论质量源于设计QbD在工艺改进过程中的应用以LP片包衣为例.docx
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论质量源于设计QbD在工艺改进过程中的应用以LP片包衣为例
摘要
研究背景：
在FDA的要求下，QbD（QualitybyDesign，质量源于设计）已成为制药行业提高药品质量的发展方向。
研究目的：
用QbD方法对现有产品LP片的包衣工艺进行技术改进，解决工艺问题。
同时借鉴国外先进经验，结合国内现状，梳理分析现行政策下QbD的具体做法，并就如何实施提出意见和建议。
研究方法：
使用DOE（DesignofExperiment）方法在包衣工艺改进过程中进行QbD实施。
通过正交实验设计来找出影响包衣工艺的关键因素以及因素间关系，再用全析因设计对部分参数进行小范围的优化。
国情特点和国内外相关经验，结合本次QbD实施结果，总结归纳QbD实施的难点和可行性。
研究结果和结论：
实施QbD虽然前期投入成本较高，但是其可以降低生产成本，提高企业的产品质量和市场竞争力。
关键词：
工艺改进；QbD实施；实验设计；药品质量
QbDApplicationtoProcessImprovement
-ACaseofCoatingProcessforLPTablet
Abstract
Background:
UndertheFDA'srequirements,theQbD（QualitybyDesign）hasbecomethedevelopmenttrendforpharmaceuticalindustrydevelopmenttoimprovetheproductquality.Objective:
QbDmethodswereusedintheimprovementofthecoatingprocessforthelegendLPtablestosolvetheprocessproblem.AndtherecommendationsandtheproposalswereputforwardbyscrutinizingthepracticalpathwayunderthecurrentpolicieswiththeadvancedexperiencesinforeigncountriesincombinationwiththecurrentconditionsinChina.
Methods:
TheQbDmethodwasemployedintheimprovementofthecoatingprocessthroughDOE（designofexperiment）method.Thecriticalfactorsthathaveimpactsoncoatingprocessandtheinterrelationsbetweenthesefactorswerescreenedoutthroughorthogonaldesign,andsomeparameterswereoptimizedwithfullfactorialdesign.BasedontheresultsoftheQbDimplementation,thedifficultiesandthefeasibilityfortheimplementationofQbDweresummarizedwiththeconsiderationofthedomesticconditionsandtherelevantabroad
experiences.
ResultsandConclusion:
theupfrontcostfortheimplementationofQbDwashigher,buttheimplementationofQbDcouldreducethemanufacturingcostandimprovetheproductqualityandmarketcompetiveness.
Keywords:
Processimprovement;QbDimplementation;DesignofExperiment;Pharmaceuticalquality
第1章引言1
1.1研究背景1
1.2研究目的与意义2
1.3相关概念确定2
第2章研究设计3
2.1数据来源3
2.2研究方法3
第3章研究结果4
3.1对现有工艺的工艺理解5
3.2工艺改进的风险评估8
3.3使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究9
3.4使用全析因设计进行片面光洁度的影响因素进行研究20
3.5QbD实施的现状与趋势27
