植入式心脏起搏器产品注册技术审查.docx

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植入式心脏起搏器产品注册技术审查

植入式心脏起搏器产品注册技术审查

指导原则

目录

一、前言…………………………………………………………..4

二、适用范围……………………………………………………..4

三、基本要求..........................................5

（一）技术资料……………………………………….…….5

（二）风险管理……………………………………………..7

（三）注册产品标准………………………………………..8

（四）性能指标和特性……………………………………..9

（五）生物效应……………………………………………..13

（六）对非离子电磁辐射的防护…………………………..13

（七）抵抗外界干扰的能力………………………………..13

（八）软件……………………………………………………15

（九）硬件可靠性…………………………………………..16

（一十）动物试验……………………………………………..17

（一十一）临床证据…………………………………………17

（一十二）随机文件…………………………………………19

（一十三）包装……………………………………………..20

（一十四）电池……………………………………………..24

（一十五）货架有效期……………………………………..25

四、名词解释……………………………………………………..26

五、参考文献..........................................26

六、起草单位……………………………………………………..27

七、附录..............................................27

附录I：

风险管理.................................27

附录II：

生物效应………………………………………….31

附录III：

对非离子电磁辐射的防护...................35

附录IV：

软件.....................................61

附录V：

动物试验………………………………………….71

附录VI：

临床证据………………………………………….75

植入式心脏起搏器产品注册技术审查指导原则

一、前言

本指导原则是对植入式心脏起搏器的一般性要求，制造商应依据其具体产品的特性对注册资料内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性判断指导原则中的具体内容是否适用。

