川贝止咳糖浆工艺验证方案.docx

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川贝止咳糖浆工艺验证方案

1验证方案审批

1.1验证方案起草

1.2验证方案批准

2目的

3范围

4职责

4.1GMP验证领导小组

4.2质量保证部

4.3生产部

4.3.1生产科

4.3.2工程设备科

5有关背景材料

5.1产品概况

5.2背景

5.3生产工艺

5.4设备

5.5相关文件、规程

6验证项目，评价方法及标准

6.1人员

6.1.1培训

6.1.2健康检查

6.2生产环境

6.2.1操作间温度和相对湿度

6.2.2操作间悬浮粒子数

6.2.3操作间空气微生物粒子数

6.2.4操作间、设备、生产工用器具、操作人员手表面微生物计数

6.2.5操作间压差

6.2.6操作间清洁、清场

6.3公用介质

6.3.1纯化水

6.3.2压缩空气

6.4原辅料，包装材料

6.4.1质量

6.4.2贮存条件

6.5设备

6.5.1设备清洁

6.5.2过滤器

6.6工艺文件

6.6.1工艺文件的正确性

6.6.2操作指令的明确性

6.6.3生产指令的正确性

6.7称量、备料

6.8配制

6.8.1混合时间

6.8.2性状

6.8.3相对密度

6.8.4药液滤过工艺

6.8.4.1过滤器完整性检查

6.8.4.2过滤后药液性状

6.8.4.3药液从配制到过滤时间间隔

6.8.5配液设备运行评价

6.9灌封

6.9.1.灌封温度

6.9.2装量差异控制

6.9.3产品性状

6.9.4封口质量

6.9.5外观、印字

6.9.6灌封机运行状况评价

6.10检漏

6.11外包装

6.11.1产品外观质量

6.11.2产品质量检验

6.11.3印刷包材料的物料平衡

6.11.4产品总物料平衡

6.12质量保证

6.12.1文件完整

6.12.2正确的检验方法

6.12.3检验结果正确

7进度安排

7.1验证批次

7.2进度安排

8拟订日常监测程序及验证周期

附件1：

验证方案修改申请及批准书

1验证方案审批

1.1验证方案起草

品种名称

川贝止咳糖浆

验证方案编号

起草人

姓名：

日期：

审核

生产部

姓名：

日期：

质量部

姓名：

日期：

1.2验证方案批准

批准人：

日期：

2目的

为评价川贝止咳糖浆生产系统要素和生产过程中能影响产品质量的各种生产工艺要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的川贝止咳糖浆。

验证过程应严格按照本方案规定内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报GMP验证领导小组批准。

GMP验证领导小组成员：

3范围

本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下川贝止咳糖浆的生产，当上述条件改变时，应重新验证。

4职责

4.1GMP验证领导小组

1）负责组织拟订验证方案和验证方案的审批

2）负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3）负责验证数据及结果的审核

4）负责验证证书

5）负责发放验证证书

6）负责再验证周期的确认

4.2质量保证部

1）负责取样及对样品检验

2）负责制订中间产品及成品质量标准

3）负责收集各项验证记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报GMP验证领导小组

4）负责仪器、仪表、量具等的校正

4.3生产部

4.3.1生产科

1）负责验证方案的实施

2）负责设备的操作

3）负责全面安排生产的批量以及生产人员的组织

4）负责参加验证人员的相关知识及洁净作业的培训

4.3.2工程设备科

1）负责组织试验所需仪器、设备的验证

2）负责设备维护保养

5有关背景材料

5.1产品概况

川贝止咳糖浆，国药准字Z45022213，本品处方依据卫生部药品标准《中药成方制剂》第二十册（WS3-B-3763-98），成分为川贝母、杏仁水、款冬花等九味药，本品为宣肺气，散风寒，镇咳祛痰。

