基因突变和疾病.docx
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基因突变和疾病
第九章基因突变与疾病
基因〔gene）是DNA分子上一段拥有遗传功能的核苷酸序列，是细胞内遗传物质的主要构造和功能单位。
基因拥有以下特色：
①基因能自我复制。
一个基
因随DNA的复制而成为两个同样的基因。
②基因决定性状。
DNA上某一构造基因经转录和翻译，决定某种酶和蛋白质的合成，进而表现出某一性状。
③基因能发生突变。
在生物进化过程中，因为多种要素的影响，基因可发生突变，基
因突变是生物进化、分化的分子根基，也是某些疾病的根基，是生物界广泛存在的现象。
第一节基因突变的观点和原由
基因突变（genemutation）是指DNA分子上核苷酸序列或数量发生改变。
由一个或一对碱基发生改变惹起核苷酸序列改变所致的突变，称为点突变
〔pointmutation）；把核苷酸数量改变的基因突变称为缺失性或插入性突变
（deletionalandinsertionarmutation）。
基因突变后在原有地点上出现的新
基因，称为突变基因〔mutantgene）。
基因突变后变为和本来基因不一样的等位
基因，进而致使了基因构造和功能的改变，且能自我复制，代代相传。
基因突变能够发生在生殖细胞，也可发生在体细胞。
发生在生殖细胞的基
因突变可经过受精卵将突变的遗传信息传给下一代，并在子代所有细胞中都存
在这种改变。
因为子代生殖细胞的遗传性状也发生了相应的改变，故可代代相
传。
发生于有性生殖生物体细胞的基因突变不会传达给子代，但可传给由突变
细胞分裂所形成的各代子细胞群，在局部形成突变细胞集体。
往常以为肿瘤就
是体细胞突变的结果。
基因突变的原由好多，当前以为与以下要素有关：
1
1
一、自觉性损害
大批的突变属于自觉突变，可能与DNA复制过程中碱基配对出现偏差有关。
往常DNA复制时碱基配对总有必定的误配率，但一般均可经过DNA损害的修复酶快速修正。
假如少量误配碱基未被纠正或诸多修复酶某一种发生偏差，那么碱基误配率就会增高，致使DNA分子的自觉性损害。
二、诱变剂的作用
诱变剂（mutagen〕是外源引发突变的要素，它们的种类众多，主要有：
〔一〕物理要素
如紫外线、电离辐射等。
大剂量紫外线照耀可惹起DNA主链上相邻的两个嘧啶碱以共价键相联合。
生成嘧啶二聚体，相邻两个T、相邻两个C或C与T之间均可形成二聚体，但最简单形成的二聚体是胸苷酸二聚体
（thyminedimerTT）。
因为紫外线对体细胞DNA的损害，进而能够引发很多皮肤细胞突变致使皮肤癌。
电离辐射对DNA的损害有直接效应和间接效应。
前者系电离辐射穿透生物组织时，其辐射能量向组织传达，惹起细胞内大分子物质汲取能量而激发电离，致使DNA理化性质的改变或损害；后者系电离辐射经过扩散的离子及自由基使能量被生物分子所汲取致使DNA损害。
生物组织中的水经辐射电离后可产生大批稳固的、高活性的自由基及H2O2等。
这些自由基与活性氧与生物大分子作用不只可惹起DNA损害，并且也能惹起脂质和生物膜的损害及蛋白质和酶构造与功能的异样。
电离辐射使DNA损害的作用体制主要表此刻三个方面：
①碱基损坏零落与脱氧戊糖分解。
②DNA链断裂。
③DNA交联或
DNA蛋-白质交联。
〔二〕化学要素
如某些化工原料和产品、工业排放物、汽车尾气、农药、食品防腐剂和添
加剂等均拥有致突变作用。
当前已检出的致突变化合物已达6万余种。
现择以下常有化学诱变剂说明对DNA损害的体制。
2
2
1.烷化剂对DNA的损害烷化剂是一类亲电子化合物，极易与生物大分子的亲核位点发生共价联合。
当烷化剂作用于DNA时，可将烷基〔RH〕加到核酸的碱基上去。
如甲硝基亚硝基胍、乙基乙烷磺酸酯分别可供给甲基和乙基与DNA
