18FFDGPETCT影像组学在肺癌中的应用进展全文.docx

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18FFDGPETCT影像组学在肺癌中的应用进展全文

18F－FDGPET－CT影像组学在肺癌中的应用进展

肺癌是世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，总体预后较差，5年生存率仅为15.6%。

早期诊断、准确分期并制定个体化的治疗方案是改善肺癌预后的重要因素，而其中每一步都需要影像学、分子生物学等多学科的协同合作。

近些年来，随着成像技术的发展和药物的不断开发，肺癌的诊断与治疗水平显著提高，尤其是PET－CT分子影像技术的普及应用，极大的提升了肺癌的临床诊断、疗效评估的水平。

但总体而言，肺癌的诊断和治疗仍然主要依赖影像医师和临床医师的主观经验，而对影像检查所产生的数据信息缺乏系统分析。

借鉴组学的分析理念对影像数据进行深度挖掘而形成的影像组学，可获得大量人眼无法察觉的量化影像特征，初步研究表明这些特征在肺癌的良恶性鉴别、疗效评价、预后分析以及基因表型的推测等方面都取得相当乐观的成果。

随着人工智能技术和机器学习的快速发展，影像组学对提高肺癌个体化诊疗的指导价值展现出巨大的潜力。

本文就近年PET－CT影像组学在肺癌诊断与治疗中的应用进展进行综述。

1.影像组学概念、方法流程

1.1基本概念

组学是指在已有数据集中系统构建高维信息数据，包括基因组学、蛋白质组学等。

影像组学是2012年首先由Lambin等提出并被逐渐完善的概念，定义为高通量地从CT、MRI、PET等影像中提取大量多维的定量影像特征，通过量化分析来提高诊断准确性并进行预测。

其基本假设是医学图像包含了大量与肿瘤分子表型或基因表型相关的生物学信息，通过统计学或机器学习方法对影像数据进行深层次的挖掘、分析和解读，以获得比人眼更多的信息量，揭示影像数据与生物学信息的关系。

由于不同的肿瘤或同一肿瘤的不同部位都存在异质性，它至少部分反映了代谢、缺氧、血管生成、坏死和细胞增殖等潜在的生物学过程，而这些肿瘤异质性都可能会宏观的通过医学图像上放射性药物摄取的空间分布不均匀性来反映。

影像组学以整个肿瘤为研究对象，通过非侵入性的系列检查即可获取反映肿瘤整体特征的大量数据，消除了组织活检所产生的采样误差，捕捉和定量化分析肿瘤之间以及肿瘤内部的异质性，揭示肿瘤的生物学行为，从而在分子层面进行定性和定量研究，用于肿瘤的诊断、分期、治疗后检测。

随着近几年医学成像技术的进步和数据分析方法的不断更新，影像组学作为一种新兴研究方法，得到了迅猛的发展，成为临床医学和生物医学工程的研究热点。

1.2工作流程

影像组学的工作流程主要包括图像采集与重建、图像分割、特征提取与筛选、建立诊断或预测模型四个步骤。

1.2.1图像采集与重建。

目前影像组学研究中的图像采集方式主要包括CT、MRI和PET－CT，其中PET－CT能够从分子水平反映图像功能性质与肿瘤潜在生物学行为的关系。

影像组学分析对图像数据的一致性要求很高。

在建立影像数据库时宜使用同一厂家的设备，采用相同的参数设置和重建算法的医院数据，这样能够有效减低系统误差。

1.2.2图像分割。

图像分割是整个影像组学中关键的部分，分割结果必须是可重复且可靠的。

分割方法主要分为三类:

手动、自动、半自动。

手动分割优点为准确度高，但易受主观因素影响，可重复性差、效率低，难以用于大规模研究;自动分割方法具有较高的重复性和效率，但它依赖于算法的准确性及算法区分感兴趣区和周围正常组织的能力。

半自动分割兼具有前两种方法的优点，实用性和精确性最高，是一种较好的影像组学数据分析方法。

1.2.3特征提取与筛选。

影像组学的核心是提取高通量图像特征来定量描述分割区域的特性。

目前常用特征分为形态学特征和统计学特征。

肿瘤的形态特征包括肿瘤形状、大小、体积、密度、边缘等。

统计学特征又可分为一阶、二阶和高阶特征，一阶特征主要是基于直方图的统计学特征描述，包括平均数、中位数、变异度等。

二阶特征也称为纹理特征，其通过像素点及其邻域的灰度分布来表现物体表面缓慢变化或周期性变化的组织排列属性，反映了肿瘤的空间分布的复杂性。

高阶特征则进一步加入了过滤器，常用的有分型分析、小波等，可在不同维度上反映一个物体形状的复杂度。

通常单纯提取得到的图像特征数量巨大，而用于临床应用的特征则要求是稳定、可重复的，因此需要对各种特征进行选择。

特征选择主要取决于临床问题、队列的大小、相关结构位置等。

目前主要通过主成份分析、线性判别等机器学习和统计学分析方法对图像特征进行降维，选择具有低冗余度、信息丰富和可重复的稳定特征。

1.2.4建立诊断或预测模型。

影像组学最终的目的是应用于临床并解决实际问题，提取的量化特征需要通过建立数学或统计模型来挖掘其除了图像特征以外的其他临床信息，如病理，组织学，生物标志物，基因表达，代谢，预后，转归等。

