新药第二章 中药.docx

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新药第二章中药

第二章　中药、天然药物注册分类要求及研制程序

第一节中药、天然药物注册分类要求

第二节中药、天然药物申报资料项目及技术要求

第三节中药新药制剂命名原则和方法

第四节中药、天然药物的研制程序

第一节中药、天然药物注册分类要求

▪按《药品注册管理办法》中药、天然药物分为九类

▪天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。

如青蒿素、人参皂苷Rg3等

青蒿琥酯/青蒿素甲醚？

1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂

▪指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂。

▪有效成分是从中药或天然药物中提取的，具有一定生理活性，化学结构、分子式清楚的单一化学成分。

▪如：

C20H24O9（426）

要求

▪单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。

▪确证其化学结构，提供其化学、物理全面研究资料及有关文献资料。

▪生物利用度或溶出度的试验资料及文献资料。

▪当有效成分或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似、预期连续用药6个月以上或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时，必须提供致癌性试验资料。

2、新发现的药材及其制剂

▪指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。

▪蟑螂入药抗艾滋病

▪我国有药用资源21807种，三级标准收载的不足1000种，常用的仅500余种，化学成分、药理等有研究的5000种，搞清的3700种左右。

3、新的中药材代用品

▪指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。

▪人工制成品：

人工牛黄、人工麝香等

▪生物技术培育品：

蜜环菌丝体、虫草菌丝体等

▪人工干预方法在动物体内生成品：

人工培育牛黄、引流熊胆等。

要求

▪提供与被替代药材进行药效学对比的试验资料，并应提供进行人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料

▪每种制剂临床验证的病例数不得少于100对。

▪如果代用品为单一成份，尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。

4、药材新的药用部位及其制剂。

▪指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。

即原法定药材传统用药部位以外的其他部位。

▪如三七叶、人参叶

5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

▪是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂。

▪其有效部位含量应占提取物的50％以上。

有效部位

▪指提取具有一定生物活性和纯度的混合物，非单一成分。

如总黄酮、总生物碱、总皂苷或几类成分的混合物。

▪葛根片（葛根总黄酮）

▪地奥心血康（黄山药中dioscin呋甾皂苷化合物）

补充资料

▪①申报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料；申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成份研究资料及文献资料；

▪②由数类成份组成的有效部位，应当测定每类成份的含量，并对每类成份中的代表成份进行含量测定且规定下限（对有毒性的成份还应该增加上限控制）。

▪③申请由同类成份组成的有效部位及其制剂，如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成分，则应当与该有效成分进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点。

6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂

6.1传统中药复方制剂；

6.2现代中药复方制剂；

6.3天然药物复方制剂；

6.4中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂

6.1中药复方制剂

▪应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。

▪处方中使用的药用物质应当具有法定标准，如果处方中含有无法定标准的药用物质，还应当参照“注册分类2”中的要求提供临床前的相应申报资料。

▪绝大多数复方制剂属这类，包括原来的中药注射剂。

类同方

▪指处方中的组成成分与已有国家标准的品种基本相同的中药复方。

▪类同方的新药注册申请一般不予受理。

▪其功能较“标准方”确有不一致，可以申请注册，但必须与“标准方”进行药效学试验比较，结果必须要有显著性差异。

6.2天然药物复方制剂

▪应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。

▪提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料

▪处方中如果含有无法定标准的药用物质，还应当参照“注册分类2”中的要求提供临床前的相应申报资料。

6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂

▪包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。

▪要求所有化学药品有含量测定，中药至少有一个含量测定

▪处方中含有的化学药品（单方或复方）必须被国家药品标准收载。

补充资料

▪申报临床时提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响（增效、减毒或互补作用）的比较性研究试验资料及文献资料及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料；

▪申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性，并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。

7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

▪包括：

不同给药途径之间相互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。

▪四逆散改四逆散栓

▪云南白药改气雾剂

▪生脉散改生脉注射液

8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂

▪是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。

▪如口服片/胶囊/颗粒/丸改口服其他剂型

▪藿香正气丸藿香正气水藿香正气滴丸

要求

▪应当说明新制剂的优势和特点。

新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同，其中无法通过药效或临床试验证实的，应当提供相应的资料。

