Courtoy压片机的新技术与实际应用要点.docx

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Courtoy压片机的新技术与实际应用要点

Courtoy压片机的新技术与实际应用

更新时间：

2011-11-2313:

00:

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   片剂生产厂家在压片过程中常常会遇到各种各样的问题，如由于颗粒的干湿、松紧不当，或者由于物料批与批之间（甚至同一批物料在不同的压片生产阶段）的物理性质差异，或者由于压片机本身运转发热、冲模磨损等原因，从而产生松片、裂片、药片过硬、粘冲、表面斑点、药片重量硬度不一产生废片等。

这些问题有些可以通过对药粉重新筛分、制粒，或加入适量的粘合剂以及润湿剂，或通过调节压片室温度、湿度控制粉粒性能等方法来解决。

为了确保压片质量，GEA制药集团下属Courtoy（科拓）公司研发了以“空气补偿器”技术及“压轮偏移量”理论为基础的双重控制压片方式，并将运用到实际的压片机当中去。

本文就其理论与应用做一介绍。

1Courtoy压片机的“空气补偿器”与“压轮偏移量”二项新技术

1.1“空气补偿器”技术的引入

   传统的压片机都是将压轮固定，上下冲头在上、下凸轮导轨的作用下，经过上、下压轮将粉体压制成片剂，其上、下压轮都是固定不动的。

能否把上、下压轮设计成非固定式呢？

答案是：

引入了空气补偿器（如图1所示）技术后，非固定式压轮压片就成为可能。

   “空气补偿器”技术：

活塞固定在压轮上，空气补偿器与压轮相连。

活塞在一个充满空气的气缸中可以做往复运动。

空气的压力是预先设定好的，由于活塞的表面积一定，所以压轮向下的压力也是恒定不变的。

即：

活塞表面积S=恒定，空气压力P=恒定，则压片压力F=P×S=恒定。

这时，片剂不管厚度有多么不同，但当其经过带有空气补偿器的压轮时，每一个药片所受到的向下的压片压力都是恒定不变的，唯一改变的是活塞在空气补偿器的作用下随着药片厚度的不同上下移动距离不同而已。

这样，就保证了每一个片剂在承受相同的压片压力的同时具有一个相同的粉粒结合度，我们将其称为药片疏松度。

   由于压轮在压制粉体的同时，粉体对压轮有一个向上的反作用力，压轮在这个力的作用下会有一个向上的位移。

所以，引入了一个新理论：

压轮偏移量。

1.2“压轮偏移量”理论的引入

“压轮偏移量”是由于引进了空气补偿器而衍生出来的新的理论，其在本文的原理性描述方面有很重要的地位。

为了更好地解释这个理论，用图2~图7模拟了带有空气补偿器的压片机压片时的6个进程：

冲头接触压轮并进入中模→压片力增加→压轮被顶起→压轮最大偏移量→压轮下降压片力减少→冲头离开压轮。

整个压片过程中，压片压力有一个逐渐增加到最大值→保持不变→逐渐减少的过程。

同时，我们看到压轮在物料的反作用力下有一个向上做垂直运动的一个现象，将这个压轮最大移动距离叫做压轮偏移量。

2Courtoy压片机的“空气补偿器”与“压轮偏移量”二项新技术在压片机的应用

   阐述了“空气补偿器”技术及“压轮偏移量”理论后，下面我们来看看这两种新的技术是怎样联系到实际且运用到压片机当中，从而解决了或者大大减轻了传统压片机压片的不完善之处的。

2.1 片重控制

   片重控制是压片时首先要控制的第一要素。

很难想象片剂的重量如果失去控制，会对我们的片剂生产造成多大的影响。

按照《中华人民共和国药典》规定，平均重量＜300mg的药片，重量差异度需要控制在±7.5%，平均重量≥300mg的药片，其重量差异度需要控制在±5%。

实际药片的重量差异常会影响片内主药的含量，影响片剂药效。

由于在实际生产当中物料特性随室内的温度、湿度、批次的变化而变化以及压片机冲压模具本身在生产过程中物理特性的改变，从而导致高速运转压片机达到上述要求不是一件容易的事情了。