模型的建立通常采用监督或非监督分类机器学习方法，如人工神经网络，支持向量机，随机森林，主成分分析，回归分析，集群分析等。

2.PET－CT影像组学在肺癌诊疗中的应用

18F－FDGPET－CT作为一种先进的肿瘤诊断技术，现已广泛应用于肺癌的诊断、分期、疗效的监测中。

由于肿瘤18F－FDG摄取与肿瘤侵袭性相关，因此在视觉分析中用以反映肿瘤18F－FDG摄取强度的最大标准化摄取值（SUVmax）与恶性疾病患者的预后相关。

此外，包括肿瘤代谢体积（MTV）和总病变糖酵解（TLG）在内的半定量参数也与临床结果有显著相关性。

一般而言，肿瘤18F－FDG的不均匀摄取可一定程度的反映肿瘤在时间和空间上的异质性。

然而尽管肿瘤异质性与肿瘤侵袭性、治疗反应和预后相关，但目前常规的半定量代谢参数（如SUV、MTV和TLG）并不能客观、全面的反映这一特性。

PETCT影像组学是通过对PET及CT图像高通量的提取多维特征，例如SUV值、肿瘤形状及定位、纹理结构、与周围组织之间的关系等，结合临床数据，利用人工智能的方法挖掘肿瘤信息，并建立数据库，从而辅助临床决策。

与常规指标相比，量化这些特征可提供更高的临床价值，尤其是分层及识别治疗反应较差的患者。

2.1肺癌的诊断

2.1.1肺癌的诊断与分型

明确肺部肿瘤的性质是指导患者治疗的基础，而传统的PET－CT诊断主要依据影像医师的主观判断，对于孤立性肺结节的良恶性有时很难准确判定。

影像组学从医学图像中提取特征性的空间数据，并通过统计学或机器学习的方法进行分析，提高了肺癌诊断的准确性。

Miwa等评价了形态分形维数（反映CT图像的形态复杂性）和密度分形维数（反映PET图像FDG摄取异质性）对区分疑似非小细胞肺癌肺结节的诊断性能，研究结果显示，密度分形维数（78%）对恶性结节的诊断准确率高于SUVmax（68%）和形态分形维数（65%）。

Chen等提取了双时相18F－FDGPET－CT图像的纹理特征，并与视觉分析和临床常用指标相比，发现延迟图像的纹理特征显著提高了鉴别良恶性病变的特异性和准确性。

Kang等对157例恶性和111例良性患者进行回顾性分析，结果发现，与视觉观察相比，PET－CT影像组学参数能显著降低肺癌诊断的假阳性率，两者结合可使假阳性率从单纯视觉观察的30.6%降至5.4%（AUC=0.98），在没有显著降低灵敏度的同时，提高了诊断准确性。

另外当孤立性肺结节患者存在恶性肿瘤病史时，应用常规诊断方法区分原发性肺癌和转移病灶则十分困难。

Kirienko等回顾性分析了534例肺部病变的PET和CT的影像组学数据，结果发现应用线性判别分析的方法FDG－PET图像的纹理特征能够很好的区分原发性肺癌和转移性肿瘤（AUC＞0.90），并且能对原发性肺癌的组织学亚型进行分类（AUC0.61－0.97）。

还有一些研究也评估了肺癌的肿瘤亚型、组织病理分级等与影像组学特征的关系。

Orlhac等比较了腺癌和鳞状细胞癌的纹理特征，并表明它们之间的大多数纹理特征是不同的，鳞状细胞癌具有更低的同质性和更高的熵，反映其异质性要高于腺癌。

Ha等人在对肺癌的组织学亚型进行分析时发现使用24个选定的PET纹理特征时，所有病变均可正确分类为腺癌或鳞状细胞癌。

图像特征分析同样可以用于肺癌患者转移淋巴结良恶性的判断。

Giesel等回顾性分析了148例肿瘤患者的1022个淋巴结在PET－CT上的表现，使用容积CT组织直方图分析淋巴结的CT值，并结合其SUVmax值，发现淋巴结的密度可以作为鉴别良恶性淋巴结的又一重要参数。

2.1.2预测肺癌基因表达

在当前强调肿瘤靶向治疗的时代，准确的基因诊断是靶向治疗的关键驱动因素。

目前常通过穿刺活检的方法获取肺癌的组织学类型和基因突变状态，其局限性在于所取组织并不能反映整个肿瘤的空间异质性，且活检不宜重复进行，不利于获取肿瘤在时间上的异质性信息。

因此通过影像组学分析无创的获取可预测肺癌基因表型的特征参数，具有重要的临床意义。

Liu等研究发现周围型肺腺癌可通过影像组学的方法捕捉肿瘤表型的相关信息，通过建立模型可以预测亚洲人群肺腺癌的表皮生长因子受体（EGFR）突变，可以将仅由临床特征预测突变得到的ROC下面积由0.66提高到0.71。

