《天然药物新药研究指导原则征求意见稿》1.docx

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《天然药物新药研究指导原则征求意见稿》1

天然药物新药研究指导原则（征求意见稿）

【概述】

本指导原则所指的天然药物同《药品注册管理办法》附件一的规定，是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。

其来源包括植物、动物和矿物，不包括来源于基因修饰动植物的物质、经微生物发酵或经化学等修饰的物质。

天然药物的研发主要有以下特点：

一、以现代医学理论指导，临床试验设计与评价标准同化学药品。

二、注重实验数据：

包括复方药的处方合理性、临床前有效性和临床有效性数据，以及全部的安全性研究数据要求；三、药物化学成分尽量清楚，活性成分的含量限度和控制应有充分合理的依据。

本指导原则将着重阐述这些特殊点，而对于研究的具体内容和设计方法可参照相关的中药、天然药物或化学药物研究指导原则。

研究者也可采用其他科学方法来研究证明所研制的天然药物的有效性、安全性、质量可控性，不必拘泥于本指导原则的要求。

【一般原则】

天然药物的研制应当符合现代医药理论，注重实验研究证据，体现临床应用价值，保证药物的安全有效和质量稳定均一。

为保障资源的可持续利用及保护生态环境，天然药物一般不应以野生动植物的药用部位为原料。

天然药物研究过程中，应明确临床试验、药学研究、临床前安全性及有效性试验等不同实验所用样品的制备方法和条件、质量状况及稳定性等。

应避免因不同试验用样品质量差异对药品安全性、有效性及质量可控性的评价产生不利影响。

天然药物复方制剂应采用主要药效学试验证明处方组成的药效学作用和组方的合理性，必要时应说明处方组成之间的相互作用。

天然药物新药非临床安全性评价研究应遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP），并在经国家食品药品监督管理局认证的药物非临床安全性评价研究机构进行。

天然药物应进行体内过程研究，以有效成分或活性成分进行体内吸收、分布、代谢和排泄研究，了解其基本药代动力学特点。

天然药物应提供充分的有效性和安全性研究资料，并进行作用机理研究。

有人用历史的原料、提取物和制剂，其人用历史及既往文献研究可作为临床前安全性评价的参考依据。

天然药物临床有效性应当采用现代医学方法和标准进行评价，适应症应采用现代医学术语规范描述。

一般应遵循随机、盲法的设计原则。

在符合伦理学要求的前提下，鼓励采用安慰剂对照。

天然药物临床试验应遵循药物临床试验质量管理规范（GCP），并在通过国家药物临床试验机构资格认定的机构进行。

新药的注册申请，申请人可根据具体情况申请阶段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验的非临床安全性试验资料和药学资料。

阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。

天然药物新药的注册申请，若与已上市药品原料相同、适应症基本一致，但主要化学成分组成和含量存有差异，应进行非临床及临床试验对照研究，以说明其优势和特点。

【药学研究】

为保证上市后天然药物质量的稳定均一，应从天然药物原料（以下简称原料）、天然药物提取物（以下简称提取物）、辅料、生产工艺、质量标准、稳定性等多方面,进行全过程的质量控制。

应通过质量研究基本阐明天然药物所含成分并进行质量控制。

天然药物的质量标准应全面反应药品质量的信息。

质量标准中检测限度的确定应以Ⅲ期临床试验用样品的质量为主要依据。

（一）原料

1、原料信息：

应明确植物性原料的基原、药用部位、产地、采收期等信息。

包含多种基原的，原则上应使用其中一种基原的原料。

2、原料生产：

应说明保证所用原料质量符合要求的方法。

采用栽培药用植物的药用部位入药的，应参照GAP有关要求，说明其产地环境、良种繁育、田间管理、农药及化肥使用情况及保证原料质量稳定的方法。

应固定药用植物的产地、采收期；明确原料的加工方法、保存条件、包装、运输、贮藏条件等情况，说明相应的质量控制方法。

应说明保证原料资源可持续利用的措施，明确栽培的产量、规模及与天然药物生产的匹配性。

3、质量研究：

应对天然药物原料应进行基原鉴定及质量控制等研究。

所用原料未在《中国药典》、部颁中药材标准收载的，一般进行鉴定研究，对原植物的性状、植物分类等进行研究，说明其药用部位的性状、成分研究、安全性及有效性研究、临床应用情况等。

