申报资料之3.docx
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申报资料之3
申报资料之3.4
其他有关技术上确有必要的资料
一、
叶酸简介
叶酸属于B族维生素，化学名为蝶酰谷氨酸，是DNA和RNA合成过程中需要的重要物质，为基因调控的甲基化过程提供甲基供体，参与体内许多重要物质如蛋白质、脱氧核糖核酸（DNA）血红蛋白等合成，并协助完成氨基酸的转化，从而在细胞生长、分化、修复和宿主防御等方面起重要作用。
而人体不能合成叶酸，必须依靠外源性供给。
在国外，叶酸被根据来源分成三类：
膳食叶酸（dietaryfolate），合成叶酸（folicacid）和5-甲基四氢叶酸叶酸（N5-methyltetrahydrofolicacid）。
随着立体化学技术的进步，5-甲基四氢叶酸被其天然异构体-6S-5-甲基四氢叶酸所替代。
这个异构体具有自然界叶酸相同的结构和活性，被称为天然叶酸（Naturalfolicacid）
1、膳食叶酸
膳食叶酸主要存在于肝脏、谷物、豆类、深绿的叶类蔬菜、橙和鸡蛋中。
膳食叶酸的主要成分是6S-5-甲基四氢叶酸由多聚谷氨酸盐和单聚谷氨酸盐的复杂混合物。
谷氨酸聚合度为2-14，结构如下：
人们摄入叶酸后,首先由相应的水解酶将膳食叶酸的多聚谷氨酸水解为单谷氨酸,才能被吸收和利用.
膳食叶酸在新鲜绿叶蔬菜中含量最多，肝、肾、酵母和蘑菇中也较多。
食物烹调、腌制及储存过久等均可被破坏，尤其是加水煮沸，损失量尤大。
食物中的叶酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在，要经过胆汁和小肠中的γ-谷氨基羧肽酶水解成蝶酰单谷氨酸和二谷氨酸始能吸收，吸收部位主要在近端空肠。
所以，膳食叶酸也不能够被直接吸收。
食物是人们日常获取叶酸的主要途径。
但是，很多情况下，人们从食物中获取足量的叶酸是困难的，尤其是对需要量增加了各类人群，比如孕妇，几乎不可能从食物中获取足量叶酸。
这是因为膳食叶酸在食物中含量很少，同时在食材的保存，加工过程中叶酸大量流失。
据研究，蔬菜贮藏2～3天后叶酸损失50%～70%；煲汤等烹饪方法会使食物中的叶酸损失50%～95%。
因此食物中的叶酸利用率一般低于50%，甚至低至5%。
表1食物中的膳食叶酸含量
食物名称
（每100克）
膳食叶酸含量
（微克）
食物名称
（每100克）
膳食叶酸含量
（微克）
菠菜
87.9
花生
107.5
猪肝
425.1
核桃
102.6
黄豆
181.1
蒜苗
90.9
鸭蛋
125.4
鸡蛋
70.7
茴香
120.9
豌豆
82.6
膳食叶酸化学性质极为活泼，很难提取。
所以膳食叶酸作为营养补充剂商业化几乎是不可能的。
2、合成叶酸
由于膳食叶酸极不稳定，1946年Lederle实验室设计并合成得到了类似的结构，也就是合成叶酸，其结构如下：
合成叶酸在人体内经过几步酶反应,变成具有生物活性的6S-5-甲基四氢叶酸而被人体利用。
合成叶酸解决了叶酸补充剂的稳定性问题，加上价格低廉，是目前叶酸补充的主要来源。
3、6S-5-甲基四氢叶酸
6S-5-甲基四氢叶酸在化学和立体构型上，和天然叶酸的相同,和人体内的叶酸结构相同。
在欧美国家,被视同天然叶酸，其结构如下：
6S-5-甲基四氢叶酸在水中溶解度极低，生物利用效率不好，所以，在医疗保健应用上，使用其钙盐。