的碱基发生共价联合形成RH-DNA。
DNA碱基烷基化是引发基因突变体制之一。
此中鸟嘌呤〔G〕的N7位点最易被烷化，烷基化的鸟嘌呤其糖基键很不稳固，
该键的裂解会致使碱基零落，因此在DNA复制时任何碱基均可能插入此位点而
造成碱基替代。
比如，烷基化的鸟嘌呤〔G〕可与T配时，形成G-C→T-A的替
换。
2.碱基近似物对DNA的损害碱基近似物〔baseanalogue）是指一类构造与碱基相像的人工合成物，如5-溴尿嘧啶〔5-BU〕、2-氨基嘌呤〔2-AP）等。
这些物质进入细胞后便能掺入到DNA链与正常碱基竞争，取代其地点发生碱基替代。
比如，5-溴尿嘧啶〔5-BU〕是胸腺嘧啶〔T〕的近似物，在DNA复制过程中酮式的5-BU取代T，使A-T碱基对变为A-5BU，因为5-BU存在异构互变，酮式的5-BU变为稀醇式的5-BU，再次复制时稀醇式的5-BU与G配对，出现G-C
碱基对，形成A-T→G-C的替代。
3.其余化学诱变剂对DNA的损害如羟胺〔HA）、亚硝酸盐等可对碱基产
生氧化作用而损坏其构造，甚至惹起链断裂。
羟胺作用于胞嘧啶〔C〕,使之不再与鸟嘌呤〔G〕配对，而与腺嘌呤〔A〕配对，经过DNA复制后，惹起碱基对由C-G→A-T。
亚硝酸盐使A和C发生氧化脱氨，相应变为次黄嘌呤和尿嘧啶。
致使G-C→A-T型变换。
常有化学诱变剂惹起基因突变的体制
诱变剂
作用体制
DNA分子改变
烷化剂
G-G→CH
3
G-C→T-A
G→G-H3
碱基近似物〔
5-BU〕
T→5-BU
A-T→G-C
羟胺类〔NH2OH〕
C→A
C-G→A-T
-
C→U
3
3
亚硝酸盐〔NO2〕
G-C→A-T
〔三〕生物要素
病毒〔如流感病毒、麻疹病毒、风疹病毒等〕是引发突变最常有的生物要素。
病毒感染细胞后经过把所有或局部基因组整合进入宿主染色体引发基因突变或经过病毒信息表达而引发基因突变。
初期胚胎的体细胞对病毒感染尤其敏
感，故妊娠初期病毒感染常常惹起体细胞突变而致使胎儿畸形。
除病毒外，某些真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能引发突变，如黄曲霉毒素就有致突变作用并可惹起癌变。
第二节基因突变的特色、种类和意义
一基因突变的特色
〔一〕多向性
基因突变的方向是多样的，即同一基因可独立发生频频突变构成复等位基
因〔multiplegene）。
比如，人类的
ABO血型就是由ⅠA、ⅠB、i三种基因构成
的复等位基因所决定的，即由一个
i基因经两次不一样的突变分别形成ⅠA、ⅠB
而构成，进而在人类存在ⅠAⅠA、
ⅠBⅠB、ii、ⅠAⅠB、ⅠAi、ⅠBi六种基因型
及A、B、AB和O型四种不一样的ABO血型的表现型。
基因突变的方向也是可逆的。
比如，显性基因A能够突变为隐性基因a〔正
突变〕，此隐性基因a又可突变为显性基因A而恢还本来状态〔答复突变〕。
所以，突变并不是基因物质的丧失，而是发生了化学变化。
〔二〕有害性
生物在长久进化过程中，形成了遗传根基的均衡系统，任何基因突变均将
搅乱了原有遗传根基的均衡，进而惹起个体正常生命活动出现异样如生长发育
缺点，也可惹起人类多种遗传病的发生，人类肿瘤也与体细胞突变有关。
基因
突变的有害性是相对的，突变也为基因获取新的、更好的功能供给了机遇。
4
4
〔三〕重复性
基因突变在一个集体中可频频重复地发生。
即同种生物中同样基因的突变
能够在不一样个体中重复出现，比如，人的白化基因突变能够在不一样个体重复出
现。
各样基因在必定的集体中都有必定的自然突变率。
据统计，人类基因的自
然突变率为10-4～10-6/生殖细胞/代，即每一万个到百万个生殖细胞中，
就有
一个基因发生突变。
〔四〕随机性
不一样个体、不一样细胞或不一样基因，其突变的发生都是随机的，即拥有相等
