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肺动脉高压的危险分层与处理策略全文

2021年肺动脉高压的危险分层与处理策略（全文）

  肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）是一种罕见的且无法治愈的慢性肺血管疾病，以肺动脉压力和阻力进行性增加同时合并右心功能衰竭为特征性临床表现[1,2]。

PAH病因多样，包括特发性、家族性遗传性以及与其他疾病相关性PAH等，后者又可进一步分为结缔组织病、先天性心脏病、门静脉高压、HIV感染及药物/毒物相关性PAH等。

目前，尽管有关PAH的病理生理学等机理研究已取得重要进展，且有多种PAH靶向治疗药物已相继问世，但PAH患者的预后仍未达到理想水平。

  近年来，随着国内外多项基础及临床研究的广泛开展，以上述研究结果为依据的PAH患者临床诊治指南不断完善，特别是最新版《2015年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸学会（ERS）肺动脉高压诊断和治疗指南》[3]（简称欧洲指南）和《2018年中国肺动脉高压诊断和治疗指南》[4]（简称中国指南）的发表，从PAH的临床分类、发病机制、病理特征、危险分层以及诊治策略等方面进行系统梳理，极大地规范了PAH临床诊疗标准工作流程，为心血管内科、呼吸内科、风湿免疫科、妇产科及儿科等多学科交叉协作提供了很好的范本。

  对于新诊断PAH的患者，采用多参数危险分层量表评估其疾病严重程度十分重要，可将患者区分为低危、中危及高危组，并据此选择不同的治疗方案，包括针对前列环素、NO通路及内皮素通路的多种靶向治疗药物单药治疗或以上述药物为基础的双药起始联合治疗方案。

如果在随访评估过程中，患者未能维持低危层级，则需上调靶向药物剂量[3,4]。

能够维持低危状态的患者可继续采用原治疗方案，但仍需定期随访评估功能状态，以及时发现可能出现的疾病进展情况。

对于多数经过治疗仍不能有效控制疾病进展的患者，应考虑三药联合治疗或肺移植。

本文就近年来有关PAH危险分层及处理策略的相关研究进展进行介绍。

一、肺动脉高压危险分层

  近期3项独立注册研究证实，在治疗起始阶段及随访阶段对PAH患者进行危险分层，可有效降低终点事件发生率并显著改善患者远期生存率。

2015年欧洲指南明确指出，初诊PAH患者的治疗方案应根据其病情严重程度进行综合决策，而能够有效判断患者病情、评价治疗效果并评估远期预后的危险分层方案已成为制约PAH临床诊疗水平进一步提高的主要限制因素[3,5]。

经过近30年的不断探索，PAH危险分层方法从最初的单一指标评价发展到目前的多种临床参数综合评估，其已在临床诊疗决策制定及改善PAH患者预后中发挥了重要作用。

（一）肺动脉高压危险分层初始模型

  1991年，美国国立卫生研究院特发性PAH注册研究（NationalInstitutesofHealthPrimaryPulmonaryHypertensionRegistry）发布了首个PAH患者远期生存率预测模型[6]。

该研究共纳入美国32个医学中心的194例患者，平均随访时间1~5年，中位生存时间2.8年，结果表明，患者右心室功能状态与死亡率密切相关，采用肺动脉平均压、右房平均压及心指数三个指标构建的远期生存率预测公式，可用以指导治疗决策制定及医疗资源分配[6]。

随着更多PAH临床研究的广泛开展，多种PAH患者远期预后预测模型相继提出，包括肺动脉高压连接公式（thePHconnectionequation）[7]、苏格兰组合评分（theScottishcompositescore）[8]等，这些预测模型均以患者的不同基线水平及随访参数为基础，采用世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）心功能分级、6分钟步行距离（6－minWalkingDistance，6MWD）及心排量等单一指标或多项指标的不同组合形式进行远期预后评价。

（二）REVEAL风险测算公式及评分

  2010年发表的美国动脉性肺动脉高压近期及远期管理评价注册研究（RegistrytoEvaluateEarlyandLong－TermPAHDiseaseManagement，REVEAL）[9]综合12项临床指标构建了风险测算公式。

该研究共纳入2716例PAH患者，选择基线资料中的12种可变或不可变参数构建了REVEAL风险测算公式，预测患者1年生存率。

多变量比例风险回归（Coxproportionalhazards）分析结果表明，肺总阻力＞32woods、PAH合并门静脉高压、纽约心功能分级（NewYorkHeartAssociation，NYHA）/WHO心功能分级IV级、男性年龄＞60岁以及PAH家族史等是PAH患者死亡率增加的独立危险因素。