3.6工艺改进实施结果评估30
第4章对策与建议34
4.1针对药品QbD实施的建议34
第5章结论36
第1章引言
制药业与人们的生活和健康息息相关。
药品促进了人类的健康，延长了人类的寿命。
由于制药业能明显体现其社会效益和经济效益，它已成为世界各国广泛重视并大力发展的产业。
高增长、高科技、高投入、高回报、高竞争、高风险是这一产业的特点。
它的发展与技术水平高低息息相关。
本文参考FDA的仿制药QbD实施例“QualitybyDesignforANDAs:
AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms”，引入质量源于设计（Qualitybydesign,QbD）的理念，尝试从药品技术改进的角度，对于质量、成本、生产时间等因素进行对比分析与探索，讨论如何运用QbD对产品进行技术改进，对QbD的实施提供建议。
1.1研究背景
传统质量理念则倡导通过在生产过程控制和生产之后的质量检验的方式进行质量管理。
提出“好的质量源于设计”的国际著名质量大师田口玄一博士认为，好的质量，首先是研发和设计出来的。
可通过事先的“试验设计”实现产品的最优产品组合、最优质量以及最低价格。
把质量管理的理念大大提升，从源头上解决问题，正是秉承预先设计产品质量的理念[1]。
质量管理在经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式后，“质量源于设计”的药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受，从“药品质量是检测出来的“QbI”（QualitybyInspection）”到“药品质量是生产出来的”然后到“质量源于设计QbD（QualitybyDesign）”，现代化制药行业的质量管理理念正在发生着前所未有的深刻变化。
“质量源于设计QualitybyDesign，QbD”的理念由美国FDA（美国食品药品监督管理局）在2006年正式推出，并将此理念在制药行业推广，至今已经形成了与之对应的设计模式，FDA也已陆续展开部分相应的实践性工作并取得了一定的经验，表明QbD的实施将是未来制药工业监管发展的趋势和方向[2]。
近些年来，制药行业出现的一些严重的产品质量问题大多与药品开发过程中的设计缺陷有关。
基于此种情况，药政部门的监管越来越严格，要求也越来越高，意味着制药企业在质量的管理、提升方面都将面临着越来越大的压力。
由于我国的制药工业发展和行业监管的历史原因，目前一些产品已经生产了很多年没有得到更新。
在这么
长的时间内，技术的发展已经使今天的制药行业发生了翻天覆地的变化，从设备、辅料以及管理手段方面都出现了更为优异的条件，同时价格竞争也越来越激烈，压力越来越大，在此背景下，如何适应新的时代发展，减少生产过程中的损耗，降低成本，提高产品的质量和市场竞争力，也就成为了各个制药公司所面临的最大问题。
从另外的方面来讲，一直以来，制药行业对于技术创新关注得比较多，对提升产品质量的关注方面相对比较少，而且很少把二者有机结合在一起。
制药行业属于技术要求比较高的行业，提升质量不仅仅是制造、管理环节的问题；从整个产业链来看、从长远来看，决定产品质量的关键因素是技术。
制造、管理只能解决一时问题，重视技术研发、建立自己的创新研发体系，才是解决质量提升问题的根本之道。
1.2研究目的与意义
“质量可控、安全有效”是药品研发过程中首要遵循的原则，不论何种注册分类的药品，也不论属于何种治疗领域以及何种给药途径，都必须在研发中紧密围绕这八个字开展各项工作。
在这其中，质量可控又是安全有效的前提条件，只有使药品质量处于良好的控制之下，才有可能获得高质量的药品并进而为临床应用的安全有效提供保障。
近年来，国内外制药界为有效控制产品质量付出了巨大的努力，质量控制模式也随之不断发生变化。
经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式，目前，药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐为业界所接受，形成了与之对应的设计模式，相应的实践性工作已陆续展开并取得了一定的经验和教训，ICH也出台了相关指导文件Q8以及Q8R为设计与药品质量之间的关系进行了阐述。
本论文希望通过使用QbD的方法结合LP片包衣工艺改进的实例，对“质量源于设计”如何在制药企业实施作出探讨，为制药企业提供相关的思路。
目前国内很多已经被批准注册的产品存在处方工艺不稳定，生产周期长，成本高，能耗大，产品质量不稳定的情况，通过QbD的实施，可以有效的降低生产成本，提高产品质量，符合药政部门越来越高的要求。