2.1.1 二种片重控制方式

   目前，世界上压片机存在的两种片重控制方式如下：

（1）压片压力控制。

其是目前典型压片机所用的控制片重方式，即药片的厚度一定，通过测量压片压力来控制药片重量（如8所示）。

在厚度一定的情况下，压片压力与药片的重量不是呈现线性的关系，即（药片重量）×5%≠（压片压力）×5%。

经过验证，在保持片剂厚度一致的情况下，压片压力与药片重量是一种指数的关系。

（2）压片高度控制。

这是在保证药片疏松度一致的情况下，通过控制压片成型高度来控制药片重量。

这种控制方式有一个前提要求，即要求在药片高度不同的情况下，片子疏松度恒定，这就要求压片压力恒定（如图9所示）。

2.1.2 二种片重控制方式的分析

   在实际压片生产当中，传统压片机都是在主压处在固定药片厚度的情况下，用压力传感器压力变化来控制压片的重量，即压片压力控制方式。

由于该控制方式中片剂的重量与压片压力不是一种线性的关系，从而导致使用控制压片压力的方式来控制药片重量的方式变的非常繁琐，不易于操作，操作者往往需要花费很多的时间来试出合适的压力，从而易产生很多废片。

而且当粉料物理特性改变时，会导致片剂的重量和硬度的产生不一致，为后续工序以及消费者的使用带来一定的困难。

所以，如何有效地、连续地控制片剂重量以及硬度、崩解时限，尤其是对于一些比较难以压制成型的粉粒就成为传统压片机难以克服的问题。

   压片高度控制方式不是由控制压片压力而是用控制药片高度来控制片剂重量，我们看到如果这种高度和重量存在一种比较易于控制的关系（至少不是指数关系），那么就将会导致控制药片重量变得相对比较容易。

而对用这种控制片剂重量的生产方式唯一的要求就是压片压力恒定。

传统压片机由于上、下压轮固定，压片压力必然随着在中模中物料的填充量的改变而改变：

物料填充多则压片压力大，药片重量和硬度加大；物料填充少则压片压力小，压片重量和硬度减小。

空气补偿器技术的出现使得“移动”的压轮成为可能，这样作用在每一个药片上的压力不会随着物料填充量的多少而变化，即实现了压片压力恒定。

2.1.3 将空气补偿器运用到压片高度控制压片方式之后药剂重量与高度的关系

   图10中，左图为预压片高度PCH,即在压片中为预压阶段控制的压片高度。

右图为引入“压轮偏移量”理论后片剂高度。

相等区域EqAr为相等体积的圆柱体高度。

   故药片重量W=物料密度（ρ）×中模横截面面积（S）×片子高度（TabletHeight）。

其中，片子高度（TabletHeight）=PCH+2EqAr+d。

如图10右图所示。

由此可以推出：

   W=ρ·S·（TabletHeight）=ρ·S·（PCH+2EqAr+d）=ρ·S·（PCH+2EqAr）+ρ·S·d

   令W=k+bd

   这样f（d）=k+bd，当k以及b为常量时为一元一次线性方程式。

其中，ρ为物料密度，S为中模横截面积，相等区域（EqAr）为等体积的柱形物料高度。

因此，片剂重量与压轮位移量之间的线性关系如图11所示。

   在图11中：

ρ·S为斜率,Wn为片子名义重量（即我们希望药片最终的重量），dn为压片时理论偏移量，Tol.W为重量上下偏差，Tol.d为压轮偏移量上下偏差。

   由图11可以看出：

药片的重量与压片时压轮的位移量呈现一种线性的关系，即（药片重量）×5%=（压轮位移量）×5%，这就为我们控制药片的重量提供了一种非常方便的计算方式，即如果在同一批物料中预减少片子的重量5%，这时只需要通过减少物料填充器的深度，从而减少压轮位移量的5%即可。

反之，如果预增加片子重量也可以通过增加物料填充器深度最终增加压轮位移量来实现。

在实际压片机设计当中，使用一种高精度的LVDT传感器来精确测量这种位移量。

   在压片生产当中，同一种物料也会由于批次的不同具有不同的物料特性。

如图11粗线部分，当物料物理特性发生改变时，如由ρ改为ρ’时，设ρ’>ρ，此时物料填充器在中模中填充同一深度的物料，获得相同的压轮偏移dn,而对应的药片重量却由之前的Wn变为Wr,这时我们只需要做的就是减少预压片高度，即由PCH→PCH’。

此时物料填充器相应减少填充物料高度，减少了物料填充量，下压轮相应上升，保持相同的偏移量dn,这时药片最终重量由Wr→Wn,达到我们需要的药片重量，这样不用测量压片压力就解决了由于物料物理特性的改变而引起的片重不一致的问题，该方法方便，快捷，简单易于操作。