的突变机遇，切合正态分布的特色。
很多实考证明，在同一个细胞中同时有两个基因发生突变的概率，等于这两个基因分别发生突变概率的乘积，说明对不一样的基因来说，其突变是随机的。
二基因突变的种类
〔一〕依据发生的原由分为：
1.自觉突变〔spontaneousmutation〕指未受诱变剂作用而自觉出现的突变，属于遗传物质在复制过程中随机发生的偏差，人类单基因病大多为自觉突变的结果。
2.引发突变〔inducedmutation〕指有明确诱变剂〔物理、化学和生物等要素〕作用而引发的突变。
当前以为，人类肿瘤的发生与频频引发突变的积累有关。
〔二〕依据突变的细胞不一样分为：
1.生殖细胞突变〔germcellmutation〕指发生于生殖细胞并经过受精卵直接传给子代的突变。
如在第一代中就获取表现的突变为显性突变；假如突变基因的遗传效应被其等位基因所掩饰而在子代中不表现出来为隐性突变。
生殖细胞在减数分裂时对诱变剂比较敏感，其突变率高于体细胞的突变率。
5
5
2.体细胞突变〔somaticmutation〕指在体细胞中发生和传达的突变。
因为体细胞突变不影响生殖细胞，故该突变基因不会传达给子代，但突变的细
胞会形成一团基因型与体内其余细胞不一样的细胞群，故可惹起疾病。
当前以为体细胞突变是肿瘤发生的重要体制，肿瘤是一种体细胞遗传病。
〔三〕依据碱基改变分为：
1.碱基置换突变〔basesubstitutionmutation〕指DNA复制时因碱基
相互取代致使错误配对所惹起的突变。
一种嘌呤或嘧啶分别换成另一种嘌呤或
嘧啶称为变换〔transition〕;比如，异样血红蛋白HbC就是因为β-珠蛋白基因的第6位三联体GAA变为AAA，转发后mRNA中的密码子相应发生改变，翻译后的多肽链中谷氨酸变为赖氨酸所致。
假如一种嘌呤或嘧啶分别被一种嘧啶或
嘌呤取代称为颠换〔transversion〕。
比如，异样血红蛋白HbS就是因为β-蛋白基因的第6位三联体GAG变为GTG，转录后mRNA的密码子由GAG变为GUG，翻译后的多肽链中谷氨酸变为缬氨酸所致。
碱基置换改变了密码子的构成，可能会出现4种不一样的效应：
（1〕同义突变〔cosensemutation〕指碱基置换后，密码子虽发生改变，但其编码的氨基酸并未改变，其实不影响蛋白质的功能，不发生表型的变化，即改变前后的密码子为同义密码子。
（2〕错义突变〔missensemutation〕指碱基置换后的密码子为另一种氨基酸的编码，致使氨基酸构成发生改变，产生异样的蛋白质。
比如，珠蛋白生成阻碍性贫血就是因为外显子1第26个密码子由GAG错义突变为AAG,使生成的多肽链中第26位氨基酸由谷氨酸变为赖氨酸所致。
（3〕无义突变〔nonsensemutation〕指碱基置换后，使本来编码某一个氨基酸的密码子变为停止密码子，使多肽链合成提早停止，使蛋白质失掉活性。
比如，异样血红蛋白HbMcKees-Rock就是因为β-珠蛋白第145位编码中TAT
变为TAA,经转录后UAU变为UAA〔停止密码子〕，翻译时多肽链合成提早停止，
6
6
成为缩短的β链之故。
（4〕停止密码突变：
指碱基置换后使原停止密码子变为编码某一个氨基酸的密码子，进而形成延伸的异样多肽链。
2.碱基插入性和缺失性突变在DNA编码序列中插入或缺失一个或几个
碱基对〔3个或3n个除外〕，进而使插入或缺失点以下的DNA编码框架所有
改变，这种基因突变称为移码突变〔frameshiftmutation〕。
其结果致使插入
或缺失以下局部翻译出的氨基酸种类温次序也发生改变。
假如在DNA编码序列中插入或缺失某些碱基对的片段，称为片断突变，其结果致使蛋白质改更改为复杂。
比如，假肥大型肌营养不良症的基因就有几个kb的缺失，进而致使严重的遗传病。
一般来说，在必定条件下，基因突变在各世代中能保持相对稳固的突变率，即静态突变。