而肾功能不全、PAH合并结缔组织疾病、NYHA/WHO心功能Ⅲ级、右房平均压、静息血压及心率、6MWD、血浆BNP水平、一氧化碳扩散能力预测比值以及心包积液等其他指标对死亡率均有预测价值。

近期一项研究根据REVEAL研究基线资料进行5年生存率预测[10]，另有研究对REVEAL研究对象进行亚组分析，根据血浆BNP水平筛选出1426例患者并预测其5年生存率[11]。

  为进一步提高REVEAL风险测算公式的预测效能，研究人员在原有公式所用基线资料的基础上，进一步纳入初始6个月内全因住院率及肾小球滤过率等影响死亡率的参数，提出REVEAL2.0，即原有公式的改良版本。

近期一项研究[12]对比分析REVEAL2.0版公式与法国PAH网络（FrenchPulmonaryHypertensionNetwork，FPHN）注册研究、新型PAH起始治疗前瞻性注册研究（ProspectiveRegistryofNewlyInitiatedTherapiesforPulmonaryHypertension，COMPERA）的风险评估方案（表1）[5]，后两项研究均以2015欧洲指南危险分层量表为基础。

分析发现，依据2015欧洲指南危险分层方法，将患者分为低危、中危及高危组时，REVEAL2.0公式评分对应为：

低危组≤6分，中危组=7或8分，高危组≥9分。

REVEAL风险测算公式的局限性包括预测周期短（随访1年）、所需参数多（12－14项）。

表1 四项风险评估注册研究评分对比 

注：

PAH，动脉性肺动脉高压；NA，未获得；*，仅纳入首诊PAH患者

  （三）2015年欧洲指南危险分层量表

  2015年欧洲指南[3]进一步系统制定了PAH危险分层量表，根据患者临床症状、心功能分级、运动耐量、生化指标、心脏超声及血流动力学指标等可变参数进行多维度危险分层，综合评估患者预后情况。

与REVEAL风险测算公式相比，该量表提出的危险分层方法更为灵活有效，采用右心衰竭临床征象、症状进展情况、昏厥、WHO心功能分级、6MWD、心肺运动试验、血浆氨基末端脑钠肽前体（N－terminalpro－brainnatriureticpeptide，NT－ProBNP）、影像学及血流动力学指标等9种变量进行综合评定，而上述可变参数均具有明确的预后评估价值。

根据随访1年的死亡率预测结果，指南将PAH患者分为低危、中危及高危组（表2）[3]。

表2 2015欧洲指南PAH危险分层量表

  近期，瑞典PAH注册研究（SwedishPAHRegistry，SPAHR）[13]、COMPERA研究[14]以及FPHN研究[15]等3项注册研究对2015欧洲指南推荐的危险分层方案进行验证性研究，结果见表1。

其中，COMPERA与SPAHR研究均以IPAH及相关因素所致PAH患者为研究对象，在基线水平及首次随访时，根据指南危险分层方法进行评分（低危组1分，中危组2分，高危组3分）。

COMPERA研究以验证2015欧洲指南危险分层方法评估患者病情的能力及在随访过程中评估低危患者的潜在优势为研究目的；SPAHR研究以证实基线和随访中危险分层方法的有效性为研究目的。

FPHN研究以首诊PAH患者为研究对象，以4项低危标准为依据进行危险评估，包括：

WHO/NYHA心功能分级Ⅰ/Ⅱ级、6MWD＞440m、右房压（rightatrialpressure，RAP）＜8mmHg及心指数≥2.5L·min－1·m－2。

患者根据首诊PAH（基线水平）或再评估时符合低危标准情况进行分组。

FPHN研究目的为评估基线和首次随访时，达到低危风险指标的数量和长期预后的关系。

结果表明，因以基线水平及首次随访为依据的危险分层方法不同，3项研究获得的5年生存率及未行器官移植患者的生存率预期值存在明显差异。

此外，近期一项研究[16]表明，FPHN风险评估方法对于远期生存率的评估较COMPERA更为准确。

  目前，上述研究中所使用的危险评估方法尚难以应用于实际临床工作中，尤其不适用于中危及高危患者，且上述方法并未考虑年龄、性别、PAH类型以及并发症（如肾功能不全、糖尿病、冠心病）等参数。