1.3相关概念确定
QbD的概念理解
QbD这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）的08条款中。
FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的、全面的、主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。
其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
根据QbD的概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。
其目的是使产品不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。
从QbD的实施方向上来看，在ICH质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量控制状态，必须从药物研发以及“质量源于设计”（QualitybyDesign，QbD）、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。
2.1数据来源
第2章研究设计
本论文中的产品相关数据主要来源于企业在实施工艺改进过程中所产生和积累的工艺数据以及分析结果，用作结果讨论和分析的数据主要通过实验设计软件Minitab对实验结果进行统计分析来得到。
关于药品工业对于QbD的实施现状的数据主要来源于公开发表的文献、参考资料以及网络信息。
2.2研究方法
本文通过参考FDA在2012年3月发布的《QualitybyDesignforANDAs:
AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms》案例，尝试使用案例中介绍的QbD工具来摸索如何在LP片包衣工艺改进的过程中贯彻QbD的思想，希望能探索出一种适用于工艺改进的QbD实施方式。
通常认为，建立一个良好的QbD体系一般应该包括如下几个部分：
1、确认产品关键质量属性（CriticalQualityAttributes，CQAs）；2、列出产品的知识空间（KnowledgeSpace）并进行理解；3、建立产品处方工艺的控制空间（Controlspace）和设计空间（Designspace），使CQAs的重现性与适用性符合预期要求；4、采用风险评估（RiskAssessment）
和风险控制（RiskControl）的方式，掌握物料属性和工艺参数等因素对于CQAs的影响、确认和控制来自物料属性和工艺中的变量、对整个过程进行持续监控和修改工艺以保持质量的恒定。
根据以上思路，本文中使用的主要的研究方法如下：
1、首先根据公司十多年来对LP片的包衣工艺的认识，确认LP片包衣工艺的关键质量属性，同时通过实际生产中的常用参数目标值和范围建立LP片包衣工艺的知识空间，对LP现有的包衣工艺异常情况进行描述。
2、在建立知识空间之后，通过风险评估的方式，结合LP片目前出现的工艺异常情况，筛选出可能的关键工艺参数、起始物料属性。
3、对可能影响包衣工艺的的关键工艺参数进行正交实验设计，找出关键因素的影响趋势，同时对因素之间的相互影响进行考察。
4、使用全析因设计进一步对部分参数进行优化，最终建立新的控制空间和设计空间。
5、通过文献搜集法和总结分析法搜集国内外关于医药研发QbD的相关政策和现状，总结目前制药行业药品质量提升面临的主要问题，归纳出制药工业推行QbD的必要性。
6、对本次LP包衣工艺改进过程中QbD的实施情况、QbD的可行性和难点进行评估，结合中国的国情特点和国内外相关经验，对我国医药研发QbD实施这一专题展开讨论并提出对策与建议。
第3章研究结果
LP片是本公司一个已有10年以上生产历史的薄膜包衣固体口服制剂，其包衣工序的目标包衣增重为3%，控制范围为2%-4%。
由于产品在年度回顾的时候认为该产品有较多批次存在包衣增重缓慢，包衣材料损耗率较高、片面磨损的问题，同时部分批次产品外观会出现表面不光滑的情况。
经过质量部门召集、研发中心和生产部门参与的评估会议，决定对LP片的包衣工序进行工艺改进，目标是缩短包衣的时间，并且改善片面外观，减少包衣材料消耗，减低成本。
整个工艺改进过程将参考FDA发布的QbD实施例，采用QbD中的实验设计（DOE）来进行实验，并使用Minitab作为统计工具来对实验结果进行分析。
其目的是为了在目前的产品经验的基础上更深刻地理解产品知识，建立关于LP片薄膜包衣工艺的设计空
