智拓精文最新新药材开发研究可行性研究报告.docx
《智拓精文最新新药材开发研究可行性研究报告.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《智拓精文最新新药材开发研究可行性研究报告.docx（10页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
智拓精文最新新药材开发研究可行性研究报告
最新新药材开发研究可行性研究报告
计划类别：
工业攻关
项目类别：
重点项目
课题名称：
“减毒持效”的雷公藤菌质新药材开发研究
申请单位：
JX中医学院（盖章）
项目（课题）负责人：
XXM
起止年限：
20XX.X-20YY.Y
通讯地址、邮编：
NC市WL区云湾路18号330002
联系电话、传真：
XXXXXXXXX
二○XX年X月
“减毒持效”的雷公藤菌质新药材开发研究
可行性研究报告
一、选题的必要性
1、项目所处技术领域产业政策；
2、项目所处技术领域技术发展现状；
3、项目技术先进性，对相关领域技术进步的推动作用；
4、项目目前进展情况。
本项目拟应用药用真菌新型（双向型）固体发酵工程开发“减毒持效”的雷公藤菌质新药材。
研究内容包括：
药用真菌对雷公藤的固体发酵；以药效（包括毒性）为指标对雷公藤发酵过程进行动态分析比较，确定合适的发酵终点；通过谱效关系分析确定菌质中药效物质基础。
雷公藤为卫茅科植物雷公藤（TripterygiumwilfordiiHooK.F.）的全株，别名黄藤木、断肠草和红药。
性味苦，有大毒。
主要分布在我国CJ中下游地区，我省PX、WN、SC均有野生以及大面积人工种植。
由于雷公藤成分的复杂性以及毒副作用，20XX版中国药典未收载雷公藤，但雷公藤在我国有几千年的药用历史。
近二十年来，国内外对雷公藤的研究非常重视，从临床、基础、化学、制剂等方面进行了全面而系统的研究，对雷公藤药理作用的研究表明，雷公藤具有抗炎、免疫调节、抗肿瘤、抗生育等作用。
目前雷公藤在我国临床应用日趋广泛和活跃，广泛应用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病、肾炎、肿瘤、器官移植等50多种疾病，是国内首选的免疫抑制剂。
尤其作为我国独创的一种抗风湿病药自20世纪XX年代应用于临床以来，以其见效快、疗效确切而倍受青睐，但其临床毒付反应的发生率远高于其他药物，主要表现在生殖毒性、肾毒性、血液系统毒性等。
针对雷公藤的毒付作用，有学者试图用雷公藤与中药复方联合应用以对抗雷公藤的毒付作用或通过采用剂型改良等以减轻毒性，但迄今临床上尚缺乏对雷公藤毒付作用进行拮抗的有效办法，也缺乏高效低毒的雷公藤制剂。
这种状况严重限制了雷公藤的广泛应用和对相关疾病的治疗，急需研发“减毒持效”的雷公藤新药。
上世纪90年代初期，ZY教授及其科研小组独创了一项使药用真菌与其它植物类药材间的有机结合的复合型中药生产工艺，它是根据中药被某些真菌污染霉变（发酵）后引起中药药性药效变化的原理，用现代科学技术在人工严密控制条件下以有益的药用真菌如灵芝、槐耳等对中药进行发酵，产生的菌丝体发酵物质（简称菌质）将赋有新的成分与药效，该药性菌质是人工制造的新药材，这就是药用真菌的新型（双向型）固体发酵。
菌质按新药审批办法规定可研制成一类新药材，用它提取成分的制剂属中药一类新药，著名的中药神曲即是双向型固体发酵的雏形。
目前药用真菌新型固体发酵工程在理论和工艺上许多问题已基本解决。
用该技术研制的650、651、652（槐耳菌在中药上进行发酵后的药性菌质）等新药比槐耳菌质（国家中药一类新药）有更好的药效。
