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完整word版医学遗传学讲义
医学遗传学
(MedicalGenetics)
第一章概论
减数分裂性细胞连续进行两次核分裂,而染色体只复制一次,由此产生四个单倍体细胞(配子),染色体数目减半(2n→n)的特殊细胞分裂方式。
一.医学遗传学研究的对象和范围
人类遗传学:
研究人类(个体和群体)性状(生理性状和病理性状)的遗传规律和物质基础的一门学科。
医学遗传学:
研究人类病理性状的遗传规律和物质基础的一门学科。
临床遗传学:
研究临床各科遗传病的诊断、预防、治疗和遗传咨询的学科。
●医学遗传学的分科:
人类细胞遗传学:
从细胞水平上研究遗传物质(染色体)的结构、畸变类型、频率以及与疾病的关系。
人类生化遗传学:
从生物化学的角度研究遗传物质(基因)的分子结构、表达、调控和突变所引起的疾病。
群体遗传学:
研究基因在人群中的行为、人群中的基因频率、基因频率改变的因素。
研究近亲婚配的危害以及从群体范围对遗传病的防治作预期的估算。
药物遗传学:
研究药物代谢的遗传差异和不同个体药物反应差异的遗传基础
肿瘤遗传学:
研究肿瘤发生发展的遗传因素,研究癌变的遗传基础,为肿瘤的早期诊断和防治提供科学依据。
体细胞遗传学:
用细胞培养、细胞杂交的方法研究体细胞的基因作用,人类基因图的绘制,诱变与恶变的本质等。
优生学:
应用医学遗传学的原理和手段,改变人类的遗传素质,防止出生缺陷,提高人口质量的科学。
二.医学遗传学的发展史(略)
三.医学遗传学在现代医学中的地位
1.人类对疾病本质认识的需要
2.遗传病对人类健康威胁日益严重
3.实行优生学的需要
四.医学遗传学的研究方法
㈠群体筛查法
群体筛查法:
是指对某一特定人群进行某种遗传病的普查。
●普查所选的病种:
①发病率较高②疾病危害严重③可以治疗
●群体筛查的目的:
1.了解遗传病的患病率和基因频率
2.筛查遗传病的防治对象
3.筛查遗传病携带者
4.探讨某种病是否遗传病。
如某病有遗传因素,可体现在:
●患者亲属发病率>一般群体发病率
●一级亲属发病率>二级亲属发病率>三级亲属发病率(表1-1)
表1-1精神分裂症患者家属中各级亲属发病率
亲属关系发病率
父母、兄弟姐妹33.21‰
伯、叔、姑、(外)祖父母13.54‰
第一代堂(姨)表兄妹6.24‰
第二代堂(姨)表兄妹4.20‰
表叔、伯、姑与表舅姨3.62‰
一般群体0.98‰
●血缘亲属发病率>非血缘亲属发病率(表1-2)
表1-2精神分裂症母亲的寄养子女与非寄养子女
非寄养子女寄养子女
子女人数5047
精神分裂症05
精神缺陷04
病态人格29
神经官能症713
住精神病院或入狱一年以上211
正常395
㈡系谱分析法
目的:
①判断该病是否遗传病?
是什么遗传方式?
②辨别是单基因病?
多基因病?
染色体病?
③是否存在遗传异质性?