4、质量标准：

应建立原料的质量标准。

原料质量标准中的质控项目应能反映原料的质量，并体现其特点。

5、稳定性：

应研究确定原料的包装材料或容器、贮存条件、保存期等。

6、其他：

原料为源于动物的药用部位或矿物的，可参照上述植物原料的相关要求。

此外，以源于动物的药用部位入药的，应对可能的病毒等病原微生物进行控制。

（二）提取物

1、原料处理：

应明确原料处理的方法、参数及条件，说明处理的规模、收率对相应的提取物质量的影响情况。

2、生产工艺：

应研究确定合理的工艺路线。

应以有效成分（或毒性成分）的含量，或与拟申请适应症直接相关的模型和指标，对工艺路线进行研究。

应对生产工艺的方法、参数及条件等进行研究。

应进行中试研究及工艺验证，说明生产工艺参数随规模的扩大而修订的情况。

应研究明确生产全过程质量控制的方法，制订符合规模化生产要求的“药品生产现场检查用生产工艺”（以下简称“生产工艺”）。

3、质量研究：

应对天然药物提取物应进行深入而系统的化学成分研究，基本明确其所含成分，并进行相应的质量控制。

应明确提取物中主要化学成分的化学结构及理化性质等，并结合试验研究或文献资料说明主要化学成分的安全性及有效性。

对于有效部位新药，应采用与拟申请适应症直接相关的模型和指标进行研究，明确有效的成分结构类型。

应研究提取物的理化性质及其制剂特性。

4、质量标准：

应当建立天然药物提取物的质量标准。

质量标准中应建立全面反映提取物质量的检测项目，体现与药品安全性及有效性的关联，体现原料、提取物及制剂的特点及相互间的内在联系，体现质量研究的进展等。

多成份天然药物提取物质量标准中一般应建立指纹图谱，以较全面反映其所含成分的信息。

质量研究明确的主要化学成分应在指纹图谱中得到体现。

5、稳定性：

应研究确定提取物的包装材料或容器、贮存条件、有效期等。

包装材料或容器的要求同制剂。

6、其他：

应制定中间体的质量标准，建立必要的质控项目；明确中间体的包装材料或容器、贮存条件、贮存期等；应建立生产过程中所用材料的质量标准，明确处理方法及条件等；应明确所用关键设备的型号、工作原理、关键参数及生产厂等。

处方以已有国家标准提取物投料的，应说明提取物全过程质量控制的方法。

以动物性原料入药的，应对可能的病毒等病原微生物进行灭活等研究。

（三）制剂

1、辅料信息：

应明确所用辅料的质量标准、来源、质量状况；如需精制，应明确精制的方法、条件及合格标准。

2、生产工艺：

天然药物制剂一般以提取物投料。

应明确保证批与批之间制剂质量稳定均一的措施和方法。

应说明剂型选择的合理性、必要性及科学性。

应进行制剂处方研究，说明辅料种类及用量确定的合理性。

应对制剂的成型工艺进行研究，明确各步骤的方法、参数及条件。

应进行中试及工艺验证研究，说明生产工艺参数随着规模的扩大而修订的情况。

应研究明确生产全过程质量控制的方法、条件及要求，制订符合规模化生产要求的“生产工艺”。

3、质量研究：

应在提取物质量研究的基础上，根据临床用药的需要，结合制剂的特点，研究反映制剂质量的检测方法。

对能够反映制剂安全性、有效性、质量均一性、吸收利用程度等的检查方法进行研究。

对原料、提取物、制剂质量的关联性进行研究。

4、质量标准：

应当建立天然药物制剂的质量标准。

质量标准中应建立全面反映制剂质量的检测项目，体现与药品安全性、有效性及质量可控性的关联，体现原料、提取物及制剂的内在联系，体现质量研究的进展等。

多成份天然药物的提取物及制剂质量标准中一般应建立指纹图谱，以较全面反映制剂说所含成分的信息。

质量研究明确的主要化学成分应在指纹图谱中得到体现。

提取物、制剂的指纹图谱应具相关性。

含量测定指标一般应避免选择无专属性的指标成分、低活性的微量成分、需水解后测定的指标成分等。

复方制剂应研究建立处方中每个提取物所含成分的含量测定项；含量测定或生物活性检测项应以Ⅲ期临床试验用样品的质量为依据，并参考相关有效性、安全性等研究结果确定合理的含量范围。