用于在特殊临床情况下使用的植入式心脏起搏器，可以不完全适用本指导原则的要求。

但是制造商需要在技术文件中说明产品的特征及不适用的理由，并提供相应的证明资料证明其安全和有效性（包括非临床试验及临床试验等相关资料）。

本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

在本指导原则中将植入式心脏起搏器简称为起搏器。

二、适用范围

本指导原则适用于治疗心动过缓、改善心功能等治疗的植入式心脏起搏器。

本原则不适用于单纯性的植入式心脏复律除颤器，但是对具有感知和起搏功能的植入式心脏复律除颤器本指导原则的内容可供参考。

原则中提及的植入式心脏起搏器是指其脉冲发生器部分，不包括电极导线及附件（密封塞、转矩扳手、引导器、引导钢丝等）的要求。

三、基本要求

（一）技术资料

制造商需要提供关于植入式心脏起搏器的技术说明文件，至少包括以下对产品技术特征的说明。

对同一注册单元申报的多个型号产品可以提交不同型号技术特征的对比表，也可提交申报产品与已上市产品的对比信息，说明产品的特点。

1.对起搏器的结构、电路及工作特性的描述，包括：

⑴起搏器电路结构图

提供起搏脉冲发生器总体框图及各单元模块的电路框图、流程图，简述各模块的功能等

⑵起搏特性：

可采用的起搏模式（国际通用标识码）、基本起搏参数

⑶起搏定时电路及时序图

⑷脉冲输出及调控电路：

包括输出波形、输出极性、脉冲宽度、输出幅度调控等

⑸感知及调控电路：

包括输入网络、放大、频带、滤波电路、感知阈值调控电路等

⑹出厂设置

⑺基本功能特性：

产品必须具有的功能特性，包括：

起搏、感知、程控功能；遥测及数据传输功能；电池余量指示功能；安全起搏功能

⑻特殊功能（如有）：

如运动适应功能；心室/心房节律管理功能；核磁（MRI）兼容、远程监护功能等

⑼保护电路：

除颤保护电路，抗干扰保护电路，如：

滤波电路、奔放保护、起搏模式转换、程控信号识别技术等

⑽物理特性：

尺寸、重量等

⑾内腔接口的设计尺寸及允差

2.对起搏器植入材料进行描述，如外壳、接头、黏合剂等。

提供材料的种类、成分、注册商标（如有）等信息。

3.说明电池的特征，包括：

⑴电池类型

⑵电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计容量

⑶电池参数：

起始电压与内阻、放电终了电压与内阻、更换指示时对应的电压及剩余电能

⑷不同放电条件下电池放电特征曲线

⑸适应的温度范围

4.提供对关键元器件的规格和来源的描述，包括电路芯片、绝缘引出端子、数控及通讯芯片、存储器、传感器等关键电子元器件。

5.说明起搏器的货架有效期。

6.提交产品包装及灭菌方法的选择依据。

7.说明产品的适应证和禁忌证，（建议参考中华心律失常学杂志关于《植入型心脏起搏器的适应证及起搏方式选择的建议》）。

（二）风险管理

植入式心脏起搏器，作为风险等级高的有源植入式医疗器械，风险管理对保证器械的安全有效是至关重要的。

制造商应在起搏器的研制阶段，对产品的有关可能的危害及产生的风险进行估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施，对所有剩余风险进行评价，达到可接受的水平。

1.对于各种可能的危险，应建立有关危险控制和伤害可能性评估、设计分析和试验研究的文件。

制造商应参照YY/T0316-2008建立植入式心脏起搏器风险管理文档，风险管理文档应包括：

●风险管理可接受度准则

●风险管理计划

●风险管理报告

2.风险管理活动要求应贯穿于植入式心脏起搏器的整个生命周期，因此，并非只有在产品上市前需要考虑风险管理，对于上市后的产品，仍然需要进行生产和生产后的风险管理，制造商至少要建立以下程序文件来保证风险管理的持续性：

●不合格品控制程序

●设计或者工程变更控制程序

●市场监督和反馈处理程序，以便从不同来源收集信息如使用者、服务人员、培训人员、事故报告和顾客反馈

●纠正和预防措施程序

起搏器上市后制造商对起搏器风险管理程序及内容进行的任何更改都需要形成文件。

3.与起搏器相关的具体风险管理内容见附录I。

（三）注册产品标准

我国现行有效的植入式心脏起搏器的标准是GB16174.1，但是GB16174.1等同采用的国际标准ISO5841-1已经由ISO14708.2替代，因此本指导原则编制时同时参考了ISO14708.1和ISO14708.2中相关的内容。