㈢双生子法
单卵双生(Monozygotictwin,MZ):
遗传基础相同,表型极相似。
双卵双生(Dizygotictwin,DZ)遗传基础不相同,表型有较大差异。
●双生子法的遗传学意义:
通过比较MZ与DZ表型特征的一致性和不一致性(发病一致率),估计遗传和环境因素在表型发生中的各自作用程度。
发病一致率(%):
双生子之一具有某种性状或疾病时,另一个也具有此性状或疾病。
同一疾病双生子对数
发病一致率(%)==×100%
双生子(MZ或DZ)对数
如MZ发病一致率>DZ发病一致率……提示该病遗传因素具有一定影响
如DZ发病一致率>MZ发病一致率……提示该病环境因素起的作用较大
㈣疾病组分分析法
对病情比较复杂,发病原因尚未弄清的疾病,选取该病的某些典型性状或发病过程的关键环节(组分)分别进行专门的独立分析,从而判断遗传因素的作用。
例:
动脉粥样硬化
㈤伴随性状研究
如果某一疾病经常伴随另一由遗传决定的性状或疾病出现,则说明该病与遗传有关。
●伴随性状产生的原因:
① 基因连锁 ② 关联
五.遗传病概述
遗传病:
生殖细胞或受精卵的遗传物质改变而引起的疾病,并按一定方式在上下代间传递。
㈠ 遗传因素在疾病发生中的作用
1.环境因素起主要作用的疾病
如外伤、传染病、坏血病
2.遗传因素起主导作用的疾病
如染色体病、单基因病
3.遗传和环境因素共同起作用的疾病
如多基因病
㈡ 遗传病的特征
1.垂直传递:
即遗传物质从上代传递给下代的遗传性
例:
短指症
●表现出发病的家族性。
应区别于家族性疾病(有家族聚集现象的疾病)。
2.由遗传物质(染色体和基因)引起
●表现出发病的先天性。
应区别于先天性疾病(个体出生后即表现出来的疾病)。
3.生殖细胞或受精卵突变
生殖细胞突变:
遗传。
当代不产生效应,后代会产生效应。
突变频率高。
受精卵突变:
遗传。
当代会产生效应。
体细胞突变:
不遗传。
当代会产生效应。
六.遗传病的分类和发病率
1.单基因病:
由一个主要基因引起的疾病
2.多基因病:
由多对微效基因和环境因素引起的疾病
3.染色体病:
由染色体结构和数量异常引起的疾病
掌握:
●医学遗传学各种研究方法的作用和目的
●遗传病的概念、主要特征和分类
●体细胞突变与生殖细胞突变的主要区别
第二章染色体病
(ChromosomalDisease)
第一节人类染色体
一.人类染色体的数目和结构
人类体细胞染色体2n=46:
常染色体:
1~22号(44条),男女共有。
性染色体:
X、Y染色体
分类:
中央着丝粒染色体
亚中央着丝粒染色体
近端着丝粒染色体
二.人类的正常核型
核型(karyotype):
一个体细胞中全部染色体的系统排列
核型表示:
染色体总数,性染色体组合(染色体异常情况)
例:
46,XX;46,XY;47,XX,+21
●显带染色体
染色体带的标示:
①染色体号 ②臂号 ③区号 ④带号
例:
1P31(1号染色体短臂3区1带);14q12(14号染色体长臂1区2带)
第二节人类染色体畸变
染色体畸变导致遗传物质缺失、重复、重排
一.染色体的数目畸变
1.多倍体(polyploid)和多倍性(polyploidy)
多倍体:
体细胞染色体数目成倍增加的个体。
例:
3n=694n=92
多倍体产生机理:
①双雄受精
②双雌受精
③核内复制
2.非整倍体(异倍体,aneuploid)和非整倍性(异倍性,aneuploidy)
非整倍体:
体细胞染色体数目增加或减少一条或数条的个体
例:
45,X
47,XX(XY),+21
48,XXYY
超二倍体:
如三体性:
47,XXX;47,XX(XY),+21
亚二倍体:
如单体性:
45,X;45,XY,-18
●非整倍体产生的机理:
①减数分裂染色体不分离
②减数分裂染色体丢失
3.嵌合体:
嵌合体:
由两种或多种不同核型的细胞系所组成的个体
例:
46,XX/47,XX,+21
45,X/46,XX/47,XXX
●产生机理:
①受精卵卵裂染色体不分离
②受精卵卵裂染色体丢失
二.染色体的结构异常
染色体型畸变:
断裂发生在S期染色体复制以前
单体型畸变:
断裂发生在染色体复制后的晚S期和G2期
1.缺失(deletion,del):
染色体臂的部分丢失
末端缺失:
例:
46,XX,del
(1)(q21)
中间缺失:
例:
46,XX,del
(1)(q21q23)
2.环状染色体(ringchromosome,r)
染色体臂发生两次断裂后,有着丝粒的断端相接成环。
例:
46,XY,r
(2)(p21q31)
3.等臂染色体(isochronosome,i)
一条染色体的两臂在形态和遗传上相同,并借一或两个着丝粒连接在一起。
例:
46,X,I(Xq)
4.倒位(inversion,inv)
某一染色体中间片段发生两次断裂后,中间断片倒转180重接。
例:
46,XY,inv
(2)(p21q31)
5.易位(translocation,t)
一条染色体的断片接到另一条染色体上(发生在非同源染色体)。
⑴单方易位(转位)
⑵相互易位(平衡易位)
两条非同源染色体断裂后相互交换无着丝粒断片后重接。
例:
46,XY,t(2;5)(q21;q31)
⑶罗伯逊易位(罗氏易位,着丝粒融合)
两条近端着丝粒染色体在着丝粒区断裂后,两长臂彼此连接成一条染色体。
例:
45,XX,t(14q21q)
6.双着丝粒染色体(dicentricchromosome,dic)
两条染色体分别断裂后,具着丝粒的两个片段相接形成一条具有两个着丝粒的染色体。
例:
46,X,del(Y)(q21)
7.插入(insertion,ins)
一条染色体的某一中间片段插入到另一条染色体中。
正位插入:
插入区段顺序与原来相同
倒位插入:
手稿区段倒转180反向插入
例:
46,XY,DIRINS(5;2)(p14,q22q32)
8.重复(duplication,dup)
一染色体某一区段含两份或两份以上(发生在两条同源染色体或两条姐妹染色体上。
)
例:
46,XX,dup
(2)(q22q32)
三.姐妹染色单体交换(sisterchromatidexchange,SCE)
是一种敏感的遗传学指标,可以检测环境诱变剂、化学药物、病毒、肿瘤等因素对遗传物质的影响。
第三节染色体畸变综合征
染色体畸变综合症(染色体病):
先天性的染色体数目或结构异常所引起的疾病。
●共有表型:
智力低下,发育迟缓
一.常染色体病
共有表型:
① 智力低下(先天性、非进行性)
② 生长发育迟缓
③ 先天性心脏病
④ 皮纹改变:
通贯手、atd角增大、弓形纹多………
⑤ 五官、四肢畸形
㈠ 三体综合症
1.先天愚型(21三体、Down’s综合症)
●主要临床表现:
智力低下,生长发育迟缓,特殊面容、皮纹。
核型:
47,XX(XY),+21………………95%
嵌合型(46/47,+21)
易位型………………5%
●产生机理:
母亲的卵子形成过程中21号染色体不分离。
嵌合型:
受精卵卵裂中有的细胞21号染色体不分离。
13三体(Edward’s综合症)
核型:
47,XX(XY),+13……………………80%
(高龄孕妇减数分裂中13号染色体不分离)
嵌合型(46/47,+13)
易位型:
多为罗伯逊易位……………20%
如t(13q14q);t(13q13q)
3.18三体(Edward’s综合症)
核型:
47,XX(XY),+18……………80%
易位型、嵌合型…………………20%
㈡单体及部分单体综合症
常染色体单体性致死(死胎、流产)
例:
5p-综合症
46,XX(XY),del(5)(p15)
二.性染色体异常综合症
㈠ 性染色体与性别决定
1.性别决定
2.X染色体与X染色质
Lyon假说:
①女性的两条X染色体中,只有一条有活性,另一条无活性,并在间期形成X染色质。
●X染色体数=X染色质数+1
②失活的X染色体可随机地来自父亲或母亲,但一旦在胚胎早期细胞中决定以后,将延续于这个细胞的后裔中。
例:
抗血友病球蛋白与血友病A
㈡ 性染色体病
●共有表型:
性发育不全或两性畸形,有的患者只表现为生殖能力差,原发性闭经,智力稍差等。
1.Turner综合症(性腺发育不全)
核型:
45,X
部分为45,X/46,XX
产生机理:
母亲卵子形成过程中X染色体不分离
2.Klinefelter综合症(先天性睾丸发育不全)
核型:
47,XXY80%
产生机理:
双亲的配子形成过程中性染色体不分离
嵌合型:
46,XX/47,XYY
46,XY/47,XXY
46,XX?