  （四）第6届世界肺动脉高压大会简化危险分层量表

  以2015欧洲指南危险分层量表为基础，2018年于法国尼斯举办的第6届世界PAH大会将风险评估模型简化到4个维度6个参数（表3）[4,5]，进一步明确低、中、高危定义，以期将风险评估模型更好地应用于PAH诊疗流程中[5]。

新版简化量表以治疗前基础状态和短期治疗（3－6个月）后的关键临床参数作为观察指标，预测患者远期预后情况。

同时建议，根据PAH患者心功能分级、运动耐量、生化指标、心脏超声及血流动力学等指标评估疾病严重程度；对病情稳定的PAH患者进行随访，周期3－6个月；充分靶向药物治疗，使PAH患者病情达到或维持在低危水平；若患者病情持续进展或难以维持低危状态，应考虑靶向治疗不充分。

表3 2018年世界肺动脉高压大会简化危险分层量表

  目前，各项指南或专家共识推荐的危险分层量表仅适用于成人PAH患者，而其他类型及儿童PAH尚无公认的危险分层量表，且所有已报道的PAH患者风险评估方法均存在局限性[5]。

首先，尽管部分验证性研究已应用于前瞻性注册研究，但这些研究的本质仍为回顾性分析。

其次，目前已发表的注册研究的数据收集情况均存在问题，包括重要数据缺失及随访过程中患者丢失等。

最后，心肌磁共振、心肺运动试验等重要参数以及咯血、肺动脉瘤样扩张伴胸腔脏器压迫、心律失常等威胁生命的严重并发症并未得到系统收集及有效分析。

后续研究应综合考虑上述所有重要参数，实现更为客观有效且系统的PAH患者风险评估。

二、肺动脉高压处理策略

  自2015欧洲指南系统总结PAH患者一般性治疗以来，尚无进一步更新。

目前，PAH患者抗凝治疗尚存争议，应在个体化风险评估的基础上决定是否行抗凝治疗。

此外，指南建议可鼓励PAH患者适量运动，避免运动过量。

已长期不能耐受运动的患者，如果在靶向药物治疗基础上病情较为稳定，可建议其在医师指导下适量运动。

近期多项研究表明，PAH患者可从运动中获益[3,5,17]。

  为获取PAH患者的综合流行病学资料，目前国内外已广泛开展多个级别的PAH临床注册研究，上述研究为划分不同类型PAH病因、评估疾病预后、明确高危因素、评价治疗效果及患者依从性等提供了重要帮助。

多项研究结果已相继完成成果转化应用于临床实践，成为指导临床用药的重要参考。

目前，累计已有40余项针对PAH靶向治疗的随机对照研究发表以及多种靶向药物上市，但PAH治疗仍是临床工作中的难点[5]。

  目前，PAH靶向治疗药物仍为针对三条经典通路的抑制剂或激动剂，包括活性减弱的前列环素、一氧化氮（nitricoxide，NO）通路，以及活性增强的内皮素通路。

上述三条通路均可显著影响血管内皮功能，其表达和活性失调可导致远端肺动脉阻塞性增殖性病理改变，如不及时治疗，最终可致心力衰竭甚至死亡。

临床上使用的前列环素类似物及其受体激动剂、磷酸二酯酶5抑制剂（phosphodiesterasetype5inhibitors，PDE5is）、鸟苷酸环化酶激动剂以及内皮素受体拮抗剂（endothelinreceptorantagonist，ERA）等药物均为针对上述三条通路发挥作用，以纠正其功能失调。

2003年意大利威尼斯召开的第3届世界PAH大会首次将上述三种类型靶向药物准入临床治疗指南[18]。

过去近20年来，PAH药物治疗进展迅速，这些进展并非缘于新的致病信号通路的发现，而应归功于基于以上三条信号通路的新型靶向药物的研发、联合治疗策略的验证以及以临床疗效系统评价为基础的用药方案调整。

AMBITION研究证实[19]，起始联合应用安立生坦与他达拉非治疗PAH患者，临床事件发生风险仅为两种单药治疗组的50％，且可显著降低PAH再住院率。

2015欧洲指南明确指出[3]，PAH患者治疗策略应以其首诊病情等基线资料为依据，且后续用药调整应根据前期治疗效果进行决策。

（一）PAH临床注册研究时间轴及简要特点

  迄今为止，已有40余项PAH靶向药物注册研究公开发表，上述研究共纳入患者9000余例[5]。

首项注册研究应追溯到上世纪80年代，由美国NIH启动，该研究以获取肺高压患者自然病史、治疗方案及发病机制等详细资料为目的。

结果表明，该病预后与血流动力学严重程度有关，因当时尚无有效治疗药物，患者预后差[1]。

目前已发表的研究中受试对象治疗背景不同且治疗策略多样，为临床工作中不同患者具体情况的处治提供了重要依据。

图1 PAH注册研究时间轴及简要特点[1]