   可以得出如下结论：

（1）片剂重量与压轮位移量是一种线性的比例关系，这为精确的、一致的控制药片重量方面提供了坚实的理论依据；

（2）整个片剂的生产过程与模具、冲具的物理特性无关，如冲头模具的发热、磨损等；（3）设备依赖程度更低，产片“放大”功能强大；（4）压片力越低，片剂的重量就越容易控制，精确性以及一致性就越高。

2.1.4 将空气补偿器运用到压片高度控制压片方式的意义

   将空气补偿器运用到压片高度控制压片方式之后，大大简化了压片机的初始设定时间以及在压片生产当中由于物料的物理特性变化而需要重新设定的时间，无形中增加了实际压片生产时间，减低了工作人员的工作强度以及由此产生的一系列好处，如废片率的大幅降低，物料废率的降低以及生产效率的提高等。

同时，在压片过程当中，不再需要非常大的压片压力就可以将粉料压制成需要达到的要求，相应地提高了设备以及冲模的使用寿命，其特有的“放大”功能更是满足了药厂从小试到中试及到大批量生产的要求，研发周期缩短，使得厂家投入更低，回报周期更短。

2.2 延长压片停留时间

   压片停留时间在压片机领域当中是一个非常重要的理论，顾名思义就是在高速压片过程中，上、下冲头作用在物料上的力的停留时间。

通常是在上、下冲头在中模中没有上下相对运动时开始计算，在有相对运动时停止。

由于料粉在被挤压的过程中都会有一个“反抗”这种挤压力的表现，如果这种力超过了粉粒之间的结合力，当上冲头抬起离开成型的药片时，则药片很容易因为这种“反抗力”出现裂片的情况。

理论以及实践经验告诉我们，当料粉被挤压成型后的一段时间内，如果能够继续受力，那么产生松片、裂片的可能性呈现抛物线形式大幅下降，这就使得片剂压制成型后在其上停留的时间变的非常重要。

我们希望在药片压制成型后，上、下冲头保持压片姿势时间越长越好，那么这就变相地要求压片时降低压片速度，或者对于压片机制造厂商来说加大压轮直径，只有这样才能生产出符合要求的片剂。

然而，在实际生产当中，都想加快生产速度，在单位时间能生产更多的片剂，而压片机生产厂家也不愿意增大压轮直径，因为这样会导致占地面积更大，增大钢材的耗用量，从而增加生产成本，生产噪音也会相应增加。

现实当中也可以看到为了增加压片速度，很多的压片机生产厂家大幅增加设备尺寸，使得传统压片机有越做越大的趋势。

   现在我们看看运用空气补偿器技术给我们带来了什么？

在图2～图7中，其实际压片过程是：

粉料由料筒通过进给器填入中模，经过刮粉器后在上下凸轮导轨的作用下通过压轮，粉料被压后给压轮一个向上的反作用力，这时由于压轮连接在空气补偿器上，所以当反作用力大于设定的在空气补偿器上的压力以后会推着压轮向上做垂直运动，当这种反作用力与向下的压片压力相等时，压轮则会在某一高度做短暂停留，表现在实际压片中则为压片中有一段时间维持最大压片压力不变，且能够保持一段时间的过程。

之后，上、下冲头渐渐离开压轮，压片压力随之慢慢减少至消失。

图12为等厚度压片与等压力压片受力图，其中，片剂重量W1>W2>W3。

2.2.1 等厚度压片与等压力压片受力比较

（1）从图12可以看到：

抛物线状的示意为在传统压片机下的压片受力示意图，即压轮固定，在固定药片厚度的情况下测量压片压力。

当药片重量需要增加时，物料填充器填充到中模的粉料相应增加，未压片前的物料高度增高。

由于上下压轮间距固定，增加了的粉料被压后的高度就一致，故所对应的压片压力随着物料高度的增加而增加，而压片停留时间t1维持不变。

（2）从图12可以看到：

梯形线状的示意为运用了空气补偿器技术的压片机压片受力示意图。

这时，上压轮连接空气补偿器，在粉料反作用力的作用下作上下往复运动。

当片剂重量增加时，粉料填充器填充到中模的粉料相应增加，未压片前的物料高度增加，这时作用在压轮上反作用力的时间随之改变。

片剂重的话，接触到压轮的时间相对于重量轻的提前（因为在中模的粉料高度增高），会导致作用在物料上的平均压片压力增加，但由于压轮不固定且向下的压力一定，故受到的最大压片压力保持恒定。

