具体要求

1．正文字数在3000字以上（不包括注释和参考书目等）。

2．严格遵循论文写作规范（引文必须注明出处）。

3．必须提交A4纸打印的论文稿，并以此试卷作为论文封面，于左上方边角处装订。

4．字体：

凡是正文一律用宋体/五号字，注释用小五号字，大标题用宋体/三号字/加粗，小标题用宋体/五号字/加粗。

段落：

一律采用标准间距、1.5倍行距。

5．论文写作格式：

5.1包括答卷页眉、论文题目、正文、注脚、引用及参考书目（或“参考文献”）

5.2答卷页眉包括学号、姓名、选课代码、选课名称，右对齐

5.3一律使用脚注。

需包括作者、篇名/书名/期刊名、页码、出版社和版次/期刊号。

5.4文末须列“引用及参考书目”，需包括书名/期刊名、作者、出版社和版次/期刊号。

6．如果所提交论文不合规范者，必须改写。

如果两次改写后，仍不合规范者不予以评分。

7．严禁抄袭，一旦发现按零分处理。

8．12月25日前提交。

个别需改写的可顺延三天，最迟于12月28日之前全部交毕。

逾期按零分处理。

浅谈BRCA1/2基因及其检测技术

-----兼论基因技术产业化

摘要：

今年5月14日一条新闻占据了各大门户的头条：

奥斯卡影后、宅男女神、参演过多部高票房电影的安吉丽娜·朱莉割掉了乳腺。

这个消息就像重磅炸弹炸，我和我的小伙伴们都齐呼：

惊呆了！

！

！

我们不禁要问：

朱莉，你为何放弃治疗？

了解过后才知道：

原来朱莉的抑癌基因BRCA1/2基因出现了变异，使朱莉患乳腺癌的几率高达87%，为了健康她才选择这种简单粗暴的方式来预防癌症。

这同时也引起了我的好奇心，那么究竟BRCA1/2基因它的致癌机理是怎样的？

它真的能在实际操作中用来预防癌症吗？

BRCA1/2基因检测技术的成功产业化是否对我们的生物研究工作有何启示？

本文试图对这些疑问进行回答。

关键词：

BRCA1/2乳腺癌商业化

一、BRCA1/2基因特点及其突变导致癌症的机理

BRCA基因在遗传性乳腺癌的发病中起养非常重要的作用，目前研究最多的是BRCA1和BRCA2,，两者都是抑癌基因，呈常染色体显性遗传。

BRCA1基因突变在遗传性乳腺癌家系中达到40%-50%。

BRCA2基因突变与另外50%遗传性乳腺癌家系有关，也与男性乳腺癌有关。

BRCA1与BRCA2的遗传性突变携带者一生中有高达90%的乳腺癌患病风险。

1BRCA1基因

该基因定位于17号染色体长臂（17q21），全长11743bp，包含24个外显子，编码产物为含有锌指结构的由1863个氨基酸残基构成的一种功能蛋白质，参与DNA的损伤修复、细胞周期的调节和转录作用，但作用的具体机制还不十分清楚。

BRCA1对DNA损伤修复功能不仅和DNA修复机制有关还和DNA损伤导致的细胞周期检查点的调控有关;此外，BRCA1可能对DNA损伤修复的基因表达有调节作用，尤其是它直接参与修复过程木身;BRCA1在细胞周期G,-S期的临界点被优先高磷酸化，当细胞暴露于一些损伤因素如紫外线、化学物质等情沉下，可以提高BRCA1的磷酸化水平，提示BRCA1与DNA损伤修复有关。

BRCA1与转录激活和转录抑制双重作用。

它的锌指结构位于蛋白质氨基末端，这提示BRCA1蛋白可能是一种DNA结合蛋白，在细胞核内有重要的转录调控功能。

另外，BRCA1蛋白梭基端的一个酸性区域对易发癌症突变很敏感，当与一个异源DNA结合区结合时，其梭基端表现出很强的转录活性，但在有BRCA1突变的家族性乳腺癌组织中这种活性会完全丧失。