间，并对关键工艺参数进行控制，提高产品生产的效率以及成功率，同时也是对QbD
理念在实际生产中的实施进行摸索，考察其实际效果。
3.1对现有工艺的工艺理解
3.1.1确定产品的关键质量属性（CriticalQualityAttributes，CQAs）
1、列出产品的工艺属性
表1LP片的工艺属性
指标
关键性
理由
外观
高
产品外观代表药品的疗效和质量是否符合目标患者人群
鉴别
高
对患者的安全性非常重要
硬度
低
药片尺寸较小，是薄膜包衣片
含量
高
高剂量-安全性差，低剂量-有效性差
含量均匀度
高
含量不均匀意味着安全性或者疗效问题
有关物质
高
有关物质超标会带来安全性问题
溶出度
高
溶出度影响药物的吸收和效果
水分
中
水分可能引起产品质量的变化如稳定性等
脆碎度
低
薄膜包衣片
微生物
低
固体制剂本身水分较少，包衣后有干燥过程并且原辅料
均有质量控制
2、寻找可能的关键参数和关键区域
表2LP片关键参数和关键区域
成品属性
检验
是否关键
控制方式
风险管理办法
鉴别
所有鉴别测试
关键
质量体系
已有知识
外观
物理测试
关键
过程控制物料控制
已有知识
颜色
已有知识
厚度
处方工艺
完整性
药片完整性、硬
度、厚度测试
关键
工艺过程
已有知识
硬度
已有知识
脆碎度
脆碎度
已有知识
含量和含量均
匀度
片重差异
关键
工艺过程和
原料药
已有知识
含量均匀度
已有知识
纯度
有关物质
关键
原料药
已有知识
溶出度
溶出度
已有知识
崩解时限
崩解时限
处方工艺
微生物限度
微生物总量
关键
原料药
已有知识
控制菌
已有知识
由上表可以看出，对于包衣工序而言，关键质量属性是外观和有关物质，由于LP
片产品对湿热不敏感，比较稳定，所以确定该产品包衣工序的关键质量属性为外观。
3.1.2
知识空间（KnowledgeSpace）
起始压片硬度：
10-15kp物料
属性包衣液浓度：
15%
包衣转速：
6-8rpm预热转/停周期：
无
喷液速度：
170g/min
进风温度：
60-70℃
出风温度：
45-55℃
风量：
2000-2350cfm喷雾压力：
1.3bar扇面压力：
0.5bar喷枪数量：
3个
外观
有关物质
关键工艺参数
关键质量属性
3.1.3现有工艺异常的描述
图1LP片薄膜包衣知识空间
根据生产积累的数据统计，LP片目标包衣增重为1-3%，包衣的喷液时间平均需要120分钟，按照实际包衣增重2%左右的目标来计算则需要喷入约6%的包衣材料（固含量），并且最终包衣完成的产品存在表面不光滑，出现麻点的情况。
部分批次由于外观检查结果不符合可接受标准范围从而导致不能放行，年度成功率约在92%。
总结其包衣过程中的工艺问题，主要有如下2点：
1、整个包衣过程之中增重缓慢，理论增重与增重之间差异较大，导致包衣时间过久，同时包衣片出现磨损的情况。
2、包衣片片面外观不够光洁
3.2工艺改进的风险评估
3.2.1确定关键工艺参数、起始物料属性与CQA之间的关系；
对于包衣增重缓慢和包衣外观缺陷的影响因素如下：
表3LP片包衣工序影响因素
起始物料属性
风险
评估理由
现有控制策略
素片硬度
高
素片硬度不够时会导致片面缺陷
压片硬度>10kp
包衣液浓度
高
包衣液浓度不恰当会影响成膜质量
固定为20%
关键工艺参数
风险
评估理由
现有控制策略
包衣转速
高
直接影响片的磨损程度
6-8rpm
预热转/停周期
高
影响素片磨损程度
无
喷液速度
高
影响成膜质量
140g/min
进风温度
低
配合喷液速度和出风速度
60-70℃
出风温度
高
影响片的干燥速度和成膜质量
45-55℃
进风风量
高
影响成膜质量
2000-2350cfm
喷雾压力
高
压力不恰当影响片面外观
1.3bar
扇面压力
高
压力不恰当影响片面外观
0.5bar
喷枪数量
低
数量无法变化
3
3.2.2对现有工艺异常的分析
综合分析多个批次的生产参数，认为片面外观不好的主要原因在于：
1、没有设置预热转/停周期，导致在预热初期素片磨损较为严重，后期虽然包衣完成但是效果不好。
2、没有做多个包衣液浓度包衣的研究，由于包衣增重速度缓慢，可能跟目前的包衣液浓度不合适有关系。
3、喷液流量的大小、出风温度和进风风量会明显影响成膜效果。
通过对包衣工艺的评估，认为在该产品包衣工艺中影响包衣效率的关键因素为喷
液流量、进风温度、包衣液浓度、进风风量。
3.2.3实验设计
整个实验分为两个部分，第一部分采取4因素3水平的正交设计对喷液流量、出风温度、包衣液浓度、进风风量等四个因素进行考察。