一般来说，药性菌质比发酵真菌的子实体或药性基质（原中药材）本身不仅有更好更广的药效，某些毒性大的中药材经特定的药用真菌发酵后还能减轻其毒性。
雷公藤是一著名的有毒中药，雷公藤全植物均有不同程度的毒性，以嫩芽及叶最大，花次之，其次是根皮，木质部（去两层皮）最小，为了减轻其毒性，现常以去两层皮的根木质部入药。
对雷公藤的化学成分分析表明，雷公藤化学成分非常复杂，目前已从该植物中分离出二萜类、三萜类、生物碱类等200多种化合物，这些成分有不同程度的免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤等多方面的药理作用，其临床疗效是多种成分综合作用的结果。
已知雷公藤的毒性成分主要是二萜类（雷公藤甲素等）、生物碱类化合物等。
在前期实验中，我们以雷公藤甲素为指标，已筛选出一种药用真菌，将该药用真菌发酵新鲜带皮的雷公藤根后，药性菌质中的雷公藤甲素含量较雷公藤原药材明显降低。
本项目拟在此基础上，运用谱效关系分析，对药用真菌在发酵雷公藤过程中的菌质成分与药效（包括毒性）相关性进行动态分析比较，确定合适的发酵终点和发酵周期以及药效物质基础。
最终开发出安全有效、稳定、可控的菌质新药材，即“减毒持效”的雷公藤菌质新药材。
双向型发酵是当前制药业已知的可能使二界生物（菌物、植物和动物）间进行有机结合、形成新产品仅有的生物工程，各种菌质将成为中药的一个新领域，研究成果更可能享有自主知识产权保护，药用真菌双向型发酵工程被认为是一种发展潜力很大、远景很好的研发中药新药、中药二次开发新途径。
项目的先进性：
1、本项目首次应用药用真菌新型固体发酵工程研制“减毒持效”的雷公藤菌质新药材。
2、本项目首次通过谱效关系分析确定雷公藤菌质中药效物质基础。
3、首次运用谱效关系确定菌质中主要药效（包括毒性）物质基础，为雷公藤菌质新药材及其它雷公藤制剂质量控制提供依据。
二、技术方案论述
1、项目技术关键点或创新点论述，项目完成时达到的技术水平；
2、项目技术方案论述：
生产技术、工艺流程、主要技术参数；
3、项目技术质量指标：
项目产品达到的主要技术性能指标、执行的质量标准、通过的国家相关行业许可认证等；
4、分阶段描述项目执行过程中各阶段目标；
5、项目经费预算情况：
项目投资总额、项目已完成投资、项目须新增投资及投资构成和投资预算、申请科技三项经费的使用预算（见附表）。
三、技术方案论述
1、项目技术关键点和创新点
A、本项目首次应用药用真菌新型固体发酵工程开发“减毒持效”的雷公藤菌质新药材。
其关键是以药效（包括毒性）为指标对雷公藤发酵过程进行动态分析比较，确定合适的发酵终点。
B、本项目首次通过谱效关系分析确定雷公藤菌质中药效物质基础。
其关键是指纹图谱条件的筛选与优化及谱效关系研究方法的建立。
C、首次运用谱效关系确定菌质中主要药效（包括毒性）物质基础，为雷公藤菌质新药材及其它雷公藤制剂质量控制提供依据。
2、项目完成时达到的技术水平
A、与雷公藤原药材、雷公藤多甙片比较，菌质新药材有更好的药效和更低的毒性。
B、在核心期刊发表论文5-6篇。
C、成果中部分内容达国内领先水平。
D、研究成果尽快申请国家一类中药新药材。
3、项目技术方案论述
A、从JX萍乡或遂川采集新鲜雷公藤，取其带皮的根部，切片粉碎用作发酵基质。
B、药用真菌的筛选：
前期实验已筛选出一种药用真菌，将该药用真菌发酵新鲜带皮的雷公藤根后，药性菌质中的雷公藤甲素含量较雷公藤原药材明显降低。
C、以药效（包括毒性）为指标对雷公藤发酵过程进行动态分析比较，确定合适的发酵终点；同时通过谱效关系分析确定雷公藤菌质中药效物质基础：