最近Haile和Parvin的研究进一步证实了这个区域的遗传反式激活功能。

BRCA1还能有目的的引起后引发过程包括转录延长，刺激基因转录活性。

有研究表明BRCA1抑制c-Myc介导的转录激活和雌激素受体反式激活活性，即抑制雌激素信号传递。

此信号途径调节乳腺癌和卵巢癌细胞增殖、分化;此外，雌激素浓度的变化，本身在乳腺癌和卵巢癌也是一个明显的病原学因素。

在细胞周期调节中，BRCA1蛋白可以增加细胞周期的S中期和G2期阶段。

锌指结构作为蛋白间相互作用的区域，通过E2F转录因子的作用以及细胞周期蛋白Cdk复合物的磷酸化参与细胞周期调控，抑制细胞进入增殖周期，阻止细胞分裂，促进终末分化，诱发细胞凋亡。

所以BRCA1蛋白是一种重要的细胞周期负调控因子。

也有报道BRCA1蛋白通过Cdk抑制因子使细胞周期停滞于S期。

约有5%一10%的乳腺癌病例与遗传易感基因有关。

家族性乳腺癌BRCA基因突变率高达90%，其中40%一50%为BRCA1，多见于早发型遗传性乳腺癌（50岁前发病）和同时有乳腺癌和卵巢癌的家系。

但在乳腺癌患者中更多的是散发性乳腺癌，占90%一95%。

散发性乳腺癌患者中BRCA1基因的遗传性突变率为5.7%，且BRCA1的突变与乳腺癌的淋巴结转移及预后相关。

因此，研究家族性乳腺癌BRCA1基因突变位点和特点，研究BRCA1基因在散发性乳腺癌患者中的突变特点和单核什酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）及SNP与临床参数（肿瘤大小、淋巴结转移、雌孕激素受体状况、病理分级等）的相关性，对具有乳腺癌家族史的个体进行遗传性乳腺癌早期诊断和预防，对阐明散发性乳腺癌的发病机制、早期诊断和判断预后、药物敏感性、良恶性疾病的鉴别诊断有重要意义。

1.2BRCA2基因

该基因定位于13q1213，全长195982bp，包含27个外显子，编码3418个氨基酸。

BRCA2对细胞生长的调节有重要作用，在G0和G1期表达水平较低，在G1一S分界时达到高峰，表现出细胞周期依赖性。

BRCA2在转录调节中的作用和BRCA1相反，表现在:

①BRCA2的第三外显子产物在结合到DNA结合区时，可激活酵母菌和哺乳动物细胞的转录。

在最初激活区严格服从BRCA2的反式激活活性，说明BRCA2的转录活性的失去易发生肿瘤。

乳腺癌的BRCA2第3外显子有缺失，而且，在家族性乳腺癌中发现有一个错义突变（酪氨酸42一半膀氨酸）。

②外生BRCA2的超表达，抑制p53介导的转录。

③BRCA2有组蛋白乙酞转移酶活性，它可与转录辅激活物P/CAF相互作用，但BRCA2转录活性的丢失如何导致肿瘤的发生，其机理还不太清楚。

BRCA2在DNA修复中的作用和DNA修复蛋白RAD51有关。

RAD51能催化同源DNA配对和体外重组反应的DNA链交换。

有人认为BRCA2与RAD51多处亚基结合形成复合物，增加RAD51核蛋白兹形成的效率，影响RAD51的同源DNA配对和DNA链交换功能。

当BRCA2有缺陷时，与RAD51的作用会中断。

Chen等认为，BRCA2和RAD51的结合通过BRC的8个重复序列参与DNA损伤的细胞反应。

这8个重复序列被命名为BRC1到BRC8定位在第11外显子上，这对于RAD51修复灶的形成和放射线诱导的G2/M检查点阻比受损伤染色体的分离是很重要的。

总之，BRCA1和BRCA2的突变和功能丧失，造成基因不稳定，逃避机体防御体系的监视，使细胞非控制性增殖，导致肿瘤发生。

但目前BRCA1和BRCA2在散发性乳腺癌发生中所起的作用还不清楚。

与其他肿瘤抑癌基因的突变相反，BRCA1的突变未在散发性乳腺癌患者中发现，仅少见于散发性卵巢癌;同样，在散发性乳腺癌中仅发现少数BRCA2突变者，推测在调节区BRCA1或BRCA}基因被异常的CpG甲基化作用灭活