用于风寒感冒，咳嗽气逆。

100ml/瓶。

5.2背景

生产区及糖浆剂生产用设备，设施及公用系统于2004年4月安装完成后进行全面的验证，验证文件编号为：

5.3生产工艺

糖浆剂是按照下述工艺文件进行生产的

5.3.1工艺规程（包括主处方，工艺流程图），见川贝止咳糖浆工艺规程。

5.4设备

生产糖浆剂的所用主要设备均通过验证。

验证情况见设备验证报告。

5.5相关文件、规程

与川贝止咳糖浆生产有关的主要文件见川贝止咳糖浆的生产工艺规程、质量标准、岗位操作法等相关技术文件资料。

6验证项目，评价方法及标准

6.1人员

列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求，见附件。

6.1.1培训

1、评价方法

查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：

1）GMP及药品管理法培训

2）安全防护规程

3）微生物基础知识及微生物污染的防范培训

4）所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程

5）洁净区作业培训

6）生产过程质量控制规程培训

7）进出生产区更衣技术培训

2、标准

上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。

3、验证结果：

6.1.2健康检查

1、评价方法

查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。

2、标准

参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。

3、验证结果：

6.2生产环境

6.2.1操作间温度和相对湿度

1、评价方法

在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每班记录一次温度和相对湿度。

2、标准

温度和湿度应在要求限度间

温度：

18-26℃相对湿度：

45-65%

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.2.2操作间悬浮粒子数

1、评价方法：

在空调净化系统验证过程中，按《洁净区悬浮粒子数检查规程》静态检测操作间的悬浮粒子数。

2、标准

静态检测结果应符合100,000级洁净级别的要求

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.2.3操作间空气微生物计数

1、评价方法：

在空调净化系统验证过程中，按《洁净室沉降菌监测规程》规定的取样方案及检验方法，静态检测空气中的微生物数。

2、标准

静态条件下，空气中的微生物数应符合100,000洁净区标准的要求。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.2.4操作间、设备、生产用器具、操作人员手表面微生物计数

1、评价方法：

按《洁净区表面微生物数监测规程》规定的取样方案及无菌擦拭试验法检查操作间、设备、设施、生产工用器具，操作人员手表面的微生物数。

2、标准

各种表面的微生物应符合相应的微生物限度要求。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.2.5操作间压差

1、评价方法：

生产操作前及生产操作过程中，每班在压差表上读取记录一次洁净区与其他区域的压差（见附表）

2、标准

在生产操作过程中，洁净区应始终对其它生产区域保持相对正压。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.2.6操作间清洁、清场

1、评价方法

在每批产品生产操作前，按照《清场管理规程》检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场，清洁情况。

2、标准

所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.3公用介质

6.3.1纯化水

1、评价方法

审查并记录所有纯化水使用点的纯化水质量（化学、微生物理学粒子）

2、标准

检验结果符合纯化水企业质量标准要求，纯化水质量稳定并无渐接近不合格限度的超势。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.3.2压缩空气

1、评价方法

取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）

2、标准

应符合无菌区洁净压缩空气的标准要求。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.4原辅料、包装材料

6.4.1质量

1、评价方法

检查川贝止咳糖浆使用的所有原辅料，包装材料是否有质量标准，能否严格遵守。

2、标准

所有原辅料、包装材料均有符合企业质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.4.2贮藏条件

1、评价方法

检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮藏条件，是否按各自要求的条件贮存。

2、标准

各种物料按正确的条件贮存。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.5设备

6.5.1设备清洁

1、评价方法

每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器，用具的清洁状况并记录。

2、标准

所有设备，容器，用具等均已清洁干燥，消毒，无前一批产品的残余物。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.5.2过滤器

1、评价方法

查阅过滤器完整性试验检测。

2、标准

过滤器完整性试验均符合标准的要求。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.6工艺文件

6.6.1工艺文件的正确性

1、评价方法

核对生产工艺规程是否是现行批准的文件并已正确签发（核对版次，文件号）

2、标准

生产工艺规程是否现行批准的文件，并已正确签发。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.6.2操作指令的明确性

1、评价方法

在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚，明确和充分。

2、标准

已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.6.3生产指令的正确性

1、评价方法

审核主处方，操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。

2、标准

主处方，操作规程中的指令正确，不易引起误操作。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.7称量、备料