制造商可以在注册产品标准中仅引用GB16174.1。

对于指导原则中要求符合的GB16174.1之外的试验要求，如需要增加到注册产品标准中的将会在本指导原则中明确注明。

1.与植入式心脏起搏器相关的主要国标和行标有：

●GB16174.1心脏起搏器第1部分：

植入式心脏起搏器

●YY/T0491植入式心脏起搏器用小截面连接器

●GB/T16886系列标准

●GB/T19633最终灭菌的医疗器械的包装

2.注册产品标准应当包括以下内容：

●起搏器物理特性和结构的描述

●起搏器的基本电性能指标和基本功能，参见（四）

●起搏器直接接触人体的植入材料的说明，包括涂层（若有）

●起搏模式、出厂设置、货架有效期

●软件名称及版本

●与灭菌相关的要求和试验方法

●在本指导原则中建议增加到产品标准中的其他内容

（四）性能指标和特性

1.电性能参数

⑴基本电性能指标，主要包括：

●起搏模式

●脉幅（V）

●脉宽（ms）

●基本脉冲频率（ppm）、磁频率、干扰转复频率

●感知灵敏度（mV）

●不应期（ms）

●逸搏间期（ms）

●输入阻抗（Ω）

●房室间期AVI（ms）

●室后房不应期PVARP

●空白期（ms）

●上限跟踪频率（双腔），文氏点频率

⑵基本功能，主要包括：

●电池余量指示

●噪声转换

●除颤保护

●防奔放

●停振防护功能

●磁铁反应

●紧急起搏模式

●程控与遥测

●PMT抑制功能

制造商应当对起搏器的基本电性能指标和基本功能进行测试。

测试时需对每一种电性能指标的最小值、中间值和最高值进行测试。

对于双腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都应进行测试。

测试需要在37℃±2℃温度环境下进行，连接一个500±1%欧姆的负载，并设置为制造商推荐的标准设置。

基本电性能指标和基本功能指标是必须进行测试的。

制造商需对负荷、温度和电池电量最坏组合条件下的电性能指标进行测试分析。

⑶特殊功能，例如：

●运动适应功能

●心室/心房节律管理功能

●远程监护功能等

●其他特殊功能

对制造商标称的起搏器特定的附加功能和特性参数进行验证试验是制造商的责任。

制造商需对标称的特殊功能按照其规范的试验要求和方法进行，并在申报时提供相关资料和结果。

2.标记

⑴脉冲发生器的标记必须符合GB16174.1中4.6.1的要求，永久性的、清晰的标注制造商的名称、地址、型号、序列号、最主要起搏模式（见GB16174.1的附录A）以及下列内容：

如果有一个以上输入/输出连接器端口，则每个连接器应根据下列内容识别：

●心室端口标记“V”

●心房端口标记“A”

●如适用，标记“S”确认感知端口

⑵脉冲发生器的无损伤识别：

必须符合GB16174.1的4.6.2的要求。

3.连接器

⑴起搏器采用的IS-1连接器应符合YY/T0491标准的要求。

如采用非IS-1的特殊连接器，制造商应提交对该连接器的设计参数、尺寸的详细描述，并且应制定对该特殊连接器的技术指标要求和试验方法，需要同时提交对试验方法的验证资料。

⑵密封性：

制造商应说明连接器密封的原理，提供模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性的验证资料。

4.对环境影响的防护

应确保起搏器在正常操作、运输、存储和临床使用的环境条件下能够达到制造商标称的技术指标。

1对环境应力的防护要求

应按照GB16174.1中5.1.2、5.2.2、5.3.2规定的方法对起搏器进行振动试验、冲击试验、温度循环试验。

完成测试程序并重新激活植入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器的参数（见GB16174.1中4.4.5h）1）～6）的要求）应与制造商标称的数值一致。