我们来对比压片停留时间t1与t2，很明显，t1F2，这说明在压制相同重量的片剂时，前者的压片所需压力远远大于后者。

而由图11可知，压片压力越低，越容易控制药片的重量，并且片子的一致性也好。

2.2.2 将空气补偿器运用到压片高度控制压片方式之后延长压片停留时间的意义

   将空气补偿器运用到压片高度控制压片方式（即等压力压片）之后，由于延长压片停留时间，其压出的片剂重量更精确，质量更高，更有一致性。

   延长压片时间带来的优势远远不止这些。

例如，由于作用在药片上的时间延长，这会导致粉料中的粘合剂在中模中有足够的时间挤出空气，使压片硬度更高，层叠更好；粉料在中模中分布均匀。

这样，就可以相应提高压片速度而不用担心产出的药片质量不合格，即获得更大的产量，提高生产效率。

实践证明：

使用这种技术的压片机相对传统压片机来说体积减少了1/3、实际压片速度更快（快20%~600%）、所适用压片的范围更广、对物料制粒的要求更低。

同时，由于所需要的压片压力更低，所以设备运行噪音更低，使用寿命更长。

3从实际应用角度看Courtoy公司压片机的效果

   2008年末，Courtoy公司和比利时Sanico公司进行合作，以从实验到实际生产的方式评估了Courtoy公司最新两类压片机PERFORMA™P和MODUL™ P。

最终，生产效果非常喜人，Sanico公司购买了一台PERFORMA™P，将其安装在了片剂生产车间，现该机每年能够压片近50亿片。

   在片剂生产中，Sanico公司使用了非常多的旋转式压片机。

除了Courtoy的压片机以外，还有很多欧洲著名生产厂商的压片机。

由于这些压片机在压片过程中，片剂的重量是由测量压片压力来控制的，同时这类压片机也不具有延长压片停留时间的功能，所以我们将这类压片机称为传统型压片机。

Courtoy公司MODUL™P和PERFORMA™P压片机由于同时具备等厚度压片（ETC）以及等压片力压片（EFC）的功能，并可以在预压和主压阶段提供延长的，可任意调节压片停留时间功能，所以我们将Courtoy公司的这种突破，开创性的压片方式称为“生产加工中具有最大灵活性以及耐用性”。

3.1在传统压片机上比较难于压制的产品配方上的效果对比

3.1.1布洛芬（Ibuprofen）/400mg

   配方:

布洛芬（ibuprofen）80%，淀粉（starch）10%。

   制粒工艺:

在流化床中加淀粉进行湿法制粒（顶喷）。

   传统压片机（PressQ）:

在压片前需要进行干法制粒，最大压片速度为50，000tab/h。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用等密度压片法（EPT）压片模式。

压片前可不进行干法制粒，最大压片速度为90，000tab/h（约传统压片机速度的2倍）。

3.1.2扑热息痛（Paracetamol）/500mg

   配方:

扑热息痛（paracetamol）77%，淀粉（starch）。

   制粒工艺:

加入淀粉进行湿法制粒，在流化干燥机中进行干燥。

   传统压片机（PressQ）:

在压片前需要进行干法制粒以及润湿处理，最大压片速度为25，000tab/h。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用等密度压片法（EPT）压片模式。

压片前不需要进行干法制粒或润湿处理，最大压片速度为110，000tab/h（超过传统压片机速度的4倍）。

3.1.3产品A/5mg/10mg

   配方:

有效成分（API）3%，乳糖80（lactose）75%，纤维素（avicel）18%

   制粒工艺:

混合干燥。

   传统压片机（PressQ）:

为了防止裂片和粘附现象发生，压片速度不得大于100，000tab/h。

其最大片剂硬度为70N,硬度在稳定性测试中下降很快。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用等密度压片法（EPT）压片模式。

在压片速度达到200，000tab/h（（约传统压片机速度的2倍）时，没有发现裂片以及粘附现象。

其片剂硬度为100N，且在稳定性测试中硬度没有降低。

3.1.4产品B/40mg/80mg

   配方:

有效成分（API）20%，乳糖80（lettose）40%，纤维素（avicel）35%，淀粉（starch）。

   制粒工艺:

混合干燥。

   传统压片机（PressQ）:

在后续包衣过程中有时会发生裂片,其原因为不一致的片剂质量。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用默认的压片模式，即带有延长压片停留时间的压片方式。

在压片速度达到150，000tab/h时没有发现上述问题，同样在包衣过程中也没有发现此问题。

3.1.5产品C

   配方:

有效成分（API）55%，乳糖200（lactose），淀粉（starch）。

   制粒工艺:

湿法制粒。

   传统压片机（PressQ）:

硬度太低，为确保硬度其所能达到的最大压片速度为45，000 tab/h。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用默认的压片模式，即带有延长压片停留时间的压片方式。