钙盐在摄取时或溶解时，完全离解成5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）与钙，然后作为5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）发挥作用。
钙盐结晶拥有优良的化学稳定性和适中的溶解性，生物利用度优良。
二、叶酸体内代谢概述
人体摄入合成叶酸以后，机体要经过多步酶转化将外源性叶酸转化成为可为人体直接使用的6S-5-甲基四氢叶酸，其体内代谢路径如下图：
叶酸代谢的关键酶包括亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）,甲硫氨酸合成酶（MTR）,甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）,胱硫醚β合酶（CBβS）和胸苷酸合成酶（TYMS）。
饮食中的叶酸主要以多聚谷氨酸的形式存在。
但在体内，叶酸的转运和摄取是以单聚谷氨酸的形式发生的，因此多聚谷氨酸需要被分解为单聚谷氨酸，这就需要叶酰γ谷氨酰羧肽酶（FGCP）参与。
FGCP位于小肠近端的刷状缘，由谷氨酸羧肽酶Ⅱ（GCPⅡ）基因编码。
叶酸单聚谷氨酸在还原叶酸载体（RFC）的作用下被小肠吸收，一旦进入血液循环，即以5-甲基四氢叶酸单聚谷氨酸的形式通过叶酸受体（FR）α进入细胞。
此外，还有FRβ和γ，但对5-甲基四氢叶酸的亲和力较低。
5-甲基四氢叶酸也可以在RFC的作用下进入细胞。
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢过程中的关键酶，该酶可催化5,10-亚甲基四氢叶酸形成5-甲基四氢叶酸，后者是叶酸在体内的主要活性形式，可促进同型半胱氨酸向蛋氨酸转化，并继续生成SAM为体内各种重要生化反应提供甲基，该酶的活性降低可使5-甲基四氢叶酸生成减少。
MTRR全称5-甲硫氨酸合成酶还原酶，5-甲基四氢叶酸向同型半胱氨酸（Hcy）转化并提供一碳单位，形成甲硫氨酸和THF。
甲硫氨酸合成酶（MTR）需要维生素B12（又名钴胺素,cbl）作为辅因子，形成复合物cbl
（1）MTR，并结合5-甲基四氢叶酸的甲基团形成甲基cbl（3）MTR，将甲基转移给Hcy后重新形成可结合另一个5-甲基四氢叶酸的甲基团的cbl
（1）MTR复合物。
但是，cbl
（1）MTR复合物对氧化十分敏感，可形成无活性的cbl
（2）MTR复合物。
cbl
（2）MTR复合物可以在甲硫氨酸合酶还原酶（MTRR）和来自S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基团的作用下，转化为有功能的cbl（3）MTR复合物。
MTR在大多数细胞中表达，而Hcy再甲基化的另一个途径的关键酶，甜菜碱-Hcy甲基转移酶（BHMT）则主要在肝脏和肾脏中表达。
甜菜碱提供一个甲基团，在BHMT作用下，Hcy接受甲基团转化为甲硫氨酸。
转硫化途径中，同型半胱氨酸和色氨酸在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用下生成胱硫醚，在γ-胱硫醚酶的作用下，水解胱硫醚生成半胱氨酸和α-丁酮酸。
甲硫氨酸腺苷转移酶可催化甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸。
甲硫氨酸腺苷转移酶有两种异构体：
一种几乎存在于所有组织中，由甲硫氨酸腺苷转移酶2a基因编码；另一种只存在于肝脏，由甲硫氨酸腺苷转移酶1a基因编码。
