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案例教学指导书

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《ACTH依赖性库欣综合征的诊治》

一、教学目的与用途

1．适用课程：

内科学——《皮质醇增多症》

2．适用专业：

内分泌与代谢性疾病

3．教学目标：

掌握ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断与治疗

二、相关知识点

1.皮质醇增多症的病因分类：

ACTH依赖性库欣综合征、非ACTH依赖性库欣综合征

2.ACTH与肾上腺皮质激素的反馈调节机制

3.皮质醇增多症的功能诊断

4.大小地塞米松抑制试验的方法和临床意义

5.双侧岩下窦采血的方法和临床意义

6.库欣病的定义

7.异位ACTH综合征的定义及常见病因

8.ACTH依赖性库欣综合征的治疗原则

三、配套教材

1.第8版《内科学》（人民卫生出版社）

2.第2版《临床内分泌学》作者：

陈家伦

3.第2版《内分泌与代谢病学》作者：

廖二元

四、教学课件的使用

本教学案例设计选取真实临床病例，将ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断过程真实还原到课堂教学过程中，让学生在课堂中彷如与患者面对面，从临床住院医师的思维进行案例分析，从而掌握相关的知识点。

教师授课时可使用配套的案例幻灯片进行教学，第一部分为展示案例相关信息，模拟临床住院医师接诊患者的顺序：

患者外观、主诉、现病史、家族史、体格检查；随后学生分组讨论入院诊断，并提出下一步检查方案，由老师解读与ACTH依赖性库欣综合征鉴别诊断相关检查的临床意义并公布实际的临床诊断。

根据诊断提出治疗方案。

第二部分为病例总结与体会。

第三部分为病例延伸讨论与答疑：

1、皮质醇增多症的药物治疗？

2、提出皮质醇增多症的其它特殊类型？

。

引导学生了解皮质醇增多症广泛的疾病谱。

第一部分：

病例分析（病情简介、诊断分析、治疗预后）

P1：

提出教学安排及教学方法（案例教学），教学主题是“皮质醇增多症”。

回顾一下“皮质醇增多症”的疾病史。

P2：

患者主诉

P3：

演绎现病史（请A、B两位同学上台角色扮演）

老师补充讲解：

现病史的采集应围绕患者的主诉，按照时间顺序，抓住痤疮、浮肿、体重增加的发展过程展开问诊，包括症状的出现的诱因、时间、性质、部位、缓解方式、治疗过程、伴随症状的情况。

P4：

A同学顺序问诊患者既往史、个人史、婚育史、家族史均无特殊。

P5：

对患者进行有针对性的体格检查（先展示患者的照片），老师补充讲解：

生命体征T36.5℃，P82次/分，R20次/分，BP140/105mmHg，Wt82.0kg。

请A同学描述体格检查的内容。

P6：

根据患者的病史、既往门诊检查结果、体格检查特征，请同学们给出初步诊断？

P7：

老师讲解皮质醇增多症的病因分类：

疾病的病因分类方法有哪些？

常见的方法有根据病灶部位分类（肾上腺、垂体、下丘脑、异位）、根据发病机制分类（外源性：

药物、酒精引起激素分泌增多，内源性的疾病：

增生、肿瘤、激素抵抗综合征）

公布初步诊断及老师补充讲解：

复习内分泌疾病诊断的原则：

功能诊断+定位诊断+病因诊断。

P8：

请同学们思考一下，为了进一步明确病因诊断，患者还需要做哪些检查？

P9-11：

展示检查结果。

P12:

入院后实验室检查复测ACTH、皮质醇水平和节律。

提问：

皮质醇增多症的定性诊断方法（功能诊断）有哪些？

1）小剂量地塞米松抑制试验（LDDST）

2）午夜唾液皮质醇测定和血清皮质醇测定（昼夜节律）

3）24小时尿皮质醇测定

方法一：

小剂量地塞米松抑制试验

原理、做法、注意事项

方法二：

唾液和血清皮质醇测定

方法三：

24小时尿游离皮质醇测定（UFC）

特殊人群的皮质醇水平检测：

P13：

完整内分泌诊断的第二步是定位诊断

P14：

皮质醇增多症的定位诊断检查有哪些？

1）ACTH

2）HDDST

3）CRH兴奋试验

4）甲吡酮刺激试验

5）岩下窦静脉采血（IPSS）

6）肿瘤指标

7）影像学检查

P15：

根据幻灯片P14，请同学分析该患者ACTH和HDDST试验的结果（定位诊断检查1）。

P16：

ACTH依赖性库欣综合征，需要进一步定位诊断？

P17：

定位诊断检查2:

垂体磁共振：

提示垂体微腺瘤可疑？

P18：

进一步评价垂体前叶功能，垂体前叶激素水平（性激素、甲状腺激素、生长激素）

提问：

垂体微腺瘤对垂体其它激素分泌功能的影响（升高？

正常？

降低？

正确答案：

正常或降低（压迫效应）。

P19：

定位诊断检查3：

肾上腺CT：

双侧肾上腺增生

提问：

这一结果的提示意义？

正确答案：

符合ACTH依赖性库欣综合征诊断

P20+P21：

定位诊断检查4：

胸部CT：

双肺多发条索、斑片、结节样高密度影。

P22：

定位诊断检查2\3\4均无明确的阳性发现，下一步还需要做什么检查？

正确回答：

CRH兴奋试验、甲吡酮刺激试验、IPSS、肿瘤标志物测定

P23：

定位诊断检查5：

双侧岩下窦静脉采血：

岩下窦静脉和外周静脉ACTH浓度存在梯度，＞2:

1考虑库欣病（CRH兴奋后≥3：

1），异位ACTH综合征通常＜1.4:

1。

当HDDST不能被抑制、CRH试验无反应或垂体MRI扫描无法定位时建议IPSS。

P24：

IPSS结果判读

正确答案：

未发现ACTH分泌中枢优势，不支持库欣病诊断。

P25：

经过上述一系列检查，仍未能完成定位诊断

P26：

出院诊断悬而未决

P27：

请同学们总结分析库欣病和异位ACTH综合征的支持点与不支持点

正确答案：

库欣病支持点：

皮质醇和ACTH增高、垂体微腺瘤可能、大剂量地塞米松抑制试验可疑被抑制；不支持点：

IPSS未发现中枢优势；异位ACTH综合征支持点：

皮质醇和ACTH增高、IPSS无中枢分泌优势、严重低钾血症伴代谢性碱中毒；不支持点：

肺部未发现占位性病变，大剂量地塞米松抑制试验阳性。

P28：

过渡页

P29：

患者第二次入院情况

P30：

患者入院后病情突然变化

P30：

提问：

患者病情突变的思考？

P31：

揭示答案：

“高血压急症”

提问：

如何处理？

正确答案：

收缩压＞200mmHg，舒张压＞120mmHg，伴有头痛、恶心、呕吐、急性脑水肿，立即完善心、脑、肾、眼底动脉并发症的评估，若有并发症状，应给予静脉输液降压，血压下降速度不宜过快。

高血压亚急症则给予口服降压药物治疗。

P32：

患者临床表现较4个月前更为显著，且病情反复加重，亟待明确诊断。

P33：

为明确诊断，我们还需要做哪些检查？

待明确的疑点:

1、HDDST是否被抑制？

；2、垂体微腺瘤？

；3、肺部结节？

P34：

重复一次LDDST和HDDST，结果为LDDST未被抑制，而HDDST被抑制。

P35-36：

诊断思路一：

库欣病？

支持点：

皮质醇和ACTH增高、垂体微腺瘤可能、大剂量地塞米松抑制试验可疑被抑制；不支持点：

IPSS未发现中枢优势；

垂体磁共振复查：

垂体正中小结节低信号影

第二次HDDST：

被抑制到50%以下

唯一不支持点：

IPSS未发现中枢优势？

P37：

分析原因：

IPSS假阴性的可能原因：

P38：

诊断思路二：

异位ACTH综合征

支持点：

皮质醇和ACTH增高、IPSS无中枢分泌优势、严重低钾血症伴代谢性碱中毒；不支持点：

肺部未发现占位性病变，大剂量地塞米松抑制试验阳性。

复查胸部CT：

两下肺条片状影，拟为感染，病变较前为新增。

唯一不支持点：

复做HDDST：

被抑制

分析原因：

证据一：

部分确诊库欣病的患者，HDDST可不被抑制

证据二：

部分异位ACTH综合征的患者HDDST可被抑制，尤其支气管类癌

证据三：

HDDST非抑制组vs.抑制组：

ACTH更高、病程更短、症状更突出、更严重的生化异常。

综合以上两条诊断思路，HDDST诊断的特异性和敏感性均低于IPSS，因此依循诊断思路二：

异位ACTH综合征可能性更高。

P39：

为了明确诊断异位ACTH综合征，仍需要进一步寻找恶心肿瘤的证据。

为此组织了院内扩大会诊，邀请呼吸科、心内科、神经内科、泌尿外科、影像科、内分泌科。

会诊建议如下：

P40：

定位诊断检查5：

肺部肿瘤标志物检测

P41：

定位诊断检查6：

肺部结节影像学分析：

左下肺结节，考虑肺癌

P42：

完成定位诊断后，需要进一步明确病因诊断

异位ACTH综合征的治疗？

1、手术治疗：

切除肿瘤原发病灶（肺类癌、支气管类癌、胸腺瘤可以治愈，肺小细胞癌预后差），症状未完全缓解者及肿瘤无法定位者可以切除部分肾上腺。

2、药物治疗：

类固醇合成抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂（米非司酮）

患者转至心胸外科接受手术治疗

P43-P46：

手术后体征、症状、激素水平（皮质醇、ACTH）、血钾、血压变化。

P47-P48：

病因诊断

术后肿瘤组织病理切片免疫组化结果：

ACTH（+）的左下肺类癌

P49-50：

出院诊断

P51-52：

手术后随访

为了预防术后相对性的皮质功能不全，给予“强的松”短期替代治疗

出院后继续于门诊监测血压、血钾、血糖、ACTH和皮质醇水平

肿瘤科随诊肺癌.

P53：

不足之处：

IPSS未行DDAVP联合刺激/泌乳素同步采血校正

五、启发思考题

1、思考题1：

如果患者没有手术机会，下一步的治疗？

方法一：

双侧肾上腺部分切除

方法二：

药物治疗

1）糖皮质激素合成抑制剂：

酮康唑、甲吡酮、氨鲁米特、曲洛司坦、依托咪酯、米托坦

2）糖皮质激素受体拮抗剂：

米非司酮

3）其它治疗库欣病的药物，能够降低ACTH水平:

赛庚啶、生长抑素受体类似物

2、思考题2：

皮质醇增多症的特殊类型有哪些？

1）原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病（PPNAD）

2）Carney综合征（CNC）

3）受体异常表达相关的ACTH非依赖性大结节样肾上腺增生

六、案例分析思路

ACTH依赖性库欣综合症的鉴别诊断应依循以下思路：

S1：

明确诊断皮质醇增多症（皮质醇定量检测试验）

S2：

定位皮质醇异常分泌的部位（ACTH水平+内分泌动态试验+影像学检查）

S3：

明确皮质醇增多症的病因诊断：

手术病理标本免疫组化、基因检测、肿瘤标志物测定

七、理论依据与分析

详见《教案讲义》

八、背景信息

皮质醇增多症又称库欣综合征（Cushingsyndrome），是一组因下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控失常，肾上腺皮质分泌过多糖皮质激素而导致的以向心性肥胖、满月脸、多血质外貌、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等症状为表现的临床综合征，包括垂体或者垂体外分泌ACTH的肿瘤，肾上腺皮质肿瘤或者结节以及外源性糖皮质激素过多。