46,XY
3.XYY综合症
核型:
47,XYY
少数46,XY/47,XYY
4.X三体综合症
核型:
47,XXX
5.脆性X染色体综合症
脆性部位(fragilesite):
在染色体的某一特定部位上恒定地出现裂隙和趋向于断裂的部位,是可遗传的特征。
脆性X染色体(fragileX,fraX):
具有脆性部位的X染色体。
X染色体的脆性部位在Xq27~28。
●脆性X染色体综合症特点:
①中度~重度智力低下
②语言障碍
③特殊体征:
长脸、招风耳、大睾丸
发病机理:
FMR-1基因:
与CGG区有关(CGG)n
第四章单基因病
单基因病:
由某一等位基因突变所引起的疾病。
第一节单基因病的遗传方式
遗传方式:
常染色体显性遗传
隐性遗传
性染色体:
X连锁显性遗传
X连锁隐性遗传
Y连锁遗传
从性遗传
限性遗传
一.单基因病的遗传方式
㈠常染色体显性遗传(AutosomalDominantinheritance,AD)
如某种性状或疾病受显性基因控制,这个基因位于常染色体上,其遗传方式为AD。
1.完全显性(completedominance)
●完全显性:
杂合子的表现型与显性纯合子相同。
例一:
短指症
例二:
家族性多发性结肠息肉症
●常染色体显性遗传病的系谱特点:
① 患者双亲之一有病,多为杂合子。
② 男女发病机会均等
③ 连续遗传
2. 不完全显性(incompletedominance)(半显性、中间型遗传)
● 不完全显性:
杂合子的表现型介于显性纯合子与隐性纯合子之间。
显性纯合子 杂合子 隐性纯合子
(AA) (Aa) (aa)
病情重 病情轻 正常
例一:
β-地中海贫血
例二:
软骨发育不全
3. 共显性(co-dominance)
● 共显性:
杂合子的一对等位基因彼此间无显、隐之分,两者的作用者同时得以表现。
例:
ABO血型
IA、IB、I…………复等位基因
● 复等位基因:
在群体中,同一同源染色体上同一位点的两个以上的基因。
IAgene→A抗原IAi、IAIA→A型
IBgene→B抗原IBi、IBIB→B型
igene→无抗原ii→O型
IA、IBgene→A、B抗原型IAIB→AB型
如A型(IAi)×B型(IBi)→?
孩子
4.不规则显性(irregulardominance)
● 不规则显性:
带致病基因的杂合子在不同的条件下,可以表现正常或表现为不同的表现型。
例一:
多指(趾)
● 带有显性致病基因而表现正常的杂合子个体不外显(钝挫型)
不外显个体不完全外显(外显率偏低)
(钝挫型)
● 外显率:
一定基因型个体所形成的相应表现型的比率
相应表现型个体(多指)
基因型个体(Aa)×100%
● 不同表现度:
同一基因型的不同个体性状表现程度的差异。
例:
成骨不全
轻:
蓝色巩膜
重:
蓝色巩膜、多发骨折
较重:
蓝色巩膜、多发骨折、耳聋、牙齿半透明
● 不规则显性的原因:
环境因素
遗传背景:
修饰基因(增强基因、减弱基因)
5.延迟显性(delayeddominance)
延迟显性:
带显性致病基因的杂合子在个体发育的较晚时期,显性基因的作用才表现出来。
例:
Huntington’s舞蹈病(慢性进行性舞蹈病)
遗传性痉挛性(小脑性)共济失调
总结区别:
●完全显性、不完全显性、共显性、不规则显性、延迟显性
●不完全外显(外显不全)、不外显、完全外显、表现度
㈡常染色体隐性遗传(AutosomalRecessive,AR)
某种性状或疾病受隐性基因控制,这个基因位于常染色体上,其遗传方式为AR。
例一:
白化病
例二:
先天聋哑
●常染色体隐性遗传病的系谱特点:
①患者的双亲无病,为携带者
②男女发病机会均等
③散发
㈢X连锁隐性遗传(X-linkedRecessiveinheritance,XR)
某种性状或疾病受X染色体上的隐性基因所控制,其遗传方式为XR。
例一:
红绿色肓
设:
色肓基因—Xb正常基因—XB
XBXBXBXbXbXbXBYXbY
正常携带者患者正常患者
正常男性(XBY)女性携带者(XBXb)?