生产出的片子硬度更高，压片速度可达到175，000tab/h（约传统压片机速度的4倍）。

3.1.5产品D

   配方:

戒酒硫（disulfiram）71%，乳糖200（lactose），淀粉（starch）。

   制粒工艺:

加淀粉进行湿法制粒，在流化干燥机中进行干燥。

   传统压片机（PressQ）:

为有效防止裂片，最大压片速度不大于50，000tab/h。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用默认的压片模式，即带有延长压片停留时间的压片方式。

压片速度达到150，000tab/h（约传统压片机速度的3倍）时也没有发生裂片问题，当然还可能用更高的速度进行压片，但由于批产量有限，所以并没有进行测试。

3.1.5产品E

   配方:

有效成分（API）70%，乳糖200（lactose），淀粉（starch）。

   制粒工艺:

加淀粉进行湿法制粒，在流化干燥机中进行干燥。

   传统压片机（PressQ）:

在压片前需要进行干法制粒以及润湿处理，最大压片速度为50，000tab/h。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用默认的压片模式，即带有延长压片停留时间的压片方式。

压片前不需要进行干法制粒或润湿处理，最大压片速度为120，000tab/h（超过传统压片机速度的2倍）。

3.1.6产品F/1mg/2mg

   配方:

有效成分（API）1%，乳糖200（lactose）81%，淀粉（starch）13%。

   前工艺:

乳糖用带有三氯甲烷的溶液进行湿化处理。

   传统压片机（PressQ）:

压片后，其片子软、硬度低、易碎性高。

同时，压片前需要进行干法制粒。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用默认的压片模式，即带有延长压片停留时间的压片方式。

压片前不需要进行干法制粒。

3.2在传统压片机上可以压制的产品配方上的效果对比

3.2.1布洛芬（Ibuprofen）/400mg

   配方:

布洛芬（ibuprofen）67%，羟丙基纤维素（klucel）2.5%，纤维素（avicel）11%。

   制粒工艺:

加淀粉进行湿法制粒，在流化干燥机中进行干燥。

   传统压片机（PressQ）:

压片时没有问题，很少有的粘附现象有时发生（可接受的）。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用默认的压片模式，即带有延长压片停留时间的压片方式。

压片式时没有问题。

3.2.2产品G/2.5mg

   配方:

有效成分（API）1%，乳糖200（lactose）88%，淀粉1500（starch）10%。

   前工艺:

乳糖被水溶液着色然后干燥/加入有效成分干燥。

   传统压片机（PressQ）:

压片时没有问题，很少有的粘附现象有时发生（可接受的）。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用等密度压片法（EPT）压片模式。

压片时没有问题，没有粘附现象。

3.2.3产品H

   配方:

有效成分（API）20%，甘露醇（mannitol）70%。

   制粒工艺:

加凝胶进行湿法制粒，在流化干燥机中进行干燥。

   传统压片机（PressQ）:

压片时没有问题，压片速度为85，000tab/h。

   Courtoy公司PERFORMA™P压片机:

采用默认的压片模式，即带有延长压片停留时间的压片方式。

压片式时没有问题，压片速度为140，000tab/h。

4结语

   传统压片机和Courtoy公司的PERFORMA™P以及MODUL™P压片机之间主要的区别就是在预压以及主压阶段，是否具有延长的压片停留时间。

这种延长的压片停留时间是独立于转台运转速度，可以独立自由的调节的。

其中，本文所述的在Sanico公司的CourtoyPERFORMA™P压片机所具有的独特的压片方式，其大大的增加了生产工作效率以及提高了片剂的质量，现经实际应用证明其是非常成功的。

   实际应用结果证明对一些使用传统压片机很难压制的片剂来说，使用Courtoy公司PERFORMA™P压片机压片效果非常理想。

其压片效果可以总结如下:

（1）对于一些产品配方来说，为了获得需要的片剂要求，在传统压片机上压片前要进行额外的干法制粒处理的方法已经不需要了（基于延长的压片停留时间）；

（2）压片速度是传统压片机的2到4倍；（3）对于某些产品配方来说，片剂的硬度还能得到重大提升；（4）对很多的产品配方来说，裂片得到了非常大的减少甚至彻底消失，且生产速度增加25%到70%。

参考文献：

1韩前健.压片机的“空气补偿器”技术与“压轮偏移量”理论及其运用.中国制药装备.总54.2010

（2）

2韩前健.从实际应用角度看Courtoy公司压片机的效果.中国制药装备.总54.2010

（2）

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空气补偿器压轮偏移量压片机Courtoy