ACOG妇产科临床管理指南胎儿染色体异常筛查.docx

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ACOG妇产科临床管理指南胎儿染色体异常筛查

2020ACOG妇产科临床管理指南：

胎儿染色体异常筛查

2020年8月，《2020ACOG妇产科临床管理指南：

胎儿染色体异常筛查》发布在美国妇产科医师协会（TheAmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists，ACOG）官网上，引起了国内外临床专家学者的广泛关注。

今天小编就给大家详细剖析文献内容，所有观点总结均来自指南原文，也欢迎大家就国内现状提出在临床实践中遇到的问题，我们将整理总结并与业内大咖交流成文后发布。

 指南综述

染色体异常包括整条染色体的缺失或增加（非整倍体），以及不同大小的缺失、重复（拷贝数变异）和易位。

根据染色体异常的类型，携带染色体异常的胎儿在出生后会有一系列潜在的结果，如结构异常、发育不良、智力残疾和寿命缩短等。

产前检测染色体异常的目的是为了评估患者携带有染色体异常胎儿的风险。

目前有各种各样的产前筛查和诊断测试，每一种都提供不同推荐级别的信息和性能，并且都有其优势和局限性。

本指南的目的是提供关于选择胎儿染色体异常筛查方法的最新信息，并回顾其优点、性能特征和局限性，同时指出可扩大胎儿染色体异常的筛查群体，不管产妇年龄或基线风险，应向所有患者提供细胞游离DNA（cell-freeDNA,cfDNA）筛查以检测胎儿染色体异常。

此外，指南还增加了有关患者的咨询指导。

下表为不同染色体异常筛查方法比较：

注：

NT（颈项透明层，Nuchaltranslucency）；FTS（妊娠早期筛查，First-trimesterscreening）；PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A，Pregnancy-associatedplasmaproteinA）；hCG（人绒毛膜促性腺激素，Humanchorionicgonadotropin）；AFP（甲胎蛋白，Alpha-fetoprotein）；uE3（游离雌三醇，Unconjugatedestriol）；DIA（二聚体抑制素A，Dimericinhibin-A）；T21（21号染色体三体，Trisomy21）；T18（18号染色体三体，Trisomy18）；T13（13号染色体三体，Trisomy13）。

详见原文Table2：

染色体异常常见筛查方法的特点、优点和缺点

 临床管理时的思考和建议

谁应该接受染色体异常检测？

应向所有孕早期患者提供对于染色体异常的筛查（cfDNA筛查、含或不含NT超声的血清筛查）和诊断性检测（绒毛膜取样术或羊膜穿刺术），而不考虑孕妇年龄或基本风险。

以往，这种筛查只提供给高危患者（产妇年龄、个人或家族病史）。

然而，鉴于不同孕妇对产前筛查决策的认知，且仅对高危患者提供检测的效率较低，目前的建议是应向所有患者提供筛查和诊断检测的相关信息，让其做出选择。

在对患者进行染色体异常的产前筛查时，

应提供哪些信息？

专业人员应了解妊娠期染色体异常筛查的局限性和益处，并为患者提供相应的信息。

在决定是否进行特定的筛查之前，应向患者提供产前染色体异常筛查可能检测到的疾病和筛查无法检测到的疾病信息。

专业人员应该根据患者的年龄（见下表）、遗传和家族史对其具体风险进行咨询。

年轻的患者应该被告知：

尽管cfDNA是一种非常准确的T21筛查方法，如果她们的胎儿有染色体异常的较高风险，可以通过诊断进行排查。

选择筛查手段时应考虑其他因素的影响，包括胎儿数量、胎龄、可靠的NT检测结果、筛查手段的灵敏度和局限性、筛查成本、孕产史和家族史等。

在筛查前的咨询中，专业人员应了解患者的家族史（包括出生缺陷史、智力障碍儿童史、家族遗传诊断史或多次流产史）和怀孕信息（孕龄、产妇年龄、BMI、任何已知的胎儿发现、胎儿数量），因为这些信息可能会为筛查决策提供参考。

此外，筛查前咨询应包括：

对可能采用的筛查手段的简要描述、满足和不满足筛查的条件、筛查方法的准确性以及获得筛查结果的时间。

详见原文Table1：

根据胎儿足月生产时的产妇年龄，妊娠中期的染色体异常的频率和数量

应与考虑进行血清筛查和cfDNA筛查的患者

讨论哪些信息？

对于染色体异常潜在风险的患者，筛查手段的选择不受限制。

无论其产妇年龄或有无染色体异常风险，都应向所有患者讨论和提供以下检测手段：

血清筛查（包含或不包含NT检测）、cfDNA筛查和诊断检测（绒毛膜取样术或羊膜穿刺术）。

筛查前的咨询应包括可能影响病人的偶然发现，如母体自身的非整倍体异常、嵌合体或恶性肿瘤。

如果患者选择对非整倍体进行筛查，只能采用一种筛查方法。

血清学筛查和cfDNA筛查不应同时进行。

因为此策略既不划算，也不在同一时段进行。

此外，不一致的结果（血清学筛查阴性vscfDNA筛查阳性）可能会让患者更加痛苦。

如何解释非整倍体筛查的检测结果？

除了筛查前的咨询以促进患者关于筛查策略的知情同意和决策外，筛查后的咨询也很重要，如报告筛查阳性或阴性的结果，根据筛查结果或个人意愿考虑和选择后续的检测手段并讨论剩余风险。