长久以来，人们以为单基因遗传病是点突变惹起的。
最近几年来发现，因为脱氧三核苷酸串连重复扩增，也可惹起单基因疾病，并且这种串连重复的
拷贝数可随世代的递加而呈累加效应，称为动向突变〔dynamicmutation〕。
比如，脆性x综合症就是因为三核苷酸〔CCG〕n重复序列的拷贝数增添所致。
只管自然界中诱变要素好多，基因突变常常发生，但DNA分子能表现出高度的稳固性，这是因为细胞内拥有三种DNA修复系统：
①光修复〔photo-repair〕：
经过波长为300～600nm的可见光照耀，激活光修复酶〔photolyase〕,
将紫外线照耀后产生的嘧啶二聚体分解为本来的非聚合状态，使DNA恢复正常
构型。
②切除修复〔excisionrepair〕：
经过特异的内切核酸酶辨别DNA损
伤部位，再在外切核酸酶的作用下切除损害的单链片断。
在DNA聚合酶的作用
下，以损害处相对应的互补链为模板，合成新的DNA单链片段来填充切除后的
缝隙。
而后在DNA连结酶的作用下将新合成的单链片断与原有的单链以磷酸二
酯键相接达成修复过程。
③复制后修复〔postreplicationrepair〕：
又称
重组修复。
当DNA分子损害面较大，复制的新子链会出现缺口，此时，经过重
7
7
组蛋白的作用，完好的母链与出缺口的子链发生重组，母链的核苷酸片段填充
子链上的缺口。
重组后本来母链中的缺口能够经过DNA聚合酶的作用，以对侧子链为模板，合成单链DNA片段来填充，而后在连结酶作用下，以磷酸二酯键使新片段与旧链相连结而达成修复过程。
三基因突变的意义
基因突变可惹起人类疾病，但其有害性是相对的，从生物进化的角度来看，突变也有其踊跃的意义。
〔一〕突变是生物进化、分化的分子根基
基因突变是生物界中广泛存在的现象，没有遗传物质的突变，就没有生物的进化。
当突变的基因使机体能更好地适应环境或有更优势的竞争力，带有这种突变基因的个体就会在自然选择中更为优化，生计率就会提升，均匀寿命就会延伸。
比如，一个B-淋巴细胞克隆只好产生一种针对特定抗原的免疫球蛋白，但编码相应免疫球蛋白的基因是在漫长的进化过程中由外来的新抗原引发基因
突变而获取的。
带有这种突变基因的细胞发生克隆扩增〔clonalexpansion〕,进而使机体获取了产生新的免疫球蛋白的能力。
有些突变只有基因型改变而没有显然的表型改变。
多态性〔poly-mophism〕
就是用来描绘个体之间基因型差别的现象。
法医学上的个体辨别、亲子判定、器官移植的配型等均要采纳DNA多态性剖析技术。
〔二〕突变是某些疾病的病变根基
突变基因改变了原有的构造与功能，致使原有的遗传性状发生改变，此中一局部基因突变可致使遗传病或拥有遗传偏向的病甚至肿瘤。
如血友病是凝血因子基因的突变、地中海贫血是珠蛋白的基因突变等。
拥有遗传偏向的高血压病、糖尿病、溃疡病等系多基因变异与环境要素共同作用的结果。
肿瘤是体细胞基因突变的结果。
尚需指出，一种基因突变愈有害，选择对它的作用就愈强，合适度〔即生
8
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物生计和生育并把基因传给后辈的能力〕也就愈低，这种突变基因极少传给后
代。
比如，先本性鳞皮病患儿多在胚胎期死亡，先本性肌和缓患儿多在1岁内死亡。
血友病、苯丙酮尿症等虽能活到生育年纪，但生育力比正常人低好多。
所以，这种基因的频次就很低，不会增添集体的遗传负荷。
亦有很多突变基因
不会惹起疾病，因为不一样基因的产物在功能上可能相互代偿。
致病基因与疾病表型也并不是完好对应，同一基因的不一样突变能够惹起不一样疾病表型，同一疾病
表型也可能由不一样基因突变所惹起。
有些遗传病对生计和生育影响不大；有些遗传病到生育年纪时才发病，这种突变基因能传给子代。