5、稳定性：

应研究确定制剂的包装、贮存条件、有效期等。

直接接触药品的包装材料或容器应符合有关法规要求，应明确其质量标准及选用依据，必要时进行包装材料与药物的相容性研究。

6、其他：

应制定中间体的质量标准，建立必要的质控项目；明确中间体的包装材料或容器、贮存条件、贮存期等；明确生产过程中所用材料的质量标准、处理方法及条件等；明确所用关键设备的型号、工作原理、关键参数及生产厂等。

（四）分阶段申请临床试验的药学要求

1、申请进行Ⅰ期临床试验的药学研究要求：

应固定原料的基原；提取物的生产工艺明确、固定；确定制剂的给药途径及剂型，完成中试研究；建立原料、提取物、制剂的质量标准草案，完成毒性成份的质量控制研究。

2、申请进行Ⅱ期临床试验的药学研究要求：

已经建立初步的全过程质量控制体系，能够基本保证不同批次临床试验用样品质量的稳定均一。

已建立原料的质量控制方法；除为满足临床试验的需要对规格、成型工艺等进行研究外，其余工艺应固定；完成安慰剂的相关研究；已建立原料、提取物、制剂的质量标准，以及辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量标准草案；完成提取物及制剂的初步稳定性考察，有效期满足临床试验的需要。

3、申请进行Ⅲ期临床试验时的药学要求：

已经建立全过程质量控制体系。

建立较完善的原料质量控制方法，原料的基原、产地、采收期等固定；提取物及制剂的生产工艺稳定，并符合大生产的需要，已明确详细的提取物及制剂“生产工艺”；规格符合临床用药的需要；已初步建立较完整的质量标准体系，能够采用适当的指标和方法基本反映原料、提取物及制剂的质量，在尽可能明确有效成分及毒性成分的基础上，建立提取物及制剂中的有效成分及毒性成分的质控方法；应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定；原料、提取物及制剂的有效期满足临床试验的需要。

（五）上市前药学要求

1、应建立较完善的全过程质量控制体系，基本保证上市后不同批次药品质量的稳定均一。

2、应建立完善的原料质量控制方法。

保证原料质量的相对稳定和资源的可持续利用。

3、提取物及制剂的生产工艺稳定，工艺验证符合要求，相关质量控制方法、要求及关键设备等明确。

具有详细的提取物及制剂“生产工艺”。

4、应建立完整的质量标准体系，采用适当的指标和方法全面反映原料、提取物及制剂的质量，在尽可能明确有效成分及毒性成分的基础上，建立提取物及制剂中的有效成分及毒性成分的质控方法。

应保证所用辅料、生产过程所用材料、直接接触药品的包装材料等的质量稳定。

5、原料、提取物及制剂的包装材料、贮存条件及有效期明确。

6、完成临床试验用样品与拟上市产品之间的质量对比研究和分析,能够采取措施保证上市后产品的质量与临床试验用样品一致。

【药理毒理学研究】

（一）一般要求

以天然药物申请注册的新药，药理毒理学申报资料包括主要非临床药效学研究、一般药理研究、复方药理研究、药理机制研究、药代动力学研究、毒理学试验、相伴毒代动力学研究，以及必要的附加试验研究数据资料。

此外，还包括支持立题依据的非临床药理毒理研究资料，支持提取、制备工艺合理性的非临床药理毒理研究资料等。

一般药理学（generalpharmacology）研究要提供支持立题依据的药理作用观察、药物作用范围和作用特点等资料；对已经初步筛选出的有效部位或有效成分需要进行对重要生命功能系统的一般药理学（又称：