①筛查结果为阳性:

当筛查结果呈阳性时，应向患者告知其携带染色体异常胎儿的风险，并评估相关的疾病信息，以帮助患者作出决策。

胎儿非整倍体筛查为阳性的患者应接受遗传咨询和全面的超声评估，建议采用绒毛膜取样术或羊膜穿刺术进行诊断性检查以确认结果，并确定异常的类型是染色体三体或易位（易位可能遗传自父母的任何一方，并可能影响兄弟姐妹或未来的后代）。

据报道，在传统筛查阳性结果后采用cfDNA筛查作为后续检查，胎儿染色体异常的剩余风险约为2%，因此应告知患者cfDNA筛查检测不到的染色体异常的剩余风险。

如果筛查阳性后的诊断性检查无法进行，则应根据超声特征和患者的意愿对妊娠进行管理。

孕期连续的超声检查可能有助于制定分娩和新生儿护理计划，建议可在分娩时进行新生儿检查和核型或微阵列检查。

②筛查结果为阴性和剩余风险：

筛查结果为阴性的患者应该意识到胎儿发生非整倍体的风险大大降低，但不能确保胎儿不受影响，还应评估那些影响胎儿、但无法通过筛查或诊断性检查手段发现的遗传疾病的可能性。

即使患者的筛查结果为阴性，他们也可能会在妊娠后期选择诊断性检查，特别是超声检查发现胎儿异常。

假阴性筛查结果的可能解释包括：

样品标记错误、母血中胎儿cfDNA比例低或胎盘中存在低水平嵌合现象。

③cfDNA筛查失败的解释和胎儿cfNDA比例低：

cfDNA筛查的准确性受到生物和技术因素的影响，取决于母血中胎儿cfDNA的比例。

胎儿cfDNA比例过低会导致cfDNA检测失败。

由于检测结果通常报告为筛查阳性或阴性，对非整倍体和整倍体妊娠的鉴定和识别随着胎儿cfDNA比例的增加而提高，建议在筛查结果报告中说明胎儿cfDNA比例。

一次准确的cfDNA筛查要求最小的胎儿cfDNA比例通常为2~4%。

妊娠10~14周的胎儿cfDNA比例中位数约为10%。

在体重超过250磅（113kg）的患者中，10%孕妇外周血中的胎儿cfDNA比例可能低于4%。

cfDNA筛查失败可能原因：

复杂的实验室处理过程、早孕龄（<9~10孕周）、实验室采用的方法、遗传、孕妇年龄、患者BMI指数高、体外受精、孕期药物暴露等原因。

在第一次cfDNA筛查后，不建议超声筛查异常或者由于延迟时间会影响生育决策的患者再次进行cfDNA筛查。

在常规筛查人群中，筛查失败后重复采样的成功率为75%~80%，但在高BMI患者中这一比例要低得多。

超声检查在胎儿染色体异常筛查中的作用是什么？

①妊娠早期的超声检查：

胎儿颈项透明层是孕早期评估胎儿染色体异常风险的主要超声检查标志。

即使诊断性检查报告染色体异常，颈项透明层增厚的患者仍会增加遗传综合征和异常的风险，如先天性心脏缺陷、腹壁缺损和膈疝。

②妊娠中期的超声检查：

除了筛查或诊断性检查外，所有患者都应接受孕中期的超声检查以评估结构异常。

在妊娠中期的超声检查中，大部分T18和T13的胎儿有可识别的主要结构异常，而只有约27%的T21胎儿有可识别的主要结构异常。

超声检查也可发现软超声标记物，这些标记物与胎儿T21有不同程度的关联，但不能单独用于诊断或排除T21。

双胎妊娠的染色体异常筛查有何不同？

没有一种非整倍体筛查方法对双胎妊娠的染色体异常筛查准确性和单胎一样。

尽管从前瞻性研究中获得的数据较少，妊娠早期筛查、四联筛查、序贯或整合筛查都可以评估双胎妊娠。

妊娠中期双胎血清筛查能识别约60%的T21胎儿，筛查阳性率为5%。

最近的一项研究表明，妊娠早期双胎联合筛查的检出率为89%，假阳性率为5.4%，与单胎妊娠相似。

非整倍体筛查在曾经进行过植入前基因检测的患者中有什么作用？

至今缺乏对以前接受过植入前基因检测（Preimplantationgenetictesting，PGT）的妇女进行非整倍体筛查的数据，尚未明确植入前基因检测在确定风险和非整倍体筛查中的作用。