其考察指标为包衣耗时，包衣外观，优选最佳参数组合，解决包衣过程中包衣增重缓慢导致包衣时间过久的问题。
第二部分采取全析因设计的方法考察喷液流量、喷雾压力、扇面压力之间的变化关系，由于在整个包衣的过程之中，在不同阶段需要采用不同的包衣液流量，所以仍然以外观的片面光洁程度为指标考察参数范围，确定整个包衣过程的设计空间。
实验设备采用车间的商业化生产设备。
由于是对薄膜包衣过程进行考察，所以采用空白片实验进行考察以节约成本。
3.3使用正交实验设计对影响包衣增重的因素进行研究
3.3.1考察影响包衣增重的因素
正交试验设计是研究多因素、多水平的一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，整齐可比”的特点。
正交试验是一种高效率、快速、经济的实验设计方法，旨在用少量的实验获得较多的信息，该方法针对无交互作用因素水平和有交互作用因素水平均有效果，可以显著减少工作量，在很多领域的研究中已经得到应用。
将正交实验应用于包衣参数的研究有助于更科学地得到工艺参数以解决包衣增重速度太慢的问题。
包衣增重速度太慢通常的影响指标为喷液流量、包衣液浓度、出风温度和进风风量。
其中喷液流量过大时会使片面形成粘连或者溶蚀片面，喷液流量过小又会使片面无法在片剂表面完全形成衣膜，造成片面缺损。
包衣液浓度会影响到包衣时液滴在片面的延展性，浓度过低不容易被干燥，干燥时间长并且容易被磨损；浓度过高时会使液滴在片面不容易铺开，液滴干燥后会形粗糙的外观。
出风温度主要影响干燥的效率，温度过高会使液滴在尚未碰到片面表面的时候就被干燥，从而不能粘附在片面形成衣膜，温度过低会使液滴不容易被干燥，造成橘皮等现象。
包衣耗时的评价指标为总喷液时间，单位为分钟。
外观评价方式为每批取100片，按照薄膜衣片
外观标准判断合格率，合格率<80%记为0分，>=80、85、90、95、98，则依次记为“2、
4、6、8、10”。
根据实验的结果优选出最佳的参数组合。
使用Minitab软件进行实验设计如下：
3.3.1.1针对基于喷液时间和片面外观合格率指标的正交试验以及因素选取一般来说，药片包衣的主要过程是一定浓度的包衣液在气压的作用下形成微小的
雾滴，然后雾滴被均匀喷射到片剂的表面，在未被干燥之前延展开来，然后热风带走片剂表面的水分，使得延展开的雾滴中的固体物粘附在片剂表面，最终形成一层均匀的薄膜。
包衣工序的决定性因素为包衣的片床温度、包衣液的流量、包衣液的浓度和包衣风量。
包衣的片床温度决定了微小的雾滴在片剂表面是否能够很好的延展开并被干燥。
如果片床温度过低，那么雾滴会使片剂表面变得潮湿，包衣机中的片剂会彼此粘连，形成不好的外观。
如果片床温度过高，那么雾滴在刚刚接触片剂表面时就会被干燥，不能充分的延展并很好地形成薄膜。
包衣液的流量决定了同等时间内接触到片剂的液体总量，如果流量过大，会使片剂表面过于潮湿而造成彼此粘连。
如果流量过小，则片剂在包衣机的翻滚碰撞过程中会将表面上粘附的包衣材料磨损，造成不良外观或者不能形成包衣膜。
包衣液的浓度决定了包衣液的粘稠程度，浓度过高会使液滴的延展性能不好，浓度过低则会使液滴不容易被干燥，同时水分含量过高也会腐蚀到素片表面形成凹凸的外观。
包衣风量的大小影响到雾滴水分的挥发速度，风量过大会使雾滴在尚未到达片剂表面时就会被干燥，形成粉尘被带走而不能粘附于片剂表面。
风量过小则会让片剂表面上的水分不能被及时带走，形成潮湿片剂的粘连，影响片剂外观。
鉴于以上的分析，选择喷液流量、出风温度、包衣液浓度和进风风量为设计因子，每个因子设置三水平，采用minitab软件中的田口设计来设计试验。
最终选用L9（3**4）的正交阵列，试验次数为9次，试验设计如下：
3.3.1.2因素水平的选定：
在目前车间生产过程中，喷液流量的目标值为120g/min，为了考察在不同喷液流量下的情况，将喷液流量范围设定为120g/min-180g/min。
经过咨询包衣粉生产厂家，该包衣粉的通常使用浓度范围在15%到30%，所以选用15%-25%作为实验参数摸索范围。
结合包衣设备的生产能力，出风温度的实验参数范围设定为35℃-50℃，进风风量的实验参数范围设定为1500cfm-2000cfm。
采用平均分布的方式，在上述范围内选取各因素的3个水平，影响包衣效果的因素和水平如表4
表4影响包衣效果的因素及水平
水平
喷液流量g/min
出风温度℃
包衣液浓度
进风风量cfm
1
120
35
15%
1500
2
150
40
20%
1700
3
180
50
25%
2000
表5
正交表L9（34）
试验号
1
2
3
4
1
1
1
1
1
2
1
2
2
2
3
1
3
3
3
4
2
升级会员 