二、BRCA1基因表达在种间的差异

由上表我们可以得出结论：

1.BRCA1基因蛋白在不同人种和地区中是不同的

人种是具有区别于其他人群的共同的可遗传体质特征的人群。

不同的人种所具备的遗传特征既具有共性，又有其个性，人类按照其体表特征可分为四大人种，即黄种（蒙古人种，亚美人种）、白种（高加索人种，欧亚人种）、黑种（尼格罗人种，非洲人种）和棕种（澳大利亚人种）。

不同人种甚至相同的人种患有相同疾病其发病的基因基础可以不同。

中国人BRCA1基因蛋白表达均研究结果（阳性率60．9％）与日本学者（阳性率65．7％）相类似，但与我国台湾的研究结果（阳性率76．8％）有差异。

而白种人的研究结果相差悬殊，法国阳性表达率为26％，英国却为8l％，二者呈显著性差异。

BRCA1基因蛋白表达在黄种人及白种人中均有矛盾分离现象，即相同人种BRCA1基因蛋白表达有显著差异，特别是白种人群，其BRCA1蛋白表达呈现两极分化。

该研究表明黄种人中国南北两地人群以及白种人英法两地人群的BRCA1突变可能存在差异性。

产生此结果的原因有待于进一步研究。

我们的研究还发现，不同人种之间也有较大差异，其BRCA1基因蛋白表达率英国白人较高（8l％），法国白人较低（26％），黄种人居中；而棕种人较特殊，细胞核的表达为68％，接近于黄种人，细胞质的表达却高达100％，有些澳大利亚学者认为其原因可能与BRCA1蛋白由细胞质向细胞核输送的机制发生障碍有关。

黄种人（中国人、中国台湾人和日本人）与法国白人差异显著，中国人、日本人分别与英国白种人有显著差异。

BRCA1基因的改变不仅受人种差异性的影响，可能还与地理环境、生活习俗及饮食文化等多因素相关。

2.不同人群BRCA1基因蛋白表达检测的意义

以往的研究显示：

美国及西欧约67％的遗传性乳腺癌和80％的遗传性卵巢癌可见BRCA1基因突变，而东方国家低于西方。

但这个研究表明，各人种BRCA1基因蛋白表达的情况比较复杂，黄种人的研究结果相对而言较集中，西方的结果较分散。

关于BRCA1基因蛋白在细胞内的定位，国内外学者仍有争论，但许多学者认为：

BRCA1基因蛋白在细胞核的表达是正常的表现型，部分病人此蛋白可移位于细胞质，且细胞核失表达与病人恶性生物学行为及不良预后有关。

日本学者QifengYang等应用Kaplan-meier方法将BRCA1基因蛋白表达与SBC病人生存曲线进行回归分析，发现BRCA1基因蛋白的失表达与病人预后呈负相关，提示BRCA1蛋白的细胞核失表达为指示患者预后的可靠的生物学指标。

他们认为BRCA1蛋白的减少很可能上调药物诱导的乳腺癌细胞凋亡的阈值，故此类病人预后很差。

提出推测BRCAl蛋白的表达非常有用，它可用来判断手术后进一步治疗是否有效的重要指标。

我们认为此观点也适合于其他地区的黄种人。

而一些欧洲学者主张：

一旦发现BRCA1基因蛋白失表达，其家族成员应视为高危人群，可进行BRCA1基因检测，如发现该基因突变可行预防性乳腺切除，该观点是否适合黄种人还有待于进一步研究。