  近年来，PAH靶向治疗RCT研究设计的重要进展为主要终点事件由6MWD等短期关联指标向临床病情恶化或心力衰竭等长期临床有效性评价指标转变。

这一转变显著增加了PAH靶向药物治疗有效性结论的证据水平[5]。

  近期发表的一项荟萃分析研究[20]共纳入25项单药对比安慰剂RCT研究中的3839例无治疗背景的PAH患者，结果表明，PAH单药组死亡率显著降低约44％。

另一项研究[21]纳入17项序贯联合治疗对比单药治疗RCT研究的4095例患者，结果表明，序贯联合治疗可显著降低临床病情恶化风险，但并未降低死亡率。

  目前，靶向药物RCT研究主要针对IPAH、遗传性PAH以及药物相关PAH患者，亦有部分研究针对结缔组织病相关PAH、艾森曼格综合征相关PAH及矫正性先天性心脏病相关PAH患者。

上述RCT研究的主要血流动力学入选标准为：

肺动脉楔压≤15mmHg、平均肺动脉压≥25mmHg、肺血管阻力＞3woods。

目前，对于未完全满足上述入选标准的患者，尚不能明确PAH药物治疗的有效性/安全性比值是否能使其获益。

  综合已发表PAH靶向药物RCT研究结果，可得出以下结论[5]：

  1.对于无治疗背景患者，起始单药治疗可显著改善患者运动耐量、血流动力学指标及预后；

  2.对于首诊PAH且未接受治疗的患者，与起始单药治疗相比，起始序贯联合治疗可显著改善患者临床症状、运动耐量及预后；

  3.对于已接受治疗的患者，与继续维持单药治疗方案的患者相比，序贯联合治疗可显著改善患者运动耐量、血流动力学指标及预后。

然而，以上PAH注册研究存在三点重要偏倚，包括：

1）生存偏倚，源于选择偏倚，将随访患者生存率评估方案用于首诊患者时，常高估其生存率；2）时间偏移，源于PAH患者终点事件可能并未发生在随访过程中；3）随访过程中患者脱落[1]。

（二）PAH诊疗策略

  以2015欧洲指南为基础，2018年第6届世界PAH大会进一步修订完善了PAH标准诊疗流程。

需注意，该诊疗流程并不适用于其他类型PAH患者，尤其是左心疾病或肺部疾病所致PAH。

  起始阶段：

  1.无治疗背景的PAH患者首诊后，建议开始一般性及支持性治疗。

  2.对于IPAH、遗传性PAH、药物及毒物相关PAH患者，行急性肺血管扩张试验，明确其对钙离子通道拮抗剂（calciumchannelblockers，CCBs）的反应性。