S-腺苷甲硫氨酸是DNA、RNA、蛋白质和脂质甲基化反应的直接甲基来源，S-腺苷甲硫氨酸提供甲基团后形成S-腺苷同型半胱氨酸（也称S-腺苷高半胱氨酸），在S-腺苷同型半胱氨酸水解酶的作用下形成腺苷和同型半光氨酸。
这个可逆反应倾向于形成甲基化的异构抑制剂：
S-腺苷同型半胱氨酸，因此同型半光氨酸和腺苷需要迅速代谢以保持S-腺苷同型半胱氨酸的低水平。
5,10-亚甲基四氢叶酸向尿嘧啶脱氧核糖核苷酸（dUMP）提供一个亚甲基基团形成胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸（dTMP）和二氢叶酸（DHF），这个反应需要胸苷酸合成酶（TYMS）参与。
DHF又可以在二氢叶酸还原酶（DHFR）的作用下还原为THF。
丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）可以催化丝氨酸和THF转化为甘氨酸和5,10-亚甲基四氢叶酸，并存在2种亚型，胞质型和线粒体型。
这2种亚型都需要活化的维生素B6和吡哆醛磷酸盐，才能发挥功能。
5,10-亚甲基四氢叶酸可以在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用下进一步还原为5-甲基四氢叶酸。
亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD）有三种酶的功能，分别催化THF向10-甲酰基四氢叶酸、10-甲酰基四氢叶酸向5,10-次甲基四氢叶酸、5,10-次甲基四氢叶酸向5,10-亚甲基四氢叶酸转化。
因此MTHFD在叶酸代谢中发挥了重要作用。
在嘌呤合成中，叶酸代谢途径向其合成提供一碳单位，同时，5,10-亚甲基四氢叶酸向尿嘧啶。
三、叶酸的生理作用
叶酸是生物体内重要的生长因子，是机体细胞生长和繁殖所必需的。
从单细胞生物到人类的所有生命体中,叶酸都是不可缺乏的。
叶酸为细胞生长和分裂所必须的物质之一，是蛋白质和核酸合成的必需因子。
血红蛋白、红细胞、白细胞快速增生、氨基酸代谢、大脑中长链脂肪酸及核酸的代谢等都必须有叶酸参与。
叶酸参与一碳单位传递循环。
该循环在体内核酸合成、DNA甲基化、维护和修复基因组、调节基因表达、氨基酸代谢和合成神经递质中发挥重要的基础作用。
研究表明叶酸在很多生物化学反应中起到重要作用，例如:
保护红细胞，防止巨红细胞性贫血;影响造血干细胞;降低新生儿神经管缺陷的发生几率;控制血液中高同型半肌氨酸水平以防治心脑血管疾病。
此外，还发现抑郁症、听力下降、痴呆、内皮功能障碍、动脉粥样硬化血管中过氧化物生成、DNA甲基化、染色体断裂及一些癌症都与叶酸缺乏有关。
人体自身不能合成叶酸，完全依靠摄取外源性叶酸来满足需求。
通常人们通过小肠从食物中获取。
但是，世界范围内的调查发现，食物来源的叶酸不能满足人体需要，尤其是对叶酸需求更多的特殊阶段，比如孕妇，儿童，老人以及各种因叶酸缺乏导致的病患。
人体叶酸缺乏的原因是多样的:
有饮食习惯的原因,导致叶酸摄取不足;有自身基因的问题,导致叶酸代谢障碍;也有特殊生理阶段需求增加的原因等等。
同时，许多疾病如高血压、糖尿病、高血脂等，也会影响叶酸的代谢，据研究表明，40%的人有某种程度的叶酸代谢障碍，忧郁症患者中这种缺陷达到70%。
四、叶酸与优生优育的关系
近年来大量研究已经证实，叶酸缺乏是导致出生缺陷的主要原因。
叶酸的临床功能除了预防胎儿神经管缺陷外，还能降低孕妇妊娠高血压、自发性流产和胎儿宫内发育迟缓、早产以及新生儿低出生体重等发病率。
现阶段，我国主要通过育龄妇女增补叶酸，来预防出生缺陷。
妊娠期由于叶酸的需要量增加，叶酸摄入不足易造成叶酸缺乏。