这些发现对肺癌的靶向治疗具有一定的临床应用价值。

Yip等分析了348例非小细胞肺癌的21个影像组学特征与基因突变状态的相关性，研究发现影像组学方法预测EGFR突变状态的性能显著优于肿瘤体积、最大直径等传统影像参数（AUC=0.67），Rios等也得出类似的研究结论（AUC=0.8），且均发现对于EGFR基因突变的预测能力要优于受体络氨酸激酶（ROS）基因突变。

2.2肺癌的疗效评价

准确地分期和预测治疗效果对于制定和调整治疗计划具有重要价值，18F－FDGPET－CT影像组学已经成功地应用于肺癌的分期和疗效评价。

在治疗过程中，可通过多次影像学检查，追踪图像特征的变化，动态监测疗效，及时发现肿瘤的变化，并指导个体化治疗。

已有研究表明影像组学特征会在治疗期间发生变化，可用于预测术前新辅助化疗的疗效，区分病理性完全缓解和大体残留病变。

Pyka等从治疗前PET－CT图像中提取的纹理特征熵在预测放射治疗反应方面，相较于SUVmax、MTV、肿瘤大小等常规参数，显示出更高的AUC值（0.872），表明高熵患者的治疗失败率明显更高。

Dong等发现治疗前的影像组学特征，如变异系数、MTV和对比度均具有对放射治疗反应的预测能力（AUC=0.781，0.686，0.804），而纹理特征的早期变化对疗效的应答表现出更高的特异性（80%－83.6%）和灵敏度（73.2%－92.1%）。

一个基于64例非小细胞肺癌的模型使用从PET－CT融合图像中获得的87个特征以及来自单个PET和CT数据的13个特征，能够预测对抗程序性细胞死亡蛋白1（antiPD－1）免疫治疗的反应，准确度可达到87.5%（AUC=0.82）。

因此，应用影像组学方法，可提早预估患者疗效，及时调整治疗方案，避免反复多次的疗效评估，减少患者的放射暴露及经济、心理负担，使更多患者获益。

2.3肺癌的预后评估、风险分层

尽管在过去的几十年里肺癌的治疗取得了重大进展，但肺癌目前仍是全球癌症相关死亡的主要原因。

肿瘤的TNM分级是预后评估的最重要工具之一，然而其并不能准确解释不同级别组的治疗反应和广泛的预后结果。

结合影像组学特征和TNM分级的信息，可以帮助改善风险分层，更有效的预测肺癌患者的预后。

多项研究表明无论是患者治疗前的影像组学特征还是治疗期间发生的影像组学特征的变化均与患者预后显著相关，可预测远处转移、局部复发的风险以及无疾病生存期和总生存期。

Ahn等应用机器学习的方法分析了93例I－III期可切除的非小细胞肺癌的影像组学特征与疾病复发状态的相关性，结果表明邻域灰度差异矩阵的对比度和繁忙度是疾病复发的两个最佳的独立预测因子，可有效改善肺癌管理的风险分层，基于PET－CT影像组学的预测模型在预测复发风险方面表现出良好的性能。

纹理特征在预测PET－CT图像和CT图像中的肿瘤反应、生存、复发、远处转移和放射性肺损伤等方面优于其他特征。

影像组学通过比较治疗前后从基线图像和随访图像中提取的特征的变化，能够早期识别复发、转移或死亡的迹象。

3.挑战与展望

已发表的很多研究显示影像组学在肺癌的诊断、治疗及预后等方面均取得了令人鼓舞的成果，特别是随着PET－CT影像组学研究的不断深入，其指导肺癌的诊断与治疗有着巨大的临床应用价值。

但在转化为可靠的临床应用之前仍然存在很多挑战和限制。

首先在使用18F－FDGPET－CT评估肿瘤异质性方面，由于PET－CT与CT、MRI等解剖成像方式相比，其空间分辨率相对较低，小体积肿瘤异质性参数的可靠性有待进一步验证。

其次，影像组学特征的重复性问题值得关注，包括不同研究中心的设备、PET图像重建方法、量化过程、肿瘤分割方法、显像剂用量以及注射后的采集时间等各种因素，都会影响纹理特征值。

此外，近期关于影像组学在肺癌中的应用研究多为回顾性分析或者单中心小样本研究，有待多中心、大样本、随机临床对照的前瞻性试验的展开，为影像组学真正应用于临床提供可靠的试验依据。

最后，影像组学属于交叉学科，目前国内影像科医师为医学背景，在程序设计及数据处理时，需要工科背景的专业人员来帮助完成，多学科合作有待加强。

总之，影像组学属于新兴的交叉学科，是精准医疗和大数据发展的必然产物，尽管目前面临着诸多限制和挑战，相信随着人工智能的发展和肿瘤影像组学在PET－CT领域研究的不断深入，在可预见的未来，影像组学将有望进入实际临床工作，为肺癌的个体化精准诊疗提供有力的决策依据。