在菌质发酵到的一定周期范围内，从发酵0d（实为发酵基质，即雷公藤原药材）起，每递增5—7d为一阶段，从每阶段的菌质中抽取一定量样本（保存冰箱备用），对此一系列样品进行HPLC指纹图谱及有关成分分析，同时进行药效（包括毒性）实验。
根据药效实验结果确定合理的发酵终点与适宜的发酵周期；利用软件对HPLC指纹图谱与药效（包括毒性）进行相关分析，确定菌质中主要药效（包括毒性）物质基础，为雷公藤菌质新药材质量控制提供依据。
①菌质HPLC指纹图谱拟针对的分析成分：
二萜类（如雷公藤甲素）、生物碱、三萜类。
②药效学研究（具体步骤详见申请书）
（1）对类风湿性关节炎动物模型的影响：
根据RA发病特点和免疫病理学特点，胶原诱导性关节炎动物模型（collagen-inducedarthritis，ClA）被认为是中医药治疗RA药效学研究用的较理想动物模型，已被国际公认。
本项目以ClA模型研究菌质新药材对类风湿性关节炎的作用。
（2）生殖毒性观察：
雷公藤用于治疗各种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎等疗效显著。
但同时毒副作用也很大,其中对生殖系统的毒性尤为严重。
1）对雄性大鼠生殖毒性研究
2）对雌性大鼠生殖毒性研究
（3）综合以上对类风湿性关节炎作用与生殖毒性实验结果，确定合理的发酵终点与适宜的发酵周期。
（4）利用谱效关系对菌质HPLC指纹图谱与以上药效、毒性实验结果进行相关分析，确定药效与毒性物质基础，为雷公藤菌质新药材质量控制提供依据。
（5）对研制的“减毒持效”的菌质新药材按“新药审批办法”进行以下毒理试验
1）急性毒性试验。
2）长期毒性试验。
3）致突变试验。
4技术路线
采集
新鲜带皮雷公藤、鉴定、成分分析
药用真菌新型固体发酵
取发酵不同时间后的菌质
化学成分分析药效实验毒性实验
谱效关系分析
确定菌质中药效及毒性物质基础确定适宜发酵终点
雷公藤菌质新药材
5、项目技术质量指标：
由于雷公藤成分的复杂性以及毒副作用，2005版中国药典未收载雷公藤，本项目产品的质量指标是与雷公藤原药材、雷公藤多甙片比较，菌质新药材有更好的药效和更低的毒性。
通过本项目的实施，可为雷公藤菌质新药材质量控制提供依据。
6、分阶段描述项目执行过程中各阶段目标
完成采集雷公藤药材、鉴定，化学成分测定；
20XX.XX-20YY.Y完成固体发酵、药效实验、谱效关系分析；
20XX.X-20YY.Y实验补遗、课题总结、报告等。
7、项目经费预算情况：
费用名称
申报经费
审批经费
备注
设备、仪器购置费
2
消耗性玻璃器皿等
材料、样品加工费
3
购买、加工雷公藤等
土建安装费
资料、调研费
1
资料查新，论文发表等
实验、检测费
15
动物实验（药效、毒性）、各种试剂（成分分析）等
鉴定费
0.5
成果鉴定
技术合作费
其它费用
0.5
合计
22
四、项目实施支撑条件
1、项目技术来源；
2、项目实验、检测条件；
3、项目申请单位人才资源情况：
技术人员总数、中高级技术人员比例；
4、项目组人员专业结构、职称结构；
5、项目新增投资筹集情况。
A、项目技术来源：
药用真菌新型固体（双向型）发酵工程是本实验室庄毅教授及其科研小组在上世纪90年代独创一种复合型中药生产技术，能够制造出自然条件下不存在的中药新品种。
用该方法研制的槐芪菌质（药性菌质）等新药比槐耳菌质（药用菌质）的药效有显著的提高，同时又证实对于一些有毒中药，双向型发酵表现了显著的解毒或兼持效作用。
B、项目实验、检测条件：
本项目的完成依托JX中医学院现代中药制剂教育部重点实验室进行，在人才、资金投入、设备、管理及水电条件方面有充分保证。
C、项目申请单位人才资源情况：
JX中医学院现代中药制剂教育部重点实验室有大批从事微生物发酵以及中药化学、分析、制剂、质量控制和中药药理等方面的博士、硕士优秀研究人才。