1912年，由HarveyCushing提出此病系垂体嗜碱性微小腺瘤所引起，并经尸解证实。

后为缅怀其卓越贡献，命名为库欣综合征。

库欣综合征按照病因可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性和非ACTH依赖性两大类。

由于患者长期暴露在高水平的皮质醇左右之下，引起蛋白质、脂肪、糖、电解质、代谢紊乱，并可干扰其它多种激素的分泌。

库欣综合征的临床表现多样，有些患者仅仅表现为不典型和孤立的症状，不易早期明确诊断。

对怀疑库欣综合征的患者做出临床决策涉及两个阶段：

第一阶段是明确患者是否存在库欣综合征，如果“是”，第二阶段明确库欣综合征的病因。

异位ACTH综合征、原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病、Carney综合征是三种少见的特殊类型库欣综合征，其中异位ACTH综合征和库欣病为ACTH依赖性库欣综合征。

ACTH依赖性库欣综合征以ACTH和皮质醇同时升高为特征，伴有双侧肾上腺增生。

异位ACTH综合征（EctopicACTHSysdrome，EAS）是因垂体以外的肿瘤组织分泌过量具有生物活性的促肾上腺皮质激素，刺激肾上腺皮质增生并产生过量皮质类固醇引起的临床综合征，约占库欣综合征患者总数的5-10%，国外文献报道最多见病因为肺部或支气管肿瘤，约占50%，其次分别为胸腺及胰腺肿瘤，各约占10%，还有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、胃肠道及生殖系统、前列腺等部位的肿瘤。

ACTH是由POMC水解生成的，POMC基因位于染色体2p23，全长1200bp，其基因表达具有组织特异性，生理情况下只有垂体和下丘脑的POMC基因能够在特异性启动子左右下（位于1号外显子），编码POMC基因转录，其它组织的POMC基因的启动子在3号外显子开始转录，转录产物仅仅800bp，缺少前方的信号肽序列，不具有生物学活性。

但是当垂体外组织的POMC基因发生特异性启动子激活时，便会分泌具有生物活性的POMC相关蛋白，从而发生EAS。

研究发现，POMC基因在垂体外组织的异常表达与基因本身的修饰及调控序列有关，与组织细胞内异常表达的转录因子也有关，已明确POMC基因启动子区域DNA甲基化程度的减低是导致EAS的机制之一。

DNA甲基化是发生在DNA碱基序列上的一种共价修饰，在哺乳动物中，DNA甲基化基团可以阻止转录因子的结合，起到抑制转录的作用，研究发现胸腺类癌组织POMC基因启动子区域较正常胸腺组织的甲基化程度低，甚至呈现去甲基化的状态，并且甲基化程度与ACTH分泌水平呈反比。

九、关键要点

1.案例授课的开始部分速度应较慢，以激发学生进入主动思考状态为主要教学任务。

2.对于本教学案例涉及的相关知识点，老师授课过程中均应体现在提问之中，提供充分的思考和学生自由发言时间，老师只是对知识点起补充和总结。

3.第三部分病例延伸内容（发病率较低的特殊类型）皮质醇增多症）有较高的难度，需要同学们在课前准备工作中查阅与ACTH依赖性库欣综合症的鉴别诊断相关的疾病，重点放在介绍疾病之间的鉴别诊断方法。

十、课堂计划

共2个课时

第1课时：

完成第一部分授课（幻灯片1-53）；

第2课时：

完成第二、三部分授课：

病例总结与体会、病例延伸（皮质醇增多症的特殊类型）；

授课老师请依据实际情况进行相应课程内容调整及时间分配！