2避免因大气压变化造成的损坏

起搏器的构造应能够承受运输期间或正常使用期间可能发生的气压上的变化。

制造商应提供相关的设计分析和评估的试验研究资料，包括试验规程和试验方法，以此确认是否符合要求。

试验研究要检测历时至少1小时的70kPa+5%和150kPa+5%绝对压力所导致的起搏器外壳变形效应。

5.避免对患者造成热伤害

当植入时，并且当起搏器处于正常操作状态下或处于单一故障情况下时，该起搏器的外表面的温度不应超过37℃的正常人体温2℃以上。

制造商需提供相应的设计分析及数据来证明产品不会造成热伤害。

6.起搏器的表面物理特性

脉冲发生器的植入部分不应有导致超出植入手术所致范围以外的反应过度或发炎的表面特征，比如锐角或锐边等，或不应有起搏器正常发挥作用所必须避免的粗糙表面。

在注册产品标准的要求中增加要求并通过检查确认符合性。

（五）生物效应

植入式心脏起搏器的外壳、接头等材料直接与人体组织接触。

对于所有直接接触组织和／或体液的已灭菌的脉冲发生器的材料需进行全面生物学评价。

制造商应提交对植入材料信息的详细说明，如外壳、接头、黏合剂等材料的类型、成分、商标（如有）等信息。

制造商应提交生物学评价报告证明植入材料的安全性。

此外当起搏器按照制造商指定的用途使用时，制造商应对产品中任何可能与体液接触的材料释放的颗粒物质数量进行控制。

对起搏器的生物学评价和释放颗粒物质要求见附件II。

（六）对非离子电磁辐射的防护

由于GB16174.1中6.3条的电磁兼容（EMC）仍在考虑中，鉴于防护电磁影响对起搏器临床使用的重要性，制造商应当提交证据资料证明产品能防护非离子电磁辐射。

关于对非离子电磁辐射防护的试验要求和方法详见附件Ⅲ。

（七）抵抗外界干扰的能力

对于植入式心脏起搏器应进行以下干扰源的抗干扰评价，应符合特定的设备设计要求：

1.避免直接作用于病人的高能电场改变起博器

植入式脉冲发生器应被设计成当其它手术器械（手术热透疗法）产生的杂散高频电流流过人体时不会永久性地影响器械，前提是植入式脉冲发生器不是直接位于切割和反向（高频接地）电极之间。

●测试：

使用RF测试信号发生器（输出阻抗50Ω）。

测试信号频率为500kHz，开放环路测试信号脉幅20Vpp。

植入式脉冲发生器应设置为非同步化，起搏频率60次/分。

每个输入或输出端口都通过一个100Ω的电阻与信号发生器的有源端口连接（见图126）。

植入式脉冲发生器的外壳应直接与信号发生器的另一个端口相连，除非植入式脉冲发生器的外壳被绝缘物质覆盖，这时应将植入式脉冲发生器浸泡在金属容器盛放的9g/l的盐溶液中，而金属容器应该直接与信号发生器的另一端口相连。

发放10个脉宽1秒的测试信号，每个信号之间的恢复期为5秒。

图126－抗手术器械产生的高频电流的测试设置

●符合性确认：

如果完成测试程序并重新激活植入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器的参数与制造商指定的数值一致，则可以确认符合性。

注册产品标准应包括此项要求并通过实验室测试。

2.避免外部除颤器损坏起博器

起搏器脉冲发生器的设计应保证，在除颤电极不与起搏器电极直接接触的情况下，对患者除颤不会对起搏器造成永久性的影响。

通过GB16174.1的6.1.2的试验予以验证。

对结果应当进行分析以确保心脏起博器达到产品说明书和设备标签载明的要求。

注册产品标准应包括此项要求并通过实验室测试。

3.避免其它医疗措施对有源可植入医疗器械的影响

起搏器的设计和构造应能够保证施加诊断超声波能量不会对其造成不可逆的变化。

●试验：

在室温下，将脉冲发生器在水浴中浸泡1个小时，并接受在空间峰值时间平均模式下500W/m2+25W/m2的超声波能量。

采用50%+10%的工作周期发送信号。

所选频率应选择在2MHz和5MHz之间。

●符合性确认：

制造商应提供由试验研究数据支持的文件，确认符合要求。

（八）软件

起搏器软件与产品的安全有效性密切相关，软件对设备控制的某个错误或故障可能导致患者死亡或严重伤害。

这些错误/故障不管是直接的（即软件出现故障，无法按临床要求工作）还是间接的（即对感知信号作出不准确的诊断并作出不适当的行动），都会造成重大的或危及患者生命的危害。