▪生产工艺有质的改变，应提供新制剂与原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学、临床等方面的对比试验及毒理学的研究资料。

▪生产工艺无质的改变，可减免药理、毒理和临床的申报资料（缓释、控释制剂及注射剂除外）。

▪缓释、控释制剂临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学、人体药代动力学及临床的对比研究试验资料，以说明此类制剂特殊释放的特点。

9、仿制药

▪是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。

▪应当提高质量标准，提高后的质量标准按试行标准管理。

▪即为已有国家标准的药品再注册。

第二节中药、天然药物申报资料项目及技术要求

一、申报资料项目

二、有关新药的其他说明和要求

三、申报资料项目表

一、申报资料项目

第一部分综述资料

第二部分药学资料

第三部分药理资料

第四部分临床资料

第一部分综述资料

1、药品名称。

（下节内容）

2、证明性文件。

3、立题目的与依据。

4、对主要研究结果的总结及评价。

5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。

6、包装、标签设计样稿。

2.证明性文件

①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。

申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件；

②申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；

③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件；

④申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件；

⑤直接接触药品的包装材料（或容器）的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》复印件。

⑥其他证明文件。

3.立题目的与依据

▪中药材、天然药物应当提供有关古、现代文献资料综述。

▪中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对该品种创新性、可行性等的分析，包括和已有国家标准的同类品种的比较。

▪中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。

4.对主要研究结果的总结及评价

▪申请人对主要研究结果进行的总结

▪从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评价。

5.药品说明书样稿、起草说明

及最新参考文献

▪包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的最新文献。

6.包装、标签设计样稿

第二部分药学资料

7、药学研究资料综述。

8、药材来源及鉴定依据。

9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。

10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。

11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。

第二部分药学资料

12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。

13、化学成份研究的试验资料及文献资料。

14、质量研究工作的试验资料及文献资料。

15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质的有关资料。

16、样品及检验报告书。

17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

第三部分药理资料

19、药理毒理研究资料综述。

20、主要药效学试验资料及文献资料。

21、一般药理研究的试验资料及文献资料。

22、急性毒性试验资料及文献资料。

23、长期毒性试验资料及文献资料；依赖性试验资料及文献资料。

第三部分药理资料

24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、黏膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。

25、致突变试验资料及文献资料。

26、生殖毒性试验资料及文献资料。

27、致癌试验资料及文献资料。

28、动物药代动力学试验资料及文献资料。

第四部分临床资料

29、临床研究资料综述。

30、临床研究计划与研究方案。

31、临床研究者手册。

32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

33、临床研究报告。

二、有关新药的其他说明和要求

▪凡对申请临床研究时报送的资料改动者，在申请生产时需重新补报，并说明原因。

▪各资料的封面应写明试验项目、名称、试验负责人（签字）、试验单位（盖章）并注明研究工作的试验者、试验起止日期、原始资料保存地点和联系人姓名、电话，药品研究机构登记备案代码等。