因叶酸几乎参与所有的生化和代谢过程,从而对细胞分裂和成长都有重要作用。
体内叶酸缺乏时,DNA复制速度减慢，细胞的分裂和增殖受到影响，在妊娠早期可引起胎儿的神经管发生变异，造成无脑儿和严重脊柱裂疾病，并限制了胎儿、胎盘的迅速发育，导致流产、胎盘早剥和胎儿畸形；血液系统则表现为血红蛋白合成减少,红细胞不能成熟而产生巨细胞性贫血。
大量研究已证实，在妇女围孕期及孕期补充一定量的叶酸可以预防神经管畸形的初发及再发，还能明显降低唇腭裂、先天性心脏病、泌尿系统畸形，肢体短缺、脐膨出、肛门闭锁等胎儿畸形发生的危险，其机制可能与对抗叶酸代谢缺陷、保护胚胎氧化损伤有关。
根据卫生部2012年公布的《中国出身缺陷防治报告》，我国出生缺陷总发生率约为5.6%，以全国年出生数1600万计算,每年新增出生缺陷约90万例，其中出生时临床明显可见的出生缺陷约25万例。
根据世界卫生组织估计，全球低收入国家的出生缺陷发生率为6.42%，中等收入国家为5.57%，高收入国家为4.72%。
我国出生缺陷发生率与世界中等收入国家的平均水平接近，但由于人口基数大，每年新增出生缺陷病例总数庞大。
近30年来，随着社会经济的快速发展和医疗服务水平的提高，我国婴儿死亡率和5岁以下儿童死亡率持续下降，危害儿童健康的传染性疾病逐步得到有效控制，出生缺陷问题却日益凸显，成为影响儿童健康和出生人口素质的重大公共卫生问题。
我国每年新发出生缺陷例数高达90万，部分出生缺陷发生率呈上升态势。
据测算，我国每年将新增先天性心脏病超过13万例，神经管缺陷约1.8万例，唇裂和腭裂约2.3万例，先天性听力障碍约3.5万例，唐氏综合征2.3万-2.5万例，先天性甲状腺功能低下症7600多例，苯丙酮尿症1200多例。
国际研究显示，出生缺陷儿中约30%在5岁前死亡，40%为终生残疾。
据调查，我国残疾人口中，先天性致残者约814万，约占残疾人总数的9.6%，其中，肢体残疾、听力残疾和智力残疾所占比例较大，分别为28.62%、24.97%和21.57%；在998万智力残疾人口中，先天性残疾占21.36%。
出生缺陷降低了人群健康水平和人口素质，因治疗、残疾或死亡导致的疾病负担巨大。
根据2003年的资料测算，我国每年因神经管缺陷造成的直接经济损失超过2亿元，每年新出生的唐氏综合征生命周期的总经济负担超过100亿元，新发先天性心脏病生命周期的总经济负担超过126亿元。
在社会保障水平总体偏低的情况下，出生缺陷导致的因病返贫、因病致贫现象在中西部贫困地区尤为突出。
出生缺陷不但严重影响儿童的生命和生活质量，给家庭带来沉重的精神和经济负担，而且也是导致我国人口潜在寿命损失的重要原因。
五、6S-5-甲基四氢叶酸钙作为叶酸补充剂的技术必要性
1、6S-5-甲基四氢叶酸钙生物利用度更好
大量研究证明，6S-5-甲基四氢叶酸的生物利用度和合成叶酸类似，并优于合成叶酸。
Selhub博士和他的同事Bostom等人在2000年的一项研究，使用17mg/天的6S-5-甲基四氢叶酸，比较6S-5-甲基四氢叶酸和合成叶酸用于降低肾透析患者血浆同型半胱氨酸的效果。
数据表明，摄入12周的6S-5-甲基四氢叶酸与等摩尔剂量的叶酸一样有效。
Prinz-Langenohl等在2001年开展的一项实验，来比对6S-5-甲基四氢叶酸和叶酸的生物利用度。
实验中，两组志愿者，分别服用400微克的合成叶酸和等摩尔量的6S-5-甲基四氢叶酸，口服剂量，间隔8小时，共六次，检查血液浓度。
数据表明，6S-5-甲基四氢叶酸增加的AUC（血浆叶酸的曲线面积）为84.7+21.9nmol/L，合成叶酸的AUC是59.3+20,17nmol/L。