对软件的要求不仅适用于拟申请上市的产品，也适用于已上市的起搏器。

对起搏器软件的详细要求见附录IV。

（九）硬件可靠性

心脏起搏器脉冲发生器部分的硬件主要由电路模块、电池、金属密封外壳和内含电极连接器的高分子材料顶盖等部件组成。

制造商提供的硬件可靠性评价材料应能从设计分析、过程控制和试验验证等方面说明各主要部件及产品的可靠性。

●对于封装工艺的可靠性评价，制造商可以根据本产品实际采用的零部件、材料和封装工艺，从设计分析、过程控制和可靠性试验结果等方面说明该封装工艺的可靠性。

●如果起搏器厂家所使用某些部件（如电池）是外购的，可以引用部件供应商的有关可靠性评价材料作为该部件可靠性评价的依据。

●有关电路模块的可靠性分析和预测，本指导意见建议参考国际的相关标准进行。

为了提高预测的可信度，电路模块中选用的主要零部件都应有供应商提供的可靠性数据。

对于少数无法从供应商获取可靠性数据的零部件，可由起搏器制造商通过加速寿命试验取得数据或引用来自文献的试验结果和/或数据。

建议制造商对起搏器脉冲发生器整机（包括组件，如果其组件也适用）进行可靠性试验，试验及分析应该能证明起搏器制造商标称的预期使用寿命和起搏器的故障率。

对试验结果和/或文献进行的数据分析为该设备提供预测的故障率。

脉冲发生器电路和整机的可靠性试验除应满足指导原则中有关环境应力防护功能条款的要求外，还应考虑进行加速寿命试验或寿命试验。

有关电路模块的加速寿命试验和结果分析方法，本指导意见建议参考国际的相关标准进行。

制造商所递交的加速寿命试验或寿命试验报告应包括试验材料和方法、数据统计分析方法、结果和讨论等较完整的内容。

（十）动物试验要求

对于新研制的起搏器，在进入人体临床试验之前进行动物试验是必要的。

动物试验目的主要是评价起搏器的有效性、生物稳定性、电特性、生物相容性、安全性。

对于再注册产品中涉及的发生改变的模式或特征，由动物实验可以验证设备的功能、特性时可以进行动物试验。

对起搏器的动物试验要求和分析评价及结论要求详见附录V。

（十一）临床证据

对植入式心脏起搏器进行的临床试验应满足《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床试验规定》的要求，并且与风险管理过程联系起来考虑。

1．如果拟上市起搏器须进行临床试验，可参考附录VI中对临床试验的要求提交临床试验资料。

2.对已上市的起搏器，如审评审批部门要求，制造商应当对起搏器的安全性和有效性进行研究并提交对起搏器的上市后临床试验或观察报告。

参考附录VI中的要求提供临床试验资料。

3.对已上市起搏器进行技术改进和/或增加了新的功能特性的，制造商应当评估改变对起搏器临床使用的影响程度，并提交相关的评估资料。

⑴如果制造商采用的新技术和/或增加的功能特性对起搏器临床安全有效性没有产生重大影响，例如增加的功能特性是临床普遍使用的或在已上市的同类产品中进行过临床试验的，制造商可进行适当的评价试验（如动物试验等）证明其安全有效性。