此外，因为植入前基因检测（PGT-M、PGT-SR、PGT-A）的准确性并不统一，所有患者无论是否做过植入前基因检测，都应进行产前筛查和产前诊断。

从染色体异常筛查中可以获得哪些额外的或偶然的信息？

①胎儿和产科并发症与异常筛查结果相关

cfDNA筛查：

假阳性结果有可能是因为胎盘嵌合体，与胎儿生长受限的风险增加有关。

血清学筛查：

可以根据血清分析物异常水平而胎儿表现正常的情况评估妊娠不良结局的风险。

在同一筛查测试中，随着异常标志物水平的增加，不良妊娠结局的风险增加。

虽然多种产妇血清标记物与不良妊娠结局间存在统计学上的显著关联，但单个标志物的灵敏度和阳性预测值太低，因此不推荐它们作为不良妊娠结局的筛查检测。

②母体情况与异常cfDNA筛查结果相关

当cfDNA阳性筛查结果与胎儿核型不一致时，其病因可能包括母亲嵌合体或孕期恶性肿瘤。

如果在cfDNA筛查结果中检测到单个单染色体或多个非整倍体，恶性肿瘤的发生风险增加。

 ACOG建议和结论总结

▲ 以下建议和结论基于良好和一致的科学证据（A级证据）：

无论孕妇年龄多大或是否有染色体异常风险，都应向所有孕妇提供产前遗传筛查（含或不含颈部透明层超声的血清筛查或cfDNA筛查）和诊断性检查（绒毛取样术或羊膜穿刺术）的相关信息和检测服务。

经过评估和讨论，每个患者都有权进行或拒绝产前基因筛查和诊断检测。

（2016年指南为C级证据）

如果患者接受筛查，应采用一种产前筛查方法，而不应同时进行多种筛查检测。

（2016年指南为C级证据）

cfDNA筛查是识别胎儿常见非整倍体最灵敏和特异性的筛查方法。

然而，它有可能出现假阳性和假阴性的结果。

此外，cfDNA筛查并不等同于诊断性检测。

（与2016年指南相同）

所有患者都应该在妊娠中期进行超声检查以发现胎儿的结构缺陷，因为不管胎儿是否有非整倍体异常，这些缺陷都有可能发生；理想的情况是在妊娠18~22周内进行（检测妊娠中期前后的孕妇血清甲胎蛋白）。

胎儿非整倍体筛查阳性的患者应接受遗传咨询和全面的超声评估，如有机会则进行诊断性检查以确认结果。

筛查结果为阴性的患者应该意识到她们发生非整倍体的风险大大降低，但不能确保胎儿不受影响。

还应评估那些影响胎儿、但无法通过筛查或诊断性检查手段发现的遗传疾病的可能性。

即使患者的筛查结果为阴性，他们也可能会在妊娠后期选择诊断性检查，特别是当有其他明显的发现时（如超声检查发现胎儿异常）。

cfDNA筛查结果为未报告或者无法解读（即检测结果“无应答”）的患者应被告知检测失败与非整倍体风险增加有关，需要接受进一步的遗传咨询，并提供全面的超声评估和诊断性检查。

如果超声检查发现颈项透明层增厚或异常，应向患者提供遗传咨询、遗传诊断检测以及全面的超声评估，包括妊娠18~22周时的详细超声检查，以评估胎儿结构异常。

▲ 以下建议和结论基于有限或不一致的科学证据（B级证据）：

对于血清筛查结果呈阳性且希望避免诊断性检测的患者，可以选择使用cfDNA筛查作为后续或进一步的检查方法。

但是，患者应该知道这种策略可能会延迟最终诊断，且有可能检测失败。

（2016年指南为C级证据）

在临床情况下，如果发现单一的软超声标志（如脉络丛囊肿、肾盂扩张、短肱骨、股骨长度），且患者没有进行非整倍体筛查，应告知患者这些发现与非整倍体异常的关系和风险，且应该向患者提供cfDNA筛查、四联筛查或羊膜穿刺术。

如果患者进行了非整倍体筛查且结果是低风险，则不需要进一步的风险评估。

如果发现了多个软超声指标，那么建议进行遗传咨询、母胎医学咨询或两者同时进行。

在多胎妊娠患者的产前咨询时应纳入此信息：

没有一种非整倍体筛查方法对双胎妊娠的准确性和单胎一样。

双胎妊娠可以采用cfDNA筛查。

总的来说，对于双胎T21的筛查，鼓励采用cfDNA筛查方法，但是总报道的受影响病例数较少；对于T18和T13，由于受影响的病例很少，很难确定T18和T13的检出准确率。

由于植入前基因检测的准确性并不统一，所以无论是否进行过植入前基因检测，所有患者都应该进行产前筛查和产前诊断。

▲ 以下建议和结论主要基于共识和专家意见（C级证据）：

不推荐独立进行多种血清筛查方法（如在妊娠早期筛查后进行四联筛查，且将四联筛查作为无关联检查），因为这将导致高筛查阳性率，并可能导致风险估计前后矛盾。

在多胎妊娠中，如果发现其中一个胎儿死亡、双胎消失或其中一个胎儿出现异常，使用基于血清的非整倍体筛查或cfDNA筛查则存在检测结果不准确的风险。

应将这些信息告知患者，并应提供诊断性检查。

通过cfDNA筛查检测到携带异常或多个非整倍体的患者应接受遗传咨询和母胎医学咨询