安全药理safetypharmacology）研究，研究一定剂量下除主要药效学以外的对机体各系统的影响，考察药物特定治疗范围外常伴的其他药理活性。

必要时，应进行追加的安全药理学研究或补充的安全药理学研究。

非临床药理毒理系统研究试验用受试物应为注册申请天然药物最终确定工艺路线下的产物，不同的非临床研究试验中受试物应为同种物质（不包括前期筛选研究所用受试物），应与拟用于临床试验用药一致（可以是未加辅料的原料药）。

受试物的配制（方法、时间、数量）、质量检查和贮存（环境、时间）应提供相关的说明内容和关联数据。

非临床药理毒理学研究试验需遵循随机、对照和重复的原则。

科学设计正式研究前的预试研究试验。

对于已有人应用史的原料或提取物制成的天然药物，根据具体情况可分阶段提供支持临床研究的药理毒理学研究资料。

（二）有效性研究

有效性研究是指发现并证实一种药物疗效的研究过程。

现代医学理论、药效学试验筛选结果及临床应用经验是提出天然药物有效性假说的基本依据，在此基础上可通过非临床的药效学研究获得对受试物有效性的初步支持，最后通过临床研究对药物有效性进行确证。

在申请临床研究时，天然药物应提供支持其拟申请适应症的现代医学理论、临床应用经验或药效学试验筛选依据，并根据拟定的适应症，采用合适的疾病病理模型或相关的试验方法，寻找支持拟临床适应症的有效性依据。

对于支持拟临床适应症的非临床药效学试验，所用样品应根据试验需要考虑选择制剂或原料药，但样品的制备工艺应与拟用于临床研究用样品的制备工艺基本一致，样品的工艺路线及关键工艺参数应基本确定，并提供试验用样品的质量检验报告。

非临床药效学试验受试物所采用的剂量应在预试验的基础上确定，对于主要药效学试验应进行量效关系的研究及重复性的验证试验研究。

量效关系的研究应注意考察受试物最大有效量及最小有效量，并计算其半数有效剂量。

必要时，还应与阳性对照药进行量效关系的比较研究。

非临床药效学试验的样本数应在预试验的基础上，结合统计学要求确定，以保证试验结果的可评价性。

（三）非临床安全性评价

天然药物新药非临床安全性评价研究应遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP），并在经国家食品药品监督管理局认证的药物非临床安全性评价研究机构进行。

非临床安全性研究项目均应符合相关指导原则的相关要求。

天然药物的毒理学试验包括急性毒性、长期毒性、一般药理学、生殖毒性、遗传毒性，必要时还需进行致癌性等试验研究。

鼓励在非临床安全性试验中伴随毒代动力学研究。

根据天然药物给药途径及制剂特点，提供相应的制剂安全性试验（过敏性试验、溶血性试验、刺激性试验）、依赖性试验等。

一般情况下，主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性和遗传毒性试验资料或文献资料应在申请临床研究时提供。

生殖毒性试验资料可根据临床研究的用药人群分别在申请临床或申请生产时提供。

若临床研究期间严格限定用药人群（如对有妊娠可能妇女要求采取严格避孕措施等），对于临床应用过程中存在明显相关的安全性担忧等情况下，也可能要求在申报生产时提供试验研究资料。