孩子
●交叉遗传:
男性X染色体上的致病基因只能来自母亲,也必然会传给女儿。
例二:
血友病
●XR遗传病系谱特点:
①多为男性患者,患者双亲无病
②交叉遗传
㈣X连锁显性遗传(X-linkedDominantinheritance,XD)
某种性状或疾病受X染色体上的显性基因所控制,其遗传方式为XD。
例:
抗维生素D性佝偻病
●XD遗传病系谱特点:
①患者双亲之一有病,多为男性患者
②连续遗传
③交叉遗传(男性患者的女儿全发病)
㈤Y连锁遗传(Y-linkedinheritance)(限雄遗传)
㈥从性遗传(sex-influrencedinheritance)
从性遗传:
位于常染色体上的一类基因,基因的效应随着个体性别的不同而有差异(即杂合子的表型在不同性别个体中有不同)。
例一:
原发性血色病
例二:
遗传性斑秃
杂合子Dd:
男性表现斑秃,女性不表现(纯合子DD才表现)
㈦限性遗传(sex-limitedinheritance)
限性遗传:
常染色体或性染色体上的一类基因,由于性别限制,只在一种性别中表达。
即男性表达,女性不表达。
或反之。
例:
青春期早熟症
二.两种单基因性状或疾病的自由组合
●两对基因位于不同对的染色体上——用自由组合律分析
例:
一个并指(AD)女人与一色肓(XR)男患者结婚,生了一个正常的儿子,他们再生第二个孩子是并指或色肓的机会多大?
三.两种单基因性状或疾病的连锁互换
●两对基因位于同一对染色体上——用连锁互换律分析
例:
已知ABO血型基因与甲髌综合症基因连锁在同一染色体上。
一个A型血甲髌综合症的女性与一B型血的正常男子结婚。
问:
①能否生一个正常的A型血孩子?
②会否生出一个O型血甲髌综合症患儿?
四.遗传异质性(heterogeneity)
遗传异质性:
表型或临床症状相同(相似),但遗传基础(基因型)不同的现象。
例:
先天聋哑
例:
视网膜色素变性
第二节基因突变致蛋白质合成异常
分子病:
由于蛋白质分子结构或合成量异常所引起的疾病
血红蛋白病(Hemoglobinpathy)
血红蛋白(Hemoglobin—Hb)
一.正常Hb的组成、结构及遗传控制
1.Hb的分子结构
结合蛋白:
血红素(Heme)+珠蛋白(globin)
一条肽链+一分子血红素Hb单体
4个血红蛋白单体球形四聚体(Hb)
2.Hb种类
分两大类:
α链(类α链):
α、ζ┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄┄141个氨基酸组成
β链(类β链):
β、δ、ε、γ(Gγ、Aγ)┄┄┄┄┄146个氨基酸组成
3.Hb类型:
成人Hb:
HbAα2β297~98%
HbAα2δ22~3%
HbF<1%
胎儿Hb:
HbFα2γ2
胚胎Hb:
HbGowerIζ2ε2
(妊娠12周内)HbGowerIIα2ε2
HbGowerIIIζ2γ2
4.人类珠蛋白基因结构和表达
两类:
类α珠蛋白基因簇
类β珠蛋白基因簇
●Hb发育演变与遗传控制的特点:
⑴胚胎早期先合成ζ和ε→HbGowerI
同时或稍后合成α和γ→HbGowerII、HbPortland
⑵12周时ζ和ε逐渐消失,γ链迅速增加,β链开始合成,HbF为主。
⑶妊娠末期和出生不久,γ链迅速降低,β链迅速增加,HbA为主。
二.Hb病的分类和分子基础
异常Hb病:
基因突变导致珠蛋白结构改变
地中海贫血:
基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常
㈠异常Hb病
1.异常Hb的分子基础
⑴单个碱基的替代(90%)
①错义突变:
编码氨基酸的密码子编码另一氨基酸的密码子
②无义突变:
编码氨基酸的密码子终止密码
③终止密码突变:
终止密码编码另一氨基酸的密码子
⑵移码突变:
增加或减少一或多个碱基对
⑶整码突变:
增加或减少一或多个密码子
⑷融合基因:
由两个不同的基因联接而成
2.异常Hb的类型
⑴分子外部的氨基酸替代
例:
镰形细胞贫血症(HbS)
遗传基础:
β6GAA(谷氨酸)→GUA(缬氨酸)
HbAHbA正常
HbAHbs杂合子表型正常或轻度镰形细胞性状
HbsHbs隐性纯合子表现为镰形细胞贫血症
临床症状:
严重的慢性溶血性贫血,患者多在成年期死亡
诊断:
①血涂片“镰形试验”阳性
②电泳:
有一“S”区带
⑵分子内部的氨基酸替代
不稳定Hb(uHb)病
Hb肽链上的氨基酸被替代后,使Hb分子构型改变,导致Hb变性沉淀,形成享氏小体(Heinz)。
杂合子(uHb/HbA)常因感染或服用氧化性药物而诱发病。
㈡地中海贫血(地贫)(Thalasemias-Thal)
α地中海贫血:
α链合成不足或缺陷
β地中海贫血:
β链合成不足或缺陷
1.α地中海贫血(α地贫)
正常人:
α2α1/α2α1(αα/αα)
⑴α地贫的类型:
α地1(αn地贫):
纯合子(一/一);杂合子(一/αα)
α地2(αn地贫):
纯合子(-α/-α);杂合子(-α/αα)
双重杂合子:
(--/-α)
⑵α地贫的临床类型:
①HbBart’Hb胎儿水肿综合症
4个α基因受累,为α地1纯合子(--/--)
临床表现:
胎儿水肿,死胎或新生儿死亡。
Hb特点:
无HbF、A、A2,80%为HbBart’s(γ4)
②HbH病
3个α基因受累,为双重杂合子(--/-α)
临床表现:
中度贫血,脾大。
Hb特点:
HbA↓、A2↓,HbH(β4)占5~30%,少量为HbBart’s。
③轻型α地贫
2个α基因受累,为α地1杂合子(--/αα)或地2纯合子(-α/-α)
临床表现:
轻度低色素性小细胞血象
④静止型α地贫
1个α基因受累,患者为α地2杂合子(-α/αα)
⑶地贫的分子遗传基础(自学)
2.β地中海贫血(β地贫)
●主要特点:
HbA↓,HbF↑,HbA2↑。
●分类:
①按临床症状分类:
重型贫血:
严重的进行性溶血性贫血,发育障碍,肝脾肿大,地中海特征性面容。
轻型贫血:
轻度贫血,黄疸,脾大,低色素。
中间型:
为变异型的纯合子或双重杂合子,介于重型和轻型之间。
②据β肽链受抑制情况分类:
β¨地贫:
完全不能合成β链
β+地贫:
能合成部分β链(约5~30%)
δβ地贫:
δ、β链全合成同时受抑制
●几种主要地贫的Hb特点:
类型纯合子杂合子
β¨地贫重型地贫:
无HbA,基本为HbF轻型地贫:
HbA2↑
β+地贫重型地贫:
HbA↓,HbF↑型地贫:
HbA2↑,有约50%HbF↑
δβ地贫重型地贫:
无HbA、A2,100%为HbF轻型地贫:
HbA2正常,5~20%HbF
●β地贫的分子遗传基础(自学)
第三节基因突变致酶合成异常
遗传性酶病:
(遗传性代谢病、先天性代谢缺陷):
基因突变导致酶缺陷所引起的疾病。
一.酶活性降