科研力量雄厚。
D、项目组人员专业结构、职称结构：
项目主要成员中有分别从事发酵、化学、药理方面的经验丰富、精力充足的博士、教授。
见表：
姓名
性
别
年
龄
职务
职称
学历
所学
专业
现从事专业
所在单位
负责人
XXM
女
41
教授
博士
微生物
微生物发酵
现代中药制剂教育部重点实验室
LRH
男
41
副教授
博士
生药学
中药活性物质基础研究
现代中药制剂教育部重点实验室
主
要
参
加
人
员
YRY
男
43
教授
博士
中药药理
中药药理
现代中药制剂教育部重点实验室
LAP
男
42
教授
博士
免疫病理
RA的基础理论及RA的新药研发
现代中药制剂教育部重点实验室
YWL
男
40
副教授
硕士
中药化学
中药化学
现代中药制剂教育部重点实验室
ZY
男
60
教授
硕士
药用真菌
药用真菌固体发酵
现代中药制剂教育部重点实验室
XGL
男
38
副教授
博士
中药药理
中药药理
现代中药制剂教育部重点实验室
XHZ
男
26
助教
硕士
中药药理
中药药理
现代中药制剂教育部重点实验室
ZHH
女
26
硕士研究生
学士
微生物
微生物发酵
现代中药制剂教育部重点实验室
五、项目预期经济效益
1、预期市场需求；
2、预期盈利水平；
3、预期产业化前景；
4、项目实施风险分析。
A、预期市场需求及经济效益分析：
据20XX年X月在SH召开的“第四次雷公藤学术会议”报道：
雷公藤在防治疾病方面产生的经济效益在中草药中占有重要位置，有一亿人次曾经用过雷公藤。
“减毒持效”雷公藤菌质新药材的研制成功，将保证雷公藤的用药安全、扩大雷公藤的应用范围，可获得巨大的经济效益。
仅以我国目前近千万的类风湿性关节炎患者为使用对象，就可能产生几亿甚至上十亿的经济效益。
B、预期产业化前景：
药用真菌新型固体发酵技术是一很有前途的生产工艺，相对液体发酵它经济有效、颇具中药特色。
是一种发展潜力很大、远景很好的中药二次开发的新途径。
C、项目实施风险分析：
①技术风险：
药用真菌新型固体发酵工艺中涉及的药用真菌筛选、发酵终点判断以及药效、毒性物质基础的确立等技术上均存在一定风险。
前期工作中我们已筛选出一种药用真菌，将该药用真菌发酵新鲜带皮的雷公藤根后，药性菌质中的雷公藤甲素含量较雷公藤原药材明显降低。
通过菌质HPLC指纹图谱与CIA动物模型、毒性研究的动态比较，可较好地确定发酵终点和药效、毒性物质基础。
本实验室已对雷公藤及其制剂进行了较多的研究，建立了HPLC指纹图谱条件的筛选及优化，也已利用ClA模型成功进行了类风湿性关节炎（RA）发病机理及中药治疗RA药效学研究，并先后承担了多项国家级课题，在中医药治疗RA药效评价方法学研究方面做了许多独创性工作。
因此上述技术风险均可回避。
②市场风险：
目前临床上用于治疗类风湿性关节炎等自身免疫疾病的雷公藤制剂较多，但其临床毒付反应的发生率很高，目前尚无高效低毒的雷公藤制剂。
“减毒持效”雷公藤菌质新药材的研制正好可满足临床安全用药要求。
因此该项目的市场风险极低。
六、项目预计社会效益、环境效益
1、对社会发展的作用：
减毒持效”雷公藤菌质新药材的研制成功，将保证雷公藤的用药安全、扩大雷公藤的应用范围，保护人民身体健康。
2、对资源利用情况：
目前雷公藤主要以其去两层皮的根木质部入药，极大浪费资源。
本项目研制的菌质新药材的原料是用连皮的雷公藤根部，可大大节约雷公藤资源。
3、对人才培养情况：
本项目实施需涉及多学科，将锻炼出一大批复合型人才。
4、环境影响及效益：
“减毒持效”雷公藤菌质新药材的研制成功，对保护人民身体健康、大量节约雷公藤资源保护环境等可产生巨大的社会和环境效益。
升级会员 