在毒理学试验中，试验动物的给药时长的确定应考虑受试药的适应症、拟定的临床用药疗程、以及上市后实际用药情况（如长期反复用药）。

给药途径应采用与临床拟用的给药途径相一致。

若为特殊给药途径，也可考虑采用能更充分暴露毒性的其他给药途径。

对于处方组成为有效成分的天然药物制剂，应当提供全套的毒理学研究资料。

此外，对于此类天然药物，还应进行毒代动力学和毒性机理等研究。

对于含毒性药材或无法定标准的原料或提取物制成的天然药物，申请临床研究时必须完成两种动物的急性毒性和长期毒性试验。

对于已有人应用史的原料或提取物制成的天然药物，根据情况可适当减免部分毒理学研究资料。

如遗传毒性、生殖毒性、致癌性试验等。

上述减免毒理学研究的情况还应考虑其特殊性。

如当提取物的提取分离和制备工艺与传统工艺明显不同时，当提取物中的生物活性成分明显富集时，此种情况下，不能减免毒理学研究资料。

（四）复方制剂

天然药物复方制剂在现代医药理论指导下进行组方，应提供充分的试验研究数据，以支持其立题的合理性。

一般情况下，应明确组方中成分的药理毒理作用。

天然药物复方制剂除了按要求提供药效学和毒理学研究资料之外，还应提供复方制剂组方合理性的试验依据。

天然药物复方制剂的配伍配比研究，应以探索并确定其药物特点及临床优势为目标，应针对组方目的（如增效、协同、减毒等），采用拟定适应症的主要药效学模型，提供复方配伍、配比的试验研究资料。

必要时，需要提供药代动力学方面的研究数据，以支持对其组方合理性的评价。

若复方处方中有非国家药品标准的原料或提取物，需要提供各非国家药品标准原料或提取物的各自的药效学作用，以证明它们对该复方制剂适应症所起的药效学作用；必要时，还要提供各原料或提取物相互作用的研究资料。

若天然药物与其他已上市的天然药物或化学药组成复方，应当提供复方配伍、配比合理性的研究依据。

还应与已上市的天然药物或化学药进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点，并提供复方中各组分的相互作用研究资料。

对于以减毒为目的组成的复方制剂，应提供与毒性药味（原料或提取物）比较的急性或长期给药的毒性试验资料，为其立题提供支持依据。

对已上市制剂进行天然药物的研究，应有充分的研究数据支持其开发的目的和意义。

与原上市制剂比较，新制剂应有显著的临床应用优势。

同时，需要进行各提取物之间相互作用、成份选择的合理性等研究。

对于能够提供客观、规范的人体应用研究资料，并经临床研究证实其疗效和安全性的天然药物复方制剂，可以用相应的文献资料代替相关的非临床试验研究资料。

根据具体情况可以适当减免有关各原料或提取物相互作用的研究资料。

天然药物复方制剂的开发应充分考虑已经上市类似适应症制剂的临床使用现状，并提供相应的研究数据以说明其所具备的临床优势。

（五）药代动力学

有效成分类天然药物应进行药代动力学研究。

可参考《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》进行研究。

多成份天然药物，鼓励以其中的有效成分或活性成分进行药代动力学探索性研究。

由于一个成分无法代表整个药物，因此研究时应对多种活性成分进行定量分析。

若有足够的证据表明某一个成分的药代动力学属性可以代表整个药物的药代特征，允许仅对该成分进行测定。

被测成分（群）应根据机体对该天然药物暴露水平和暴露形式，以及药效作用相关性等因素来确定。

药代动力学研究时，应在不同给药剂量下，考察机体对天然药物的暴露情况，研究剂量与暴露的相关性，以利于解释药效学和毒理学研究结果。

首选动物应尽可能与药效学和毒理学研究所有动物一致，并尽可能在清醒状态下实验，最好对同一动物多次采样来进行动力学实验。

一般情况下，受试动物采用雌雄各半，若发现动力学存在明显性别差异，则应增加动物数量以识别性别差异。

采样点应合理选择。

若临床试验中包括有天然药物和其它药物联合应用的内容，或天然药物与其他已上市的天然药物或化学药组成复方制剂，申请者应当对未上市的天然药物与已上市品种的相互作用进行研究，包括通过体外和体内药物代谢研究来评价药物间可能存在的相互作用。

（六）申请不同阶段临床试验的非临床安全性要求

药物的研究开发是一个包括动物和人体有效性和安全性信息评价的逐步推进的过程。

申请不同阶段临床试验的天然药物，应提供支持相应临床试验阶段的非临床安全性试验资料。

长期毒性试验的给药期限通常与拟定的临床试验的期限、临床适应症和用药人群有关。

原则上，采用两种哺乳类动物（其中一种为非啮齿类）进行的毒性试验的期限应不短于临床试验期限，并达到推荐的最长试验期限。

申请不同临床阶段所需的长期毒性试验的给药期限，可参照《中药、天然药物长期毒性试验的技术指导原则》。

需要进行生殖毒性、遗传毒性研究的天然药物，一般应在临床试验前应完成遗传毒性标准组合试验及生育力与早期胚胎发育毒性试验（Ⅰ段生殖毒性试验）、胚胎-胎仔发育毒性试验（Ⅱ段生殖毒性试验）。