1、评价方法

记录原辅料实际称量重量。

2、标准

应为主处方标称量。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.8配滤

6.8.1搅拌时间

1、评价方法

从药液加入到配液罐搅拌开始时记时，至药液抽滤时间。

2、标准

时间在工艺要求限度内。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.8.2性状

1、评价方法

用洁净试管取搅拌均匀的药液目检

2、标准

药液性状应符合工艺要求

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.8.3相对密度

1、评价方法

用婆梅氏比重计测试药液相对密度

2、标准

药液相对密度符合工艺要求

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.8.4药液滤过工艺

6.8.4.1过滤器完整性检查

1、评价方法

2、标准

过滤器完整性检查应符合有关标准

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.8.4.2过滤后药液性状

1、评价方法

用洁净的试管取经过过滤后的药液目测

2、标准

滤过后的药液应澄清，无肉眼可见的微粒。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.8.4.3药液从配制到过滤的时间间隔

1、评价方法

记录药液从配制到过滤时间间隔

2、标准

药液从配制到过滤的时间间隔不超过6小时

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.8.5配制设备运行状况评价

1、评价方法

记录整个配液过程中，配液设备的运行状况

2、标准

在整个配液过程中，配液设备没有故障。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.9灌封

6.9.1灌封装量控制

1、评价方法

灌封岗位操作人员在灌封生产过程中负责控制灌封装量，岗位操作人员在生产过程中每隔15分钟抽3瓶检查一次装量，车间质监员在生产过程中负责抽样检查装量。

2、标准

平均装量应不少于标示装量的96%，每瓶装量应不少于标示装量的94%。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.9.2产品性状

1、评价方法

在正式灌封生产开始前及灌封生产过程中，每隔15分钟在检查装量的同时检查产品性状。

2、标准

样品性状检查符合液体制剂性状检查标准。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.9.3封口质量

1、评价方法

灌封生产操作人员在生产过程中负责控制封口质量情况，不定时的抽样检查，车间质监员在生产过程中负责抽样检查。

2、标准

被抽样品封口严密，无漏液。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.9.4外观、印字

1、评价方法

灌封操作人员在生产过程中负责控制外观，车间质监员在生产前及生产过程中负责抽样检查

2、标准

外观平整、印字完整清晰。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.9.6灌封机运行状况评价

1、评价方法

记录整个灌封过程中灌封机运行状况

2、标准

在整个灌封过程中灌封机没有故障

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.10检漏

1、评价方法

灌封完成后，检漏操作人员负责检漏，车间质监员在检漏生产过程中负责随时抽样检查。

2、标准

药瓶倒置、目测无漏液。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.11包装

6.11.1产品外观质量

1、评价方法

在包装生产过程中，按照包装质量控制的要求进行检查。

2、标准

在包装生产过程中无异常现象

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.11.2成品质量检验

1、评价方法

将所有批次样品进行检验，样品取样必须符合取样原则。

2、标准

各项检验结果均符合质量标准的要求。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.11.3印刷包装材料的物料平衡。

1、评价方法

审核印刷包装材料的物料平衡。

2、标准

标签、小盒、中盒和纸箱的物料平衡应为100%±0.1，说明书应为99.5-100.5%。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.11.4产品总物料平衡

1、评价方法

审核产品物料物料平衡表。

2、标准

产品的物料平衡应为99.5-100.5%。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.12质量保证

6.12.1文件完整

1、评价方法

审核生产过程中QA检查结果是否正确并记录成正确文件。

2、标准

全部QA文件均完整，正确。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.12.2正确的检验方法

1、评价方法

审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。

2、标准

所有检验方法均与检验规程一致。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

6.12.3检验结果正确

1、评价方法

审核生产过程中检查结果是否在规定的标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量保证部经理签署意见）。

2、标准

所有检验结果均符合要求。

3、验证结果：

执行人：

日期：

复核人：

日期：

7.进度安排

7.1验证批次

本验证试验应连续进行3批。

7.2进度安排

工艺验证总负责人

项目

负责人

备注

人员

生产环境

公用介质

原辅料、包装材料

设备

工艺条件

称量、备料

配制

灌封

检漏

包装

质量保证

三批工艺验证时间安排

批次

日期

8.拟订日常监测程序及验证周期

质量保证部负责根据工艺验证情况，起草验证报告，拟订再验证周期，报验证领导小组审核。

验证方案修改申请及批准书

验证方案各称

验证方案编号

修改内容

修改原因及依据

修改后方案

起草人部门经理年月日

GMP验证领导小组审批

GMP验证领导小组年月日