CART1 临 床 试 验.docx
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CART1临床试验
临床试验
J-CTardif:
CART-1（CanadianAntioxidantRestenosisTrial）
AG1-1067（AtheroGenics公司）是一种亲脂的血管保护剂,其抗氧化性与强力抗氧化剂和降脂制剂probucol（LurselleMer-National）相等。
再狭窄是PCI后的主要问题,AG1-1067具有的抗氧化性能是否意味着它可能预防再狭窄呢？
高脂血症动物研究表明,probucol的抗动脉粥样硬化作用远大于它的降脂作用,两者不成比例。
人们认为这可能归因于probucol能够干预LDL的氧化,但它似还能够对PTCA后支架置放后的再狭窄具有一定的保护作用。
学者们推测这可能是由于它抑制PDGF（血小板-产生生长因子）和白介素-1（IL-1）等细胞因子的生成和释放。
最近的两项临床试验：
MVP（MultiVitaminsandProbucol）和PART（ProbucolAngoplastyRestenosisTrial）均反映probucol明显减少PTCA后的再狭窄（NEJM1997:
379:
1365;JACC1997:
30:
855）。
由于Probucol的药代动力学和毒性,不宜用于治疗支架内再狭窄。
因此开展CART-1试验,验证下述假说:
AGI-1067的抗氧化性能与probucol同,但副作用较少。
可能有预防再狭窄之效,且安全。
主要目的
用IVUS探明AGI-1067能否减少再狭窄。
PCI前两周用药至PCI后4周（置入或不置入支架）
设计
CART-1是项多中心、双盲、安慰剂对照,随机化的临床试验,共设5个治疗组:
安慰剂
（n=42）
probucol
500mg/日
（n=48）
AGI-1067
70mg/日
（n=41）
AGI-1067
140mg/日
（n=38）
AGI-1067
280mg/日
（n=42）AAGI
PGI前2周开始治疗,继续至PGI后四周。
基线特点
305例病人随机分入5个治疗组。
各组间的基线临床、血管影像、或IVUS特征无差异。
大部分病人（81%）置入支架。
结果
用IVUS随访最小管腔面积,支架内再狭窄为:
安慰剂组37%
probucol治疗的病人25.5%
3个AGI-1067治疗组26.0%
AGI-1067剂量较大的两组实际上再狭窄消退,血管腔增大。
而probucol治疗的病人,管腔容积未见有净改变。
结论
研究者们得出的结论是:
1.血管保护剂AGI-1067和抗氧化剂probucol减少PCI后再狭窄的发生率和程度:
2.AGI-1067与probucol不同,它确增大再狭窄的血管腔
3.AGI-1067不延长QTC间期
4.AGI-1067延长治疗可能预防再狭窄和使动脉粥样硬化消退。
评论
AHA特邀讨论专家DavidOWilliams称赞这项研究的设计,特别是以不同剂量的AGI-1067与安慰剂和probucol比较。
用IVUS评估血管腔亦是个好办法。
因为它是检查再狭窄的一个较敏感的方法。
同时Williams也认为报告的不足之处是它没有介绍IVUS结果与临床的相关性。
治疗有效十分关键的一点是PCI之前先期治疗病人两周,这样,一些急性综合症,需要迅速治疗的病人就无法接受这种预防性治疗。
最后,当此药物涂层支架时代,该药当然亦可能应用于这一方面。
总之,还需要开展较大规模的临床试验。
2.AnthonyHGershlick（英）：
TheELUTESTrail：
EvaluationofPaclitaxelElutingStent
几种Taxane是晚近开发出来的一类抗癌药。
它们通过一种独有机制,具有细胞毒性。
功能异常而又极其稳定的微管的聚集增加，增殖、迁移、信号转导等许多正常细胞功能因而减少。
Paclitaxel（Taxol,Bristol-MyersSquibb药厂生产）是其中进入临床试验的第一种。
已有资料反映,它用于治疗卵巢癌、乳腺癌和其他的一些癌有前途。
Paclitaxel与其他的抗增殖剂不同,它的几个特点十分宜于局部用药,抑制PCI后平滑肌细胞增殖和再狭窄。
它高度亲脂,因此促进细胞的迅速摄取,即使很小浓度的一次用药,对细胞都有持久的作用。