围产期毒性试验（Ⅲ段生殖毒性试验）可在申请上市时完成。

若遗传毒性标准组合出现可疑或阳性试验结果，应进一步进行其他相关遗传毒性试验。

对于其他需进行生殖毒性研究的天然药物，如用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药（如避孕药、性激素、治疗性功能障碍、促精子生成药、保胎药以及致突变试验阳性或有细胞毒作用等的药物），应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料，这时需根据具体情况来确定生殖毒性试验内容及进行的时间。

若临床试验明确不用于育龄人群、妊娠期或哺乳期的天然药物，临床试验前可不提交生殖毒性试验资料，可在申请上市时提供。

是否应进行致癌试验及进行致癌试验的时间安排，可按照《药物致癌试验必要性的技术指导原则》。

（七）临床研究期间的变更申请

临床研究期间的变更申请，应根据变更申请的内容确定是否需进一步提供相关的非临床有效性及安全性试验资料或文献资料。

一般情况下，受试物的生产工艺或适应症、适用人群、用法用量、用药周期等需要进行变更时，应分析已有的非临床有效性及安全性试验资料是否支持变更后的临床试验方案，如需要补充进行非临床有效性和/或安全性试验，应在变更后的临床试验开展前，提供支持其相应变更的有效性和/或非临床安全性试验资料或文献资料，并以补充申请的形式申报。

【临床研究】

（一）总体要求：

1、临床试验可在经认可的西医临床试验机构或中医临床试验机构进行。

经临床研究培训，有临床试验资格的中医生或西医生及其他相关人员可进行天然药物临床试验。

2、一般情况下，天然药物的临床试验设计应以现代医学理论为依据，其安全性和有效性的临床评价与化学药物的临床评价要求基本相同。

3、临床试验应当合理科学设计并认真执行临床试验质量管理规范。

4、临床试验一般应遵循随机、盲法和安慰剂对照（或剂量-效应）的设计原则。

当安慰剂对照设计不符合伦理原则时可以只采用有确切治疗效果的阳性药对照。

对于安慰剂对照，研究者可以有多种设计方法，如使用“附加（add-on）”设计，即在标准治疗方案基础上，采用安慰剂对照等。

必要时，建议在安慰剂对照时同时加入阳性对照（如三组研究）以确证试验的分析敏感性。

5、新开发的天然药物的安全性数据来自于严格控制的有效性临床试验，对于慢性病或需要长期反复用药的情况，应在有效性试验结束后继续观察长期用药的安全性数据。

上市后应提供一定数量开放性的长期用药（如6个月或更长时间）安全性数据。

6、天然药物的临床研究必须采取适当的措施以保护受试者，若对该受试物的化学和毒理学特点缺乏充足的研究资料，在知情同意书中也要清楚地加以说明。

（二）分期临床试验

天然药物新药上市前应进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，上市后应进行Ⅳ期临床试验。

Ⅰ期临床试验应进行耐受性试验和人体药代动力学试验。

耐受性试验旨在观察天然药物首次进行人体试验时的反应和剂量耐受关系。

若有充分的资料证明其安全剂量范围，经批准可不提供Ⅰ期耐受性试验资料。

应在动物药代研究的基础上，进行人体药代动力学试验，其所得出的结果为后续临床试验方案的制定提供依据。

Ⅱ期临床试验中需进行剂量研究，并对适用人群、给药方案、疗程、特殊人群用药、药物相互作用等进行探索性研究，为Ⅲ期临床试验方案提供依据，以及为准确撰写说明书提供相关信息。

Ⅲ期临床试验用样品一般应采用生产规模的样品，并应与上市样品质量一致。

一般可采用相互印证的两个确证性试验数据来说明其有效性。

分阶段申请临床研究的，应在阶段性研究完成以后，认真加以总结，并将相关资料以补充申请的形式报国家食品药品监督管理局，经批准后进入后续临床试验。

【参考文献】

【起草小组】