6S-5-甲基四氢叶酸与叶酸生物利用度的比率是1.54。
2、6S-5-甲基叶酸钙可以避免基因缺陷引起的叶酸代谢障碍
叶酸缺乏是导致新生儿出生缺陷的主要原因。
导致机体缺乏叶酸有两个方面的原因：
一是叶酸摄入量不足，二是由于遗传（基因）缺陷导致机体对叶酸的利用能力低下（叶酸代谢障碍）。
人体内有多种酶参与了叶酸的转运和代谢，包括5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHER）、甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）等。
这些酶基因在自然人群中存在一些多态性，其突变可引起酶活性的改变，并造成叶酸代谢的异常，使活性叶酸水平降低及同型半胱氨酸水平（HCY）升高。
MTHFR全称5,10-methylenetetrahydrofolatereductase（5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶），MTHFR是叶酸代谢系统中的关键酶，亚甲基四氢叶酸还原酶催化5,10-亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸盐，使之能为同型半胱氨酸提供甲基甲硫氨酸。
该酶是人体叶酸代谢中的一个十分重要的酶。
其基因多态性可导致叶酸代谢关键酶活性降低，研究发现，若MTHFR第677位产生突变，碱基C被碱基T置换，突变成基因型CT、TT型，会导致MTHFR的酶活性下降，使叶酸的生成减少，影响DNA的合成和甲基化异常、引起血浆同型半胱氨酸水平上升，引起叶酸代谢障碍，从而引发多种疾病，其中以新生儿缺陷以及高同型半胱氨酸血症引起的脑卒中最为严重。
MTRR全称5-methyltetrahydrofolate-homocysteinemethyltransferasereductase,编码甲硫氨酸合成酶还原酶。
MTRR参与同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸，维持正常的同型半胱氨酸水平。
MTRR突变是造成叶酸/甲基维生素缺乏症E型的主要病因，也是同型半胱氨酸、叶酸代谢异常的主要原因之一。
研究表明，叶酸代谢障碍与胎儿先天性神经管缺陷（NTD）、Down综合征、唇腭裂、先天性心脏病、原因不明复发性流产（URSA）均有关系。
有研究数据表明：
当母体的MTHFR基因677TT（纯合子型）时，神经管畸形患病风险增加7倍、Down（唐氏）综合症患病风险增加2.6倍，当母体的MTHFR基因677TT（纯合子型）时，同时叶酸摄入又不足，唇腭裂患病风险增加10.1倍。
据统计，中国叶酸代谢严重障碍人群比例超过26%，远高于欧美白种人群5%～12%的比例，在神经管畸形等与叶酸利用密切相关的出生缺陷干预方面，面临的形势更为严峻，难度也更大。
根据中国妇幼保健协会展开的“中国孕前及孕早期妇女叶酸代谢障碍相关基因位点分布与出生缺陷干预研究”课题表明，叶酸代谢障碍在我国极为严峻，高风险人群超过26%；叶酸代谢障碍在我国分布极不均衡，总体呈北高南低，其中高风险人群在黄河流域约占35%，长江流域约占20%，珠三角流域约占10%；如根据中国疾病预防控制中心妇幼保健中心“妇幼保健分子遗传医学研究专项计划”研究成果表明，不同区域汉族女性MTHFRTT型基因比例有：