最近发表的几项研究反映paclitaxel在体外和体内对大鼠平滑肌细胞和人平滑肌细胞培养有抗增殖作用。
主要目的
疗效:
随访6个月时比较狭窄的直径%和晚期丢失、靶病变血运重建,由一个独立的中心实验室分析。
安全性:
随访6和12个月时评估安全性和重大不良心脏事件。
研究设计
这是项双盲、安慰剂-对照、随机化临床试验,设5个治疗组:
对照
（n=34）
剂量1:
0.2mcg/m㎡
（n=35）
剂量2:
0.7mcg/m㎡
（n=34）
剂量3:
1.4mcg/m㎡
（n=37）
剂量4:
2.7mcg/m㎡
（n=32）
所用的支架为V-FlexPlus冠脉支架（GlobalTheraqeutics公司生产）,它是用于一支血管、初生病变、直径3.0或3.5mm、长16mm的不锈狭槽-管支架,用一种非聚合物经一种享有专利的程序将paclitaxel粘附于支架的氧化铝表面。
病人特征、支架置入后的结果、1和6个月的安全记录见表1-4
表1.基线特征*
%
年龄
60±11
男性
82.3
糖尿病
15.6
高胆固醇血症
49.5
高血压
45.8
吸烟
63.5
多支血管病
43.2
*各组间无明显差异，操作成功率高（99%）
表2.置入支架后的定量冠脉影
置入支架前
对照
0.2
0.7
1.4
2.7
RVD（mm）
2.99
3.03
.2.90
2.93
2.95
MLD（mm）
0.53
0.57
0.56
0.56
0.56
%DS
82.3
81.5
80.6
90.8
81.4
长度（mm）
10.9
11.3
10.6
10.2
11.1
置入支架后
对照
0.2
0.7
1.4
2.7
RVD（mm）
3.02
3.07
.2.95
2.96
2.96
MLD（mm）
2.68
2.78
2.63
2.72
2.66
%DS
10.5
9.6
10.5
8.1
10.0
DS=直径狭窄:
MLD=最小血管腔直径:
RVD=参考血管直径
表3.一个月安全记录
对照
（n=38）
0.2
（n=37）
0.7
（n=39）
1.4
（n=39）
2.7
（n=37）
死亡
1
0
0
0
00
Q波MI
0
0
0
0
0
搭桥术
0
0
0
0
0
亚急性血栓
0
0
0
0
0
无事件
97%
100%
100%
100%
92%
表46个月安全性记录
对照
（n=38）
0.2
（n=37）
0.7
（n=39）
1.4
（n=39）
2.7
（n=37）
死亡
1
0
0
0
00
Q波MI
0
0
0
0
0
搭桥术
0
0
0
0
0
亚急性血栓
1
0
0
0
0
靶病变血运重建
3
2
1
1
1
无事件生存率
89%
95%
95%
97%
89%
结论
1.
paclitaxel使支架内双边再狭窄率由21%减少至3%（p=0.55）
2.
达到第一疗效终点,直径狭窄从34%减至14%（p＜0.1）
3.
达到第一安全终点,虽然1个月和6个月时2.0和2.7mg剂量组的无事件生存率的差异无显著性
4.
paclitaxel剂量密度与再狭窄率的降低、直径狭窄%和晚期丢失之间有近乎线形关系
5.
根据本研究和ASPECT试验的结果,明确最小的有效剂量密度约为3mcg/mm
评论
AHA特约讨论专家JeffreyJPopma对药物涂层支架的远期安全性记录表示关注。
鉴于Quantum支架的亚急性支架血栓发生率较高,我们解释这项试验和以前的几项药物包裹支架的试验时要慎重。
但Pompa指出这项研究使经皮血运重建前进了一大步。
AJohnCamm：
ALIVE（AzimilePostinfactSurvivalEvluation）
AzimilideDihydrochloride是一种Ⅲ类抗心律失常药,主要用于治疗房颤。
阻滞延迟整流钾通道的传导（I（Ks））和快传导（I（Kr））成分。
方法
ALIVE是项随机化、双盲、安慰剂对照的研究。
主要目的有二：
评估100mgAzimilide对有猝死危险的新近发生心肌梗死病人的各种原因所致的总死亡率的影响。
此第一个系列共有3381例5致21天内发生心肌梗死,据其EF在15%～25%认为有猝死危险的病人。
第二目的是用心率变异识别出心肌梗死后有猝死危险的病人。
这一部分病人的特征与上述第一队列一样,但还有基线心率变异指数少于或等于20单位。
属“高危”亚组的1264例病人在随机后和在开始服该药之前接受Holter监察。