▪各资料均按规定号码编号，统一用A4纸，并须打印。

第一部分报送一式5份（申请表报送一式6份），第二、三、四部分报送一式3份。

三、申报资料项目表

▪申请资料项目表

▪申请新药临床试验，一般应报送资料项目1～4、7～31。

（2）完成临床试验后申请新药生产，一般应报送项目资料1～33以及其他变更和补充的资料，并详细说明理由和依据。

　　（3）申请已有国家标准的中药、天然药物（中药、天然药物注射剂除外），一般应报送项目资料2～8、12、15～18。

化学药品注册分类

▪药学药品按《药品注册管理办法》分为六类

1.未在国内外上市销售的药品

（1）通过合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂；

坎地沙坦（Candesatan）吉西他宾（gemcitabine）

（2）天然药物中提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；

青蒿素、紫杉醇、埃博霉素

（3）用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂。

西布曲明（治肥胖）→（+，-）异构体

去甲基→M1、M2

1.未在国内外上市销售的药品

（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；

复方酮康唑乳膏（酮康唑/丙酸氯倍他索/硫酸新霉素）

（5）新的复方制剂；

吉西他宾+顺铂

（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。

扎普司特（抗过敏）→（扩张血管、降血压）

2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂

▪枸橼酸芬太尼注射液

▪芬太尼贴剂（TTS-Fentanyl）

▪高乌头甲素（片剂、注射剂）

▪高乌头甲素贴剂

3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品

（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；

（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；

（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症

4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂

▪硫酸/盐酸/枸橼酸/磷酸/硝酸/酒石酸等

•盐酸川芎嗪/磷酸川芎嗪

▪钠/钾/钙等

•青霉素钠/青霉素钾　　

5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂

▪为同种给药途径的改变：

•口服：

片剂/口服液/胶囊/颗粒/丸剂等

•注射：

水针/静脉注射/输液/冻干粉等

•腔道：

栓剂/灌肠剂

•外用：

软膏/贴剂/搽剂

6、已有国家药品标准的原料药

或者制剂

▪此类非新药，属于仿制。

▪我国化学药品注册98%的属于这类。

▪在2006年，制药巨头有六大王牌产品将因为专利保护到期而结束其市场黄金期。

它们分别为默克的舒降之、辉瑞的左洛复、诺华的兰美抒、赛诺菲安万特的思诺思、百时美施贵宝的普拉固和葛兰素史克的枢复宁。

第三节中药新药制剂命名

原则和方法

一、总则

二、方法

一、总则

1、名称包括正式品名和汉语拼音名。

2、命名应明确、简短、科学，以防误解与混同。

3、命名不应与已有的药品名重复。

4、一般不另取商品名。

二、方法

（一）中文名

1、单味制剂（含提取物）

药材名＋剂型名

如：

三七片、丹参滴丸

2、复方制剂

①主要药材缩名＋剂型名

茵栀黄注射液、葛根连芩片

②药材名＋功能名＋剂型名

天麻降压片、银翘解毒片

③主要药材名＋剂型名

复方丹参片、复方双花糖浆

④药味数与主要药材＋剂型名

六味香连片、五味沙棘颗粒、十五味沉香丸

⑤药味数与功能＋剂型名

六味消痔片、十味扶正颗粒

⑥药物剂量比例或剂量限度＋剂型名

六一散、九一散、七厘散

⑦形象比喻＋剂型名

泰山磬石散、玉屏风散

⑧药材和药引＋剂型名

川芎茶调散

⑨功能＋剂型名

舒胸胶囊、少腹逐瘀颗粒

3、注意事项

1、复方制剂不应采用主药名＋剂型名，应加“复方”。

如：

天麻丸、苏合香丸

2、新制剂不宜采用人名、地名或代号命名。

如：

万氏牛黄清心丸

3、注意名实相符，更不能中西混杂命名

如：

清热抗菌片、活血强心口服液

（二）汉语拼音

要求：

1、拼音的第一个字母大写。

2、不用音标符号，有岐意时可用隔间符号。

如：

Gengnian’anPian更年安片

3、药名较长，按音节尽可能分成二组拼音。

如：

ZhenzhongJiannaoYe枕中健脑液

　　FufangDanshenPian复方丹参片

第四节中药新药的研制程序

1、选题与立题

2、基础研究

制剂研究

质量标准研究

稳定性研究

药理研究

主要药效学研究

一般药理研究

动物药物动力学研究

毒理研究

3、申报临床研究

•向省药监局提出申请，填写“药品注册临床申请表”

•省药检所复核；

•向国家药监局新药审评中心申报，国家药监局批准。

•临床批件

4、临床试验

Ⅰ期：

研究人体对新药的反应和耐受性，探索安全有效的剂量。

•健康志愿者20-30例

Ⅱ期：

治疗作用的初步评价阶段。

对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床用药剂量。

•除减免的外，均需要做。

•>100例，主要病证>60例。

Ⅲ期：

治疗作用确证阶段。

进一步评价新药的有效性、安全性。

•除减免的外，均需做。

•>300例，主要病证>100例。

Ⅳ期：

新药上市后，由申请人自主进行的应用研究阶段。

考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。

•＞2000例

5、申报生产

完成Ⅲ期临床试验，填写“中药新药证书/生产申请表”

向省级药监局申报；

向国家药监局新药审评中心申报。

药品生产注册批件

新药证书