淄博地区为43.6%，郑州为36.8%，镇江为21.8%，武汉为16%，德阳为13.8%，惠州为10.9%，琼海为6.1%；此外，叶酸代谢障碍在各民族间有显著差异，汉族及北方民族居高；叶酸代谢障碍在90后群体略有下降，但仍高于15%；叶酸代谢障碍在胚胎停育及不良妊娠史人群显著偏高。
科学研究证明，通过基因检测技术手段，对人体MTHFR基因及MTRR基因做检测，可以及早发现不同个体对叶酸的吸收利用水平，从而筛查出容易引起叶酸缺乏的高危人群，实现个性化增补叶酸（因人而异地确切给出叶酸补充计划和补充量），从而增强叶酸补充依从性，同时加强产前检查，以降低新生儿出生缺陷风险。
科学研究发现，叶酸利用能力受遗传结构（基因）影响，如果与叶酸代谢相关的酶活性偏低（即相关基因功能异常），这一人群如按常量（400微克/天）补充叶酸，机体叶酸水平也会不足。
遗传体质的差异导致了机体对叶酸利用能力的差异，因此，叶酸增补应因人而异，增补过多或过少都不利于胎儿健康和孕妇健康。
随着生命科学技术的发展，叶酸利用能力基因检测与风险评估于2008年已被中国疾病预防控制中心妇幼保健中心列为临床应用指南（参见《妇幼保健医疗临床遗传检测项目资料汇编》第六卷临床应用指南之二十一《叶酸利用能力》）。
叶酸利用能力遗传（基因）检测是生命科学研究成果的转化应用。
叶酸利用能力遗传检测项目涉及的基因及位点如表1所示，叶酸利用能力遗传风险分级划分如表2所示。
表2叶酸利用能力遗传检测项目涉及的基因及位点
基因
位点
基因型
基因型在中国人群中分别所占比例
MTHFR
C677T
CC（正常）;CT（正常）;TT（风险）
22%；50%；28%
MTHFR
A1298C
AA（正常）;AC（正常）;CC（风险）
66%；31%；4%
MTRR
A66G
AA（正常）;AG（风险）;GG（风险）
58%；36%；6%
表3叶酸利用能力遗传风险分级划分
零级
一级
二级
三级
四级
五级
六级
七级
未发现风险
低度风险
中度风险
高度风险
风险分级：
依据各基因（位点）功能、纯和、杂合及其出现频率。
基因多态性决定了个体对于叶酸的代谢能力，决定了叶酸每日的补充量。
因此，卫生部规定的每日叶酸服用剂量并不能真实反映不同基因型孕妇所需确切需求量。
部分孕妇由于体内叶酸代谢存在障碍，需要增补更多的叶酸。
而部分孕妇补充过量会带来较大的危害，如导致孕妇结肠腺瘤和乳腺癌发病风险上升，掩盖维生素B12缺乏所致孕妇体虚、神经衰弱和恶性贫血等症状，影响胎儿锌的吸收，导致胎儿发育异常。
下图是叶酸检测示意图。
图1叶酸检测示意图
人体摄入合成叶酸以后，机体要经过四个基本的生化步骤将外源性叶酸转化成为可为人体直接使用的6S-5-甲基四氢叶酸，但是人体对叶酸的转化能力是有限的。
健康成人对合成叶酸的转化能力最高为800微克。
叶酸摄入量超过200～300μg时，则开始超越人体肠粘膜的代谢能力，结果会致使循环血液中出现少量的未转化的叶酸。
对透析患者按照15mg/日剂量进行为期12周的叶酸给药，结果显示未转化的叶酸占血清中叶酸的65%。
对于叶酸代谢基因缺陷者，由于5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶的代谢能力低下，合成叶酸的代谢不能顺利完成，研究表明，没被转化的合成叶酸进入血液后，将产生显著的长久的健康问题，包括血液疾病，类风湿，某些癌症等问题。
对于叶酸代谢基因缺陷者，这个问题尤其显著。
由于基因多态性，我国有超过26%点人群为叶酸代谢障碍高风险人群，对于这类人群，我们需要科学有效的增补叶酸，而6S-5-甲基四氢叶酸钙，作为叶酸体内代谢后的活性产物，可以有效的避免由于叶酸代谢障碍基因引起的叶酸缺乏，在预防神经管畸形，促进优生优育等方面有着重大的应用意义。