安全性和存活性随访至随机后的365天。
ALIVE共观察3717例病人。
心率变异成功地识别出猝死高危的病人。
在临床试验的一年时间里,心率变异正常的病人死亡率为9.5%,据治疗组的病人,心率变异受抑制者死亡率为14.5%～15.0%（危险比例（HR）=1.65,P=0.0005）。
无论基线特征如何,（不论左心室功能如何,无论男、女，无论NYHA属哪一级）心率变异都能有效地识别出高危病人。
结果
按Intention-to-teeat分析,Azimilide对所有随机的病人（HR=1.0）或死亡高危病人（HR=9.5）无益亦无不良作用。
服Azimilide和服安慰剂的病人因不良副作用而停药的情况相似。
（分别为6.6%和7.1%）
服Azimilide者因心衰加重而停药者稍少于服安慰剂者。
服该药者的其他并发症还有穗尖现象和中性白细胞减少。
服Azimilide的病人中5例发生穗尖现象,服安慰剂者中仅1例发生。
服Azimilide者中性白细胞减少的发生率为0,9%,均发生于治疗开始后的25～48天。
但其中未见有严重感染或死亡的发生。
服Azimilide病人房颤和房扑的发生率亦明显少于服安慰剂者（HR=0.43;p=0.04）。
此外,服Azimilide者药物转房颤和房扑的亦较多,虽然因为临床试验开始时房颤的病人少,两者的差异未达到统计学的显著性。
结论
在该项临床试验（2.5,4.0,8.0,12.0mg）每日皮下注射一次标准剂量的LMWH皮下注射一日两次比较,共观察1147例,给以四种不同剂量的Azimilide对AMI后猝死“危险”或“高危”的病人的总死亡率无益亦无不良作用。
低心律变异能识别出心梗后死亡高危的人群。
服Azimilide者穗尖现象和中性白细胞减少的发生率低。
服Azimilide病人基线时为窦律者,发生房颤和房扑少于安慰剂者。
ALIVE的结果进一步支持Azimilide可用于治疗房颤和房扑。
MaartenLSimoon：
PUNTUA研究（fondaparinuxinUnstableAngina）
Fondaparinux（pentasaccharide）是一种基于肝素的活性成分合成的5-糖分子,与抗凝血酶结合,对Xa因子有十分特异的作用。
它的作用时间长于低分子量肝素。
可以日用药一次。
PUNTUA是一项Ⅱ期剂量摸索研究,摸索该新抗凝血酶制剂用于急冠心综合症时的适当剂量。
Fondaparinux已经4项临床试验共7000余例骨科手术的病人的试用。
结果反映,与LMWH比较,它减少骨科手术病人的血栓性并发症50%。
它曾试用于一项小规模的心肌梗死病人的Ⅱ期临床试验,反映它的早期冠脉通畅率与肝素同,而且避免日后的血栓性并发症方面优于后者。
PUNTUA是第一项比较它用于ACS的研究
在该项临床试验中,以四种不同剂量的fondaparinux（2.5,4.0,8.0,12.0mg）,皮下注射每日一次与标准剂量（1mg/kg）的LMWHenoxaparin皮下注射一日两次比较,共观察1147例ST段压低或肌钙蛋白水平升高的胸痛病人。
选入病平均年龄61岁（24～89岁不等）。
病人出现症状立即开始两种药治疗,继续治疗至选入后3～8天（平均选入后5天）。
若病人做冠脉血运重建、或出现副作用或事件,则停止治疗。
随机分入两组的病人均服阿司匹林。
主要终点为9天时统计的死亡、心肌梗死和反复缺血。
用连续12导联心电图评估复发缺血。
共929例病人收集到完整的记录资料,包括心电图监察。
结果
各个治疗组的终点出现率为30.0%至43.5%。
虽然fondaparinux组事件发生稍少于enoxparin治疗组,但差异无统计学的显著性。
但意外地发现,fondaparinux剂量最小组事件发生率最低,值得注意。
Fondaparinux2.5mg/天组与enoxaparin治疗病人比较,第一终点与减少25%（p＜0.05），具有统计学的显著性。
小剂量fondaparinux第一终点与enoxaparin比较的差异主要是由于复发性缺血的减少。
还评估了9天时随后的冠脉血运重建。
全部病人的搭桥率为2%,PTCA率18～20%。
各组间搭桥率以及需要做PTC的病人无大差异。
9天时的出血事件各治疗组间无差异,提示Fondaparinux无剂量--有关的反映。
大出血事件不常见（发生0.0～0.9%）。