急肺试验阳性患者应给予大剂量CCBs治疗，3－6个月后再评估[22]。

CCBs治疗反应性良好的标准是，CCBs单药治疗至少1年，患者WHO心功能分级维持在I－Ⅱ级且血流动力学指标较前改善。

而CCBs治疗反应性差的患者应接受指南推荐的急肺试验阴性患者PAH靶向药物治疗。

  3.急肺试验阴性且危险分层为低危或中危的患者，应接受起始联合治疗，指南建议选用ERA+PDE5is口服联合治疗[23,24]。

  4.某些特殊类型PAH患者，因起始联合治疗有效性/安全性尚不明确，建议采用起始单药治疗。

  起始单药治疗策略：

  1.因缺乏单药对比研究数据，目前，尚无循证医学证据导向的单药治疗一线用药推荐。

具体用药应结合多种因素，包括用药途径、药物副作用、与患者已有背景治疗之间的相互影响、患者意愿、并发症、医生经验以及费用等。

  2.对于急肺试验阴性、无治疗背景且为高危分层患者，推荐采用起始联合治疗，包括静脉用前列环素类似物等。

因作为单药应用即可显著降低PAH高危患者死亡率，首推静脉用依前列醇。

此外，亦可考虑其他起始联合治疗方案或肺移植。

  随访阶段：

  1.如初始治疗方案可在3－6个月内将患者危险分层降至低危或维持低危层级，应继续应用该方案并制定长期随访计划。

  2.如初始联合治疗结果仍为中危层级，应上调治疗强度至三药联合；如初始治疗方案为单药治疗，应上调至双药联合。

证据较充分、推荐等级较高的治疗方案包括：

马昔腾坦+西地那非[25]、利奥西呱+波生坦[26]、司来帕格+ERA+PDE5is[27,28]。

前列环素类似物也应在考虑范围内。

需注意，不推荐利奥西呱+PDE5is的联合治疗方案[29]。

必要时应考虑肺移植。

  3.如初始治疗方案治疗效果较差，患者仍为高危层级，应静脉给予最大剂量前列环素类似物治疗。

必要时行肺移植。

  4.如第二阶段在3－6个月内治疗效果明显，患者可维持在低危层级，应继续该方案并强调定期随访。

  5.如第二阶段治疗结果为中危或高危层级，应上调治疗药物至最大剂量，包括皮下或静脉用前列环素类似物（建议高危患者选择静脉途径）。

对于ERA+PDE5is或利奥西呱双药联合治疗但仍处于中危层级的患者，建议加用司来帕格[27]。

对于应用包括司来帕格在内的三药联合治疗的患者，若仍为中危层级或进展至高危层级，应建议选择皮下或静脉用前列环素类似物进行替代。

必要时行肺移植。

  6.患者在随访中由低危进展至中危甚至高危时，结合已有初始治疗方案，应采用双药联合或三药联合治疗，或上调至最大用药剂量。

  7.对于三药联合治疗且已上调至最大用药剂量但治疗效果仍不满意的患者，应建议肺移植治疗，且优先考虑中危或高危患者，根据当地器官捐献政策及平均等待时间进行具体调整。

  8.Hoeper等[30]报道了需转入重症监护室接受高阶治疗的重度右心功能衰竭患者的具体方案及流程。

  9.对于已接受最优化治疗但病情仍持续进展的患者，应考虑球囊扩张房间隔造口术作为姑息或桥接治疗方案。

  （三）PAH转换及并发症治疗

  因药物不良反应或患者依从性差等原因，医生可能建议PAH患者由一种靶向治疗方案转换至另一种。

对于未达到治疗目标的患者，转换治疗主要指上调药物剂量。

而对于药物治疗反应过度的情况，需下调用药剂量作为转换治疗手段。

由皮下或静脉用前列环素类似物转换至口服或吸入时，其转换效果尚存争议。

如化验检查提示肝功能受损，需停用波生坦，并转换为对肝功能影响较小的安立生坦或马昔腾坦[31]。

为提高治疗依从性并避免影响治疗效果，推荐由司来帕格或皮下/静脉用前列环素类似物转换至口服/吸入用前列环素类似物。

目前，尚无证据表明由西地那非或他达拉非转换为利奥西呱可改善疗效。

  近期，SERAPHIN及GRIPHON研究均表明[32]，可根据并发症相关性PAH患者再住院率增加情况预测患者预后或死亡率，因此，有效预防并发症发生或治疗PAH相关并发症对于患者预后十分重要。

2015欧洲指南已对心律失常、咯血及肺动脉扩张相关并发症的诊断和治疗提出相应指导意见。

近期一项研究报道合并左主干重度狭窄的PAH患者行冠脉支架植入术治疗，预后较好，提示该类并发症应予足够重视及积极治疗。

  （四）PAH靶向治疗现状及进展

  目前，因PAH尚无法治愈，且预后较差，根据前期治疗经验，指南建议采用起始或序贯联合治疗等较为积极的靶向治疗方案[1]。

然而，近期几项注册研究证实，大多数患者目前仍采用单药治疗。

COMPERA研究表明，仅17％的PAH患者首诊3个月内应用PAH靶向药物起始联合治疗方案。

而在随访患者中，约41％的患者在治疗开始3个月到2年内采用联合治疗。

在高危患者中，尽管指南明确提出建议该类患者采用联合治疗方案及静脉用前列环素类似物治疗，但目前仅27％的首诊患者及36％的随访患者应用联合靶向药物治疗[14]。

SPAHR研究群体中，约44％的PAH高危患者将联合用药作为一线治疗方案[13]。

ASPIRE研究也报道了类似结果，仅少数患者采用联合治疗方案[33]。

然而，多种因素可能影响上述研究结果，包括患者PAH靶向药物用药条件、不良反应、随访过程中数据采集时间点等。

此外，老年PAH患者是否能从联合治疗方案中获益仍不明确。

同时，尚需进一步研究评估联合用药方案远期治疗效果以及何种方案疗效最佳。