三、BRCA1/2基因检测可以预防癌症？

？

？

对朱莉割乳腺的相关评述。

在看到明星朱莉检测到自己BRCA1/2基因突变之后，好多人都迫不及待地想去检测这两个基因，这个市场突然异常火爆。

但是检测这两个基因对于预防癌症的作用有多大呢？

为回答这个问题，我们先看一组数据：

约有5%一10%的乳腺癌病例与遗传易感基因有关，而在所有乳腺癌患者中，只有大约5%的人是由于被遗传了BRCA基因缺陷而致病的。

由上述数据我们可以得出结论，虽然BRCA基因突变致癌的可能性很大，但是在所有患乳腺癌的人群中只有5%有这种缺陷。

这说明靠检测这个基因来预防癌症肯定是靠不住的。

事实上“造成乳腺癌的风险因素包括肥胖、饮酒、吸烟、接触放射线、使用雌激素类药物、月经初潮早、绝经晚、生育年龄大等。

即使是在有家族病史的乳腺癌和卵巢癌患者中，也有半数的人并不携带BRCA突变基因。

”刚刚出版了新书《乳房的自然与非自然历史》的女作家弗洛伦斯·威廉姆斯说，“我们对乳腺癌的认识被误解所笼罩着，总以为它是一种与遗传直接相关的疾病，但是在大多数情况下，它不是的。

总的来说，我们还没有搞清楚造成乳腺癌的原因。

BRCA基因检测受到的追捧超过了它的实际价值！

”

由此看，朱莉切割乳腺是否是商业炒作就昭然若揭了。

对于中国人来说这个研究成果使用性更低。

尽管近年来，北京、上海等沿海大城市的乳腺癌发病率已接近发达国家，但总体而言，中国的乳腺癌发病率只有欧美国家的1/3左右，即便是生活在美国的亚裔人种，发病率也只有美国白种人的2/3左右。

在基因层面上，导致中国人患乳腺癌的BACR基因突变位点与国外并不完全相同。

北大肿瘤医院的前身为北京肿瘤研究所，当初正是靠研究胃肠癌与乳腺癌起家的。

2009年，该院乳腺中心主任欧阳涛等人在国际学术期刊《乳腺癌研究与治疗》上发表论文称，他们对139个家族性和早发性乳腺癌患者进行了BRCA1胚系突变的检测，发现BRCA1在中国家族性乳腺癌和早发性乳腺癌中的突变频率，低于欧美白人。