特别是隐性基因突变后，常常以携带者形式在集体中分布，增添集体的遗传负荷，使遗传病发病率增添。
所以，控制环境条件，把基因突变的有害性控制在最低限度，关于降低集体遗传病的发病率，拥有实质意义。
总之，低水平的突变率在进化进度中能够保证种群中优化基因和致病基因之间的均衡。
它即是生物进化的源泉，也是某些疾病的根基。
第三节基因突变与基因病
基因病〔genedisease〕是指基因突变或其表达调控阻碍惹起的疾病，包含单基因病和多基因病。
据统计，人类单基因病已达6457种，均匀年增170种。
约有15％~20％的人受多基因病所累，基因突变及其表达调控阻碍在疾病
发生中拥有重要作用。
一、单基因病
单基因指的是决定某遗传性状的一平等位基因；单基因遗传指某种性状的
遗传主要受一平等位基因的控制。
单基因病〔monogenicdisease〕是因为单基
因突变而发生的疾病。
等位基因根本上依照孟德尔定律进行传达，所以，单基
因病的传达方式按孟德尔定律传至后辈。
依据突变基因所在位点和性状的不一样
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而分为以下三种种类：
〔一〕常染色体显性遗传病
常染色体显性遗传病〔autosomaldominantdisorder,AD〕的致病基因位
于1~22号常染色体上，等位基因之一发生突变，遗传方式是显性的。
此类患者的异样性状表达程度可不尽同样。
杂合子能够完好表现出与显性纯合子同样的
性状，这种状况为完好显性〔completedominance〕，大部分常染色体显性遗传病属于此类。
在某些状况下，显性基因性状表达极其稍微，甚至临床不可以查出，这种状况称为失显。
因为某种原由杂合子的显性基因不表现相应的性状，
在系谱中能够出现隔代遗传的现象。
称为不规那么显性〔irregulardominance〕。
如杂合子的表现型介于纯合子显性与纯合子隐性之间，其临床表现较纯合子轻，称为不完好显性〔incompletedominance〕。
一平等位基因，相互之间无显隐关系，杂合时，两种基因分别表达其基因产物，形成相应的表型，称为共显性
（codominance〕。
因为致病基因位于常染色体上，故男女发病机遇均等。
患者的双亲等中常常有一个为患者，但绝大部分为杂合体，子代中有1/2机率发病，并可出现连续遗传现象。
当前，已发现的常染色体显性遗传病有2400多种，较常有的有遗传性球形红细胞增加症、多发性家族性结肠息肉症、α-珠蛋白生成阻碍性贫血、多囊肾等。
〔二〕常染色体隐性遗传病
常染色体隐性遗传病（autosomalrecessivedisorder,AR）的致病基因位于常染色体上，基因性状是隐性的，即只有隐性基因为纯合子时才可显示病症。
此种遗传病双亲均为致病基因携带者，儿女中有1/4的风险为患者，男女发病机遇均等，多为发散或隔代遗传，常见于近亲婚配的儿女。
当前已发现常染色
体隐性遗传病有1500多种，较常有的有镰形红细胞贫血，β-珠蛋白生成阻碍性贫血、苯丙酮尿症、白化病、先本性聋哑、高度近视、肝豆状核变性等。
〔三〕性连锁遗传病
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性连锁遗传病〔sex-linkeddisorder〕的致病基因位于性染色体上，它随
着性染色体而传达给子代。
1.X连锁隐性遗传许常见。
致病基因位于X染色体上，性状是隐性的杂合时其实不发病。
因为男性只有一条X染色体，只管致病基因是隐性的，也会出现相应的遗传性状或遗传病；而女性存在两条X染色体，当她只有一个隐性致病基因时，那么不会发病，而是携带者。
只有当女性是致病基因的纯合子时才
会发病。
故此类疾病男性常见，且多是患父经过女儿遗传给外孙。
常有有色盲、血友病、葡萄糖-6-磷酸酶缺少症等。