各剂量的Fondaparinux治疗组的小出血性并发症发生率4%～5%。
结论
Fondaparinux（特异Xa抑制剂）用于ACS病人,血栓性事件减少的效果至少与enoxaparin一样。
Fondaparinux的疗效未见与剂量有关。
虽然接受enoxaparin者比较,最小剂量的Fondaparinux治疗组的第一终点发生率明显较少。
基于PENTUA的结果益开展Ⅲ期临床试验,比较Fondaparinux与LMWH,其中应包括一组用2.5mg/天的Fondaparinux。
H.Dargie：
IONA-ImpactofNicorandilinAngina
Nicordin是一种具有抗心绞痛作用的钾通道开放剂。
它开放线粒体的KATP通道,使心脏预适应。
研究反映心肌预适应在减小梗死大小,减轻顿抑和心律失常的严重程度中起重要作用。
Nicordil降低前、后负荷,松弛血管平滑肌。
欧洲和日本有于慢性稳定性心绞痛的症状治疗。
在这方面它的疗效与β阻滞剂、钙拮抗剂和长作用硝酸盐相媲美。
抗心绞痛制剂对临床预后的影响如何？
未经临床试验评估过。
因此,IONA旨在观察在已有治疗的基础上加用Nicordil减少综合终点（劳力型心绞痛病人与冠心病有关的死亡、非致命性心肌梗死,或计划外的因心脏病住院）的疗效,与安慰剂比较
方法
IONA临床试验在英国的医院和基层医疗单位开展。
以期反映慢性稳定性心绞痛病人的生活真相。
5126例服已有药物不考虑血运重建的较高危病人选入这项随机化、安慰剂对照的研究。
66%病人有心肌梗死病史,34%病人曾做搭桥手术。
近半数（46%）病人患高血压。
特别注意设法选日＞65岁的病人。
整个试验的病人平均年龄67岁。
随机分入nicordil组的病人服nicordil10mg一日两次,2周后调节至20mg一日两次。
病人是在用各种症状性治疗药物和各种心血管特异治疗的基础上用nicordil。
56%病人用β阻滞剂,86%服硝酸类,57%服他汀类,29%服ACEI,88%服阿司匹林或其他抗血小板制剂。
平均随访1.6年。
终点资料
第一终点为CHD死亡、MI和因胸痛计划外住院的综合终点。
随机分入nicordil组的病人发生第一终点的相对危险减少17%（P=0.014）。
nicordil组第二终点（CHD/MI）减少21%,但未完全达到统计学的显著性（P=0.068）。
nicordil组病人与安慰剂组比较,重大冠心病事件减少15%（P=0.025）。
总死亡率无明显减少,提示该药为见超额非心脏事件。
结论
IONA是报告一种特异的抗心绞痛药物影响临床预后的第一项大型临床试验。
Nicordil改善慢性稳定性心绞痛的临床预后。
减少大冠心病事件,包括冠心病死亡。
它将试验研究的结果伸延至临床领域,尤其是通过心肌的缺血预适应而形成心肌保护和对缺血事件具有抗性。
BemardRChaitman：
CARISA（CombinationAssessmentofRanolazineStabieAngina）
Ranolazine是一类称为partialfattyacidoxidation（pFOX）抑制剂的抗心绞痛新药中的第一个成员（CV药厂生产）。
通过减少脂肪酸氧化,促进葡萄糖氧化而无毒性乳酸堆积。
因为脂肪酸氧化时比碳水化合物氧化时ATP磷酸化所需氧较多,ranolazine造成底物选择的改变,减少细胞的氧耗而不降低其做功能力。
以前的一项试验MARISA（MonotherayAssessmentofRanolazineStabieAngina）的结果反映,接受3种不同剂量（500～1500mg,bid）ranolazined的病人,当药物处于最低水平时,与安慰剂比较,运动时间增长,有统计学的显著性。
心率和血压未见有临床意义的增高。
心绞痛症状发作和ST段压低的发生时间延长。
在此基础上开展了CARISA研究。
这是一项多国家、随机化、双盲、平行组的Ⅲ期临床试验,观察已持续服1～3种常用抗心绞痛药物的病人加服2种剂量的ranolazine（750mgbid和1000mgbid）的安全性和疗效,与安慰剂比较。
选入病人服β阻滞剂50mg/天或钙拮抗剂amlodipine5mg/天、钙拮抗剂diltiazem180mg/天。
服这些基础药时,病人运动试验发生心绞痛和ST段压低的时间为3～9分钟（改良的Bruce法）。
整个临床试验的时间12周。