制造商应提交与已上市同类起搏器的技术对比资料，对比资料应能说明起搏器的新技术和/或增加的功能特性是普遍使用的技术或者在其已上市的同类设备中经过临床试验验证。

技术资料中应明确对比的同类起搏器的信息，包括对模式或特征涉及的工程技术的详细说明和分析。

对上述要求的资料应进行综合分析并形成临床评估报告，证明改变不会降低临床安全有效性。

⑵如果制造商采用的新技术和/或增加的功能特性对起搏器临床安全有效性产生重大影响时，应当对起搏器进行更广泛的研究。

制造商应进行针对性的临床试验并考虑进行适当的动物试验（参见附录V）以证明起搏器的安全性和有效性。

制造商提交临床试验资料时可参照附录VI的相关内容。

（十二）随机文件

1.随机文件应当符合GB16174.1中4.4的要求：

●临床医师手册

●登记表

●病人识别卡

●取出记录表

●专用技术信息卡

2.随机文件中还应包括使用说明书（使用说明书可与临床医师手册合并），起搏器说明书应当符合《医疗器械说明书、包装、标签管理规定》，还应包括以下内容：

●对起搏器的描述

●存储和运输要求

●潜在的不良反应，包括：

与患者有关的术后潜在不良反应

与起搏器有关的术后潜在不良反应

●与电极导线的兼容性

●随附文件应提供关于起搏器使用的警告标志，包括关于由于起搏器与可能在其它临床手术或治疗过程中使用的其它设备之间互相干预所导致的危险的信息

●应包括一些警告，关于当植入式脉冲发生器处于本指导原则中有关测试未涉及的环境电场、电磁场和磁场中时的危险。

另外，还应包括一些建议，便于临床医生可以考虑告知病人一些特殊器械的潜在影响，如防盗器械、移动电话等。

如果需要从体外对已植入起搏器的患者施以有电流通过的治疗，则在随机文件中应警告医生要么对该医疗器械临时关闭，要么在治疗的初期阶段密切监视起搏器的操作情况。

3.建议制造商提供面向患者的手册，手册中应当包括患者在起搏器植入后在日常活动中应知道的必要信息，以减少发生与病人活动相关的问题。

（十三）包装

根据GB16174.1中的规定起搏器的包装可分为运输包装、贮存包装、无菌包装。

起搏器的包装应符合GB16174.1中的相关要求。

参考ISO14708-1、ISO14708-2的内容，本指导原则中增加以下对起搏器包装的相关要求。

1.贮存包装

（1）贮存包装上的标记：

除符合GB16174.1的4.3.1的要求外贮存包装还应当包含以下信息：

●如果是频率应答型器械，应该指出该植入式脉冲发生器为频率应答型；还应列出最全面的频率应答模式和用于感应器的类型。

●出厂时的感知、起搏配置（双极、单极、自动调整）。

●对于植入式脉冲发生器的非编程特征，应增加以下项目：

不应期（毫秒）

AV间期（毫秒）

●注明植入式脉冲发生器是涂层或是非涂层的。

●识别植入式脉冲发生器所必需的其它资料和相关特征。

贮存包装应注明起搏器的生产年份和月份。

贮存包装上的标记应对包装内的附件加以识别，如果贮存包装上没有足够的地方，则应在贮存包装内对包含的附件加以识别。

如果起搏器需连接到除本包装内部件以外的医疗器械或附件上，则该贮存包装应注明所需连接器类型和配置要求。

在注册产品标准的要求中增加以上内容并通过检查确认符合性

（2）贮存包装的构造

贮存包装的内部构造应能够对起搏器提供良好的保护，承受如制造商规定的在存储或操作期间发生的掉落（冲击）、堆垛（压缩）、振动和温度引起的危险。

①应给予贮存包装足够的保护，以避免在贮存或操作期间受到潮湿的影响，导致包装、标记、标签或随机文件出现明显的损坏。

试验方法：

应将贮存包装在试验腔内放两天。

试验腔内的温度应保持在30℃+2℃。

试验腔内的相对湿度应保持在93%+3%。

②贮存包装上的标记应为永久性标记。

试验方法：

将贮存包装上的标记朝上，保持水平，然后在标记中心洒上10毫升水，1分钟后，用柔软湿布将表面的水擦拭干净。

进行上述试验后，若标记仍然保持清晰可见，表明符合要求。

如果标记在标签上，则用于固定标签的胶粘剂不应有松脱的痕迹，且标签无论在各边上都不应卷曲。

注：

仅提供贮存包装上的标记中指定信息以外信息的可去除胶粘条，不需要按照本要求进行检查。

在注册产品标准的要求中增加以上内容并通过检查确认符合性或由制造商提供验证记录确认符合要求。

2.无菌包装

（1）无菌包装的标记

除符合GB16174.1的4.5.2的要求外，无菌包装还应包含以下信息：

●如果是频率应答型器械，应该指出频率调制为“开”或“关”

●出厂时的感应、起搏配置（双极、单极、自动调整）

●对于植入式脉冲发生器的非编程特征，应增加以下项目：

不应期（毫秒）；

AV间期（毫秒）；

●说明植入式脉冲发生器是涂层或非涂层的

●识别植入式脉冲发生器所必需的其它资料和相关特征。

应在无菌包装上注明起搏器的生产年份和月份。

通过无菌包装上的标记应能识别内容物，透明的可看见所装内容物的无菌包装除外。

如果起搏器需连接到除本包装内部件以外的医疗器械或附件上，则该灭菌包装