2.性连锁显性遗传致病基因位于X染色体上，性状是显性的，故男女均可发病。
因为女性有两条X染色体，任何一条有致病基因均可发病。
男性只有一条X染色体，故女性发病率为男性的2倍。
此类疾病有抗维生素D佝偻病、遗传性肾炎等。
3.Y连锁遗传较少见。
致病基因位于Y染色体上，故系全男性遗传。
如
Y染色体上性别决定区基因点突变或缺失，将致使睾丸发育不全。
二、多基因病
一些遗传性状或遗传病的遗传根基不是一对基因，而是受多对基因控制，每对基因相互之间没有显性与隐性的划分，而是共显性。
这些基因对该遗传性状形成的作用较小〔微效基因〕，但多对基因累加起来，能够形成一个显然的表型效应，即积累效应。
上述遗传性状形成，除受微效基因的影响外，也受环境的影响。
这种性状的遗传方式称为多基因遗传，由这种方式传达的疾病为多基因病〔polygenicdisease）。
多基因病的发病受遗传和环境要素两重影响，此中遗传要素所起作用大小称为遗传率或遗传度，一般用百分率来表示。
凡遗
传度＞60％，说明遗传率高，环境作用小，此类疾病不易控制。
如精神分裂症、先本性巨结肠、唇裂、腭裂等。
有的遗传率缺少40％，如消化性溃疡〔遗传率37％〕，说明环境要素在发病中拥有重要作用，易于控制。
常有的多基因病〔遗
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11
传率〕有精神分裂症〔80％〕、支气管哮喘〔80％〕、青少年型糖尿病〔75％〕、
冠芥蒂〔65％〕、高血压病〔62％〕、消化性溃疡〔37％〕、各型先本性心脏
病〔35％〕等。
多基因病有以下特色：
1.发病有家族齐集偏向，患者家属的发病率高于集体发病率。
2.跟着家属级其余降低，发病风险也相应降低。
3.多基因病再现率随妊娠次数及疾病严重程度而相应增高。
4.发病率有种族〔民族〕差别，这说明不一样种族〔或民族〕的基因库是不
同的。
值得指出的是，基因突变与肿瘤有亲密关系，肿瘤也属于基因病范围。
除少量肿瘤〔如家族性结肠息肉症、神经纤维瘤病、恶性黑色素瘤〕属于单基因病外，绝大部分肿瘤属于多基因病范围。
波及多种基因〔包含癌基因、抑癌基因、凋亡调理基因、DNA修复基因的改变〔参阅病理学第五章〕。
第四节基因诊疗与治疗的病理生理根基
跟着现代分子生物学研究的不停深入，对基因病发病体制、诊疗及防治的研究已抵达分子水平，从基因水平诊疗和防治疾病已成为现代医学的重要课题。
一、基因诊疗的病理生理根基
基因诊疗〔genediagnosis〕就是利用现代分子生物学和分子遗传学的技术方法，直接检测基因构造及其表达水平能否正常，进而对疾病作出诊疗的方法。
基因诊疗的检测目的物是DNA或RNA，前者反应基因的存在状态，后者反应基因的表达状态。
传统的诊疗方法主要以疾病的表型改变为依照，生物个体的表型性状是基因在必定条件下的表达，基因的改变可致使各样表型的改变而
出现疾病。
最近几年来跟着分子生物学技术的飞快展开，使展开基因诊疗成为可能。
基因诊疗的特色：
①以基因作为检测目标，属于病因诊疗，针对性强。
②
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分子杂交技术采纳特定基因序列作为探针，特异性强。
③采纳分子杂交和聚合
酶链反应〔PCR〕技术，敏捷度高。
④诊疗范围广。
检测的基因可为内源基因〔即机体自己的基因〕和外源基因〔如病毒、细菌等〕，前者用于诊疗基因有无病变，后者用于诊疗有无病原体感染。
基因诊疗的常用技术方法有核酸分子杂交、PCR和DNA芯片技术等。
基因诊疗常用于：
①用于遗传病诊疗，基因诊疗最早用于遗传病的诊疗，
如血红蛋白病、苯丙酮尿症
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