第一终点为药物处于最低水平时出现症状而限制活动地板上的运动的时间,第二终点为运动-引发的心绞痛发作时间和ST段压低1mm发生的时间,并测心绞痛的频度。
病人随机分入3个治疗组：
安慰剂对照组、75omg/天bid组和1000mg/天bid组。
共选入8232例病人。
2,6,12周时做运动试验。
结果
开始分析时,2个治疗组的资料混合处理反映ranolazine治疗病人的运动时间比基线延长24秒,具显著性（P=0.012）。
2种剂量分别分析时反映,与安慰剂比较,两个剂量组的运动时间均延长（P=0.03）。
12周末,小剂量组每周心绞痛发作0.8次,大剂量组1.2次。
运动耐量明显改善。
pFOX兆时抑制剂对血压、心率和消化系统的副作用轻微。
Ranolazine的副作用如头疼与硝酸盐同。
结论
Ranolazine是一类新的抗心绞痛药。
它调节心肌代谢,使用的葡萄糖多于脂肪酸,增加氧的摄取。
它对服标准剂量的钙拮抗剂和β阻滞剂仍有症状的病人有效,是种强效的抗心绞痛药。
EricARose:
REMATCH-左室辅助用于CHF病人
由于心脏移植的需求增加,供心不足,因此大大刺激全人工心脏、左室辅助（LVADS）等替代移植的办法的探索。
开始时,LVAD用作权宜之计,用于病人等待着心脏移植的一段过渡时间。
通过这些病人的观察和处理,医生们得到许多教益:
·延长医院外用LVAD支持的时间,是做得到的;
·并发症、罹患率不高,可能为医、患所接受;
·病人可望保持一定的生活质量。
末期心衰病人在给予最佳治疗（OMM）基础上,用2年LVADS,能够减少未做移植的死亡率33%（与对照比较）;生活质量胜于只接受OMM的对照病人。
此结果超乎REMATCH研究的假设。
选入条件
·不宜于做心脏移植的病人;
·服ACE-I、地各辛、利尿剂＞90天,心衰症状仍处于NYHAⅣ级;
·LVEF≤25%;
·心脏指数≤2.2L/Min
·肺毛细血管楔压≥18mmHg;
·VO2峰值≤14mL/kg/分钟或VO2峰值取决于静脉注射变力性药物
研究设计
这是一项与工业厂家无关的临床试验,在22个单位开展,非盲、1:
1的前瞻性方案。
共选入140例病人。
基线临床特点列于表1。
第一终点为用LVAD的2年生存率,与OMM者比较。
第二终点为不良事件、住院、费用、价-效比
表1.基线临床特征
OMM（n=61）
LVAD（n=68）
P
年龄（岁）
68±8
66±9
0.16
EF（%）
17±4.5
17±5
0.92
心脏指数
2±0.6
1.9±1
0.36
血浆肌酐（mg/dL）
1.8±0.7
1.7±0.7
0.35
变力性药物（%）
72
65
0.45
OMM包括:
病人若无禁忌,一律用ACE-I,地各辛、利尿剂。
是否用β阻滞剂及由其负责的医师决定。
病人用的LVAD是ThoratecHeartmateVE（麻省的Thoratec公司生产）、该辅助器置于膈肌下,它将血液从心尖部射入升主动脉。
结果
12个月时,OMM组病人75%死亡,24个月时仅8%的病人存活。
而LVAD组1年时存活者52%,2年时存活者23%。
这说明2年时间内死亡相对危险降低48%。
死亡原因列于表2
表2死亡原因
OMM（n=61）
LVAD（n=68）
总数
左室功能不全（n）
50
1
51
败血症（n）
1
17
18
LVAD失败（n）
0
7
7
非心脏原因（n）
0
5
5
脑血管病（n）
0
4
4
其他心血管病（n）
1
2
3
肺栓塞
0
2
2
急性MI（n）
1
0
1
总数
54
41
95
用SF-36体力和情绪量表测生活质量（这是一种证明有效的指数）。
一年时结果用辅助器的病人明显改善,但存活率的提高和生活质量的改善是以需要住院或延长住院时间的严重不良事件增多为代价。
其中最多见的是辅助器变形。
结论：
无法做心脏移植的末期心衰病人用人工制造的循环支持措施存活率和生活质量均有提高,大力改进LAVD的性能,大力改善病人的医疗处理,改善末期病人的预后,使这些机械治疗能够更广泛地应用于严重心衰综合症。
EberhardGruke（德）:
E2FDecoy搭桥用的移植血管的基因治疗
搭桥手术的一个难于应付的问题是移植血管失效。
手术10年后仍畅通的血管仅50～60
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