此外，他们还发现4个新的BRCA1致病性突变，且存在中国人群特有的突变位点。

国内相关研究迟缓。

现在我们的生物工作者和医学工作者还没有拿出一个与中国BRCA1/2基因相适应的模型来预测患癌率，而国外的模型已经不下四五个了，而且还在不断更新中。

而反观国内的研究者，虽然知道人种的差异会导致患癌率有差异，但还是心安理得地使用白种人的模型，这简直不负责任。

所以我建议国内的学者研究适用于中国人自己的模型以期为中国在此类研究中取得相关统计学的经验。

四、由BRCA1/2基因检测技术成功的商业运作展望基因技术产业化

尽管乳腺癌中由BRCA1/2基因导致的比例较低，但无论怎么说BRCA1/2基因技术通过一系列的商业运作为基因技术的商业化提供了一个典范。

长久以来基因学研究取得了很多研究成果如克隆人技术、转基因技术等都因为各种各种的原因无法产业化以取得收益，这也导致很多私人公司没有继续投资该领域的欲望。

在此我想用经济学的理论将BRCA1/2检测技术、克隆技术、转基因技术这三个案例进行分析，以期为生物技术的产业化提供一些建议。

三个案例的相似性：

这三个案例均属于基因技术范畴，都能为人类带来潜在收益。

1.克隆人技术的收益：

但就科学技术而言，器官移植中的排斥反应仍是最为头痛的事。

排斥反应的原因是组织不配型导致相容性差。

如果把“克隆人”的器官提供给“原版人”，作器官移植之用，则绝对没有排斥反应之虑，因为二者基因相配，组织也相配。

2.转基因技术的收益：

可以为人们带来高产、高营养、抗倒伏以及不受季节影响的作物，能很大程度上解决国际上的粮食危机。

3.BRCA1/2基因检测技术：

通过检测者BRCA1/2是否变异来估计患乳腺癌的概率，为人类患癌率的降低有很大帮助。

三个案例的困境

1.克隆人技术：

面临人类道德法则和人类伦理的限制。

对于克隆出的另一个自己我们该怎么称呼，该称呼他（她）为儿子还是兄弟（姐妹）？

通过克隆人来进行器官移植是否人道？

克隆人会不会报复人类？

人类的忧虑不是没有道理。

2.转基因技术：

普通大众（主要是不了解该技术的人）的共识是：

转基因技术会不会导致人不孕不育？

会不会使人得基因疾病？

转基因技术改变的遗传物质会不会通过扩散导致基因灾难的发生？

人们对安全性的质疑导致很难推广。

3.BRCA1/2：

这项技术最大的问题是在与在所有乳腺癌患者中由该基因突变导致的极少，实用价值较低。

同样是基因技术的产物，同样能为人类带来潜在收益，同样面临困境。

我们的问题是为什么BRCA1/2基因检测技术就能取得成功？

在我看来主要有以下原因

1.克隆人技术、转基因技术虽然有巨大的潜在收益，但它们都挑战了人们所认为的底线，克隆人技术挑战了人类的伦理和道德底线，转基因技术挑战了人类认为的安全底线使其生存受到了威胁。

这注定这两项技术无法在人类中达成共识。

2.广告效应。

像朱莉这样大牌的明星对于BRCA1/2基因技术的检测的广告推动简直是那两项技术无法比拟的，自从朱莉接受了BRCA1/2基因检测，全世界都认识了BRCA1/2基因及其检测技术，都争先恐后地去做检测。

3.利用人类对癌症的恐慌。

从上世纪80年代以来空气污染、食品安全问题的加剧导致癌症频发，癌症问题已经成为了人类关注的焦点。

21世纪注定是一个谈癌色变的世纪，人们对于癌症的恐慌也导致了对BRCA1/2基因检测技术的巨大需求。

由上，我们可以得出结论：

基因检测技术若是想产业化必须注意：

1不能挑战人类的底线，包括道德底线、伦理底线及其生存底线。

2注意与人类最关心、最亟待解决的问题相结合。

3注意商业运作，必要时可以做一些炒作。

五、总结

BRCA1/2基因的结构和功能的改变最终导致了BRCA1/2抑癌效果大大折扣，虽然在乳腺癌患者中BRCA1/2基因突变导致的比例很低，但是这没有影响BRCA1/2成功地进行商业运作和资本运作，也最终使其产业化。

这个商业案例也为我们的生物工作者提供了一个新的视角：

若是想要自己的研究获得更多的来自私人的投资使自己的研究更加深入，我们研究的对象一定要紧密结合人类最关心的问题。

六、参考文献

1.ZhengL,LiS,BoyerTC,etal.LessonsLearnedfromBRCA1andBRCA2[J].Oncogene,2008

2.HaileDT,ParvinJD.ActivationoftranscriptioninvitrobytheBRCA1carboxyl-terminaldomain[J].JBiolChem,2004

3.FanS,WangJ,YuanR,etal.BRCA1inhibitionofestrogenreceptorsignalingintransfectedcells[J].Science2005

4.FlorenceWilliamsBreasts:

ANaturalandUnnaturalHistoryW.W.Norton,2012

5.曹文明综述王晓稼审校.乳腺癌风险评估模型的研究进展.[J].《国际肿瘤学杂志》（2008年5月第35卷第5期）

6.孙象军王明护王巍盖宝东张研孙立波.散发性乳腺癌BRCA1基因蛋白在不同人种表达的研究.[J].《中国实验诊断学》（2006年12期）

7. 叶静.乳腺癌易感基因的研究进展.[J].《癌症》（2002）

8.任军何伟杨君.BRCA基因与乳腺癌及相关肿瘤的发生.（《广州医学院学报》第36卷第1期2008年2月