3、不掩蔽人体维生素B12的缺乏
当人体缺乏维生素B12时，蛋氨酸合成酶的活性低下。
在这种条件下服用叶酸，会增强四氢叶酸的供给，使DNA的合成以及红细胞形成的代谢途径恢复，因维他命B12缺乏引起的血液方面的变化也会由叶酸改善，维他命B12的缺乏也会随之隐蔽。
这将引起神经共济失调，脊髓亚联合变性等严重问题。
而6S-5-甲基四氢叶酸的摄取不会隐蔽维他命B12的缺乏。
王铭维和孙秀巧等人对15例维生素B12缺乏的患者的临床资料进行回顾性分析。
结果发现，维生素B12缺乏患者神经系统的症状主要表现为肢体感觉异常、深感觉减退、共济失调及痉挛性轻瘫等，早期易误诊，其病理改变是髓鞘缺失，脱髓鞘的部位可以在中枢神经系统，也可以在周围神经系统。
结论维生素B12缺乏引起的神经系统疾病除脊髓脱髓鞘外，还可引起大脑白质、脑干及周围神经脱髓鞘改变。
段磊、石蕾等人对13例确诊维生素B12缺乏症的60岁以上患者的病因、临床表现、实验室检查、治疗等进行回顾性分析。
结果发现，病例男7例（53.85％）、女6例（46.15％）,年龄61～82岁；血清维生素B12低于150pg/ml的有8例（61.54％）,临床首发症状感觉异常9例（69.23％）、共济失调2例（15.38％）、肢体无力1例（7.69％）、纳差消瘦1例（7.69％）；临床主要表现感觉异常12例（92.31％）、共济失调12例（92.31％）、肢体无力8例（61.54％）、纳差消瘦6例（46.15％）、感染4例（30.77％）、精神症状3例（23.08％）、皮肤改变和尿潴留各1例（7.69％）；实验室检查中7例贫血（53.85％）、4例甲状腺功能异常（40％）、7例头颅MRI提示颅内小缺血灶（100％）、5例脊髓变性（62.5％）、3例骨髓细胞学检查提示巨幼细胞贫血（50％）、8例胃镜检查异常（100％）、1例合并神经梅毒且脑脊液检查异常（7.69％）；13例患者治疗后均有不同程度好转。
结论：
对以慢性起病、临床表现不典型的有感觉异常、胃部疾病史、甲状腺疾病史、糖尿病病史、长期大量饮酒史的老年患者及时进行维生素B12测定可以早期诊断维生素B12缺乏症,尽早补充维生素B12,对该病进行有效治疗。
此外，合成叶酸通过肝脏吸收转化，加重肝脏负担。
而6S-5-甲基四氢叶酸从肠道吸收进入血液可以直接被利用，不增加肝脏负担。
2007年，研究人员在最新出版的《英国营养学杂志》上发表论文说，研究发现绿叶蔬菜等含有的天然叶酸在人的肠道中被吸收，而合成叶酸是在肝脏内被吸收的。
肝脏吸收合成叶酸的量有限，未被吸收的过量合成叶酸会进入血液，有可能引起白血病、关节炎等疾病。
4、6S-5-甲基四氢叶酸钙的稳定性好
和膳食叶酸相比，6S-5-甲基四氢叶酸钙的稳定性更好，下表是12个月稳定性数据。
表46S-5-甲基四氢叶酸钙12个月稳定性数据
项目
批号
水分%
D-5-甲基四氢叶酸%
L-5-甲基四氢叶酸钙%
130902
0天
14.10
0.11
99.90
3个月
14.50
0.10
99.85
6个月
14.20
0.10
99.88
9个月
15.2
0.11
99.70
12个月
14.7
0.10
100.0
140306
0天
15.20
0.14
100.8
3个月
15.30
0.13
100.2
6个月
15.10
0.11
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