翻译SUPACIR指导原则速释口服固体制剂放大生产和批准后变更.docx

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翻译SUPACIR指导原则速释口服固体制剂放大生产和批准后变更

GuidanceforIndustry

ImmediateReleaseSolidOralDosageForms

Scale-UpandPostapprovalChanges:

Chemistry,Manufacturing,andControls,InVitroDissolutionTesting,andInVivoBioequivalenceDocumentation

SUPAC-IR指导原则：

速释口服固体制剂放大生产和批准后变更：

化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件

CenterforDrugEvaluationandResearch（CDER）

November1995

CMC5

药品评价与研究中心

1995年11月

CMC5

TABLEOFCONTENTS

I.PURPOSEOFGUIDANCE（本指导原则的目的）......................................1

II.DEFINITIONOFTERMS（术语定义）...............................................3

III.COMPONENTSANDCOMPOSITION（辅料成分或组成的变更）..........................6

IV.SITECHANGES（地点变更）......................................................13

V.CHANGESINBATCHSIZE（SCALE-UP/SCALE-DOWN）（批量大小（放大/缩小）的变更）......16

VI.MANUFACTURING（生产变更）...................................................18

VII.INVITRODISSOLUTION（体外溶出试验）..........................................23

VIII.INVIVOBIOEQUIVALENCESTUDIES（体内生物等效性）.............................23

IX.REFERENCES（参考文献）......................................................25

APPENDIXA:

NARROWTHERAPEUTICRANGEDRUGS（附录A：

治疗窗狭窄药物）.........A-1

GUIDANCEFORINDUSTRY1

IMMEDIATERELEASESOLIDORALDOSAGEFORMSSCALE-UPANDPOSTAPPROVALCHANGES:

CHEMISTRY,MANUFACTURING,ANDCONTROLS,INVITRODISSOLUTIONTESTING,ANDINVIVOBIOEQUIVALENCEDOCUMENTATION

速释口服固体制剂放大生产和批准后变更：

化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件

I.PURPOSEOFGUIDANCE（本指导原则的目的）

Thisguidanceprovidesrecommendationstosponsorsofnewdrugapplications（NDA's）,abbreviatednewdrugapplications（ANDA's）,andabbreviatedantibioticapplications（AADA's）whointend,duringthepostapprovalperiod,tochange:

1）thecomponentsorcomposition;2）thesiteofmanufacture;3）thescale-up/scale-downofmanufacture;and/or4）themanufacturing（processandequipment）ofanimmediatereleaseoralformulation.

本指导原则所提供的的建议适用于新药申请（NDA's）、仿制药申请（ANDA's）和抗生素仿制药申请（AANA’S）的企业的批准后变更，内容包括：

1）成分或组分的变更；2）生产地点的变更；3）放大/缩小生产规模的变更；和/或4）生产过程（工艺和设备）的变更

Thisguidanceistheresultof:

1）aworkshoponthescale-upofimmediatereleasedrugproductsconductedbytheAmericanAssociationofPharmaceuticalScientistsinconjunctionwiththeUnitedStatesPharmacopoeialConventionandtheFoodandDrugAdministration（FDA）;2）researchconductedbytheUniversityofMarylandatBaltimoreonthechemistry,manufacturingandcontrolsofimmediatereleasedrugproductsundertheFDA/UniversityofMarylandManufacturingResearchContract;3）thedrugcategorizationresearchconductedattheUniversityofMichiganandtheUniversityofUppsalaonthepermeabilityofdrugsubstances;and4）theScale-UpandPostApprovalChanges（SUPAC）TaskForcewhichwasestablishedbytheCenterforDrugEvaluationandResearch（CDER）Chemistry,ManufacturingandControlsCoordinatingCommitteetodevelopguidanceonscale-upandotherpostapprovalchanges.

本指导原则是以下工作的成果：

1）在美国药学科学家协会与美国药典委员会和FDA的指导下，进行速释药品放大生产的车间；2）在位于巴尔的摩的马里兰大学指导下，并在FDA/马里兰大学生产研究合同下的速释药品的化学、生产和控制的研究；3）在密歇根大学和乌普萨拉大学指导下的药品分类学研究中关于药物渗透性的研究；4）由药品评价和研究中心（CDER）化学、生产和控制协调委员会成立的放大生产和批准后变更（SUPAC）特别小组，来制定关于放大生产和其它的批准后变更的指导原则。

Theguidancedefines:

1）levelsofchange;2）recommendedchemistry,manufacturing,andcontrolstestsforeachlevelofchange;3）invitrodissolutiontestsand/orinvivobioequivalencetestsforeachlevelofchange;and4）documentationthatshouldsupportthechange.Forthosechangesfiledina“changesbeingeffectedsupplement”[21CFR314.70（c）],theFDAmay,afterareviewofthesupplementalinformation,decidethatthechangesarenotapprovable.ThisguidancethussetsforthapplicationinformationthatshouldbeprovidedtoCDERtoassurecontinuingproductqualityandperformancecharacteristicsofanimmediatereleasesolidoraldoseformulationforspecifiedpostapprovalchanges.Thisguidancedoesnotcommentonorotherwiseaffectcompliance/inspectiondocumentationthathasbeendefinedbyCDER’sOfficeofComplianceorFDA’sOfficeofRegulatoryAffairs.Thisguidancedoesnotaffectanypostapprovalchangesotherthantheonesspecified.Forchangesnotaddressedinthisguidance,orformultiplechangessubmittedatonetimeoroverashortperiodoftime,orwherethenumberofbatchesneededforstabilitytestingisnotspecified,sponsorsshouldcontacttheappropriateCDERreviewdivisionorconsultotherCDERguidances/guidelinestoobtaininformationabouttestsandapplicationdocumentation.

本指导原则规定了以下内容：

1）变更的类别；2）针对每一类变更建议进行的药物化学、药品生产以及生产和质量控制（CMC）研究内容；3）针对每一类变更建议进行的体外溶出试验和/或体内生物等效性试验；和4）变更用的支持性文件资料。

对于那些在“起补充作用的变更”文件，FDA在对补充资料进行审查后，可以决定是否允许这些变更。

本指导原则给出了需递交给药品评价和研究中心（CDER）的申请信息，以确保速释口服固体制剂在发生规定的变更后继续保持其质量和性能特点。

本指导原则不评论也不更改由CDER法律管理办公室或FDA法规事务办公室颁布的法规/检查文件。

本指导原则不涉及除了本文提到的变更情形外的其他情形的批准后变更。

对于那些本指导原则未涉及的变更，以及同时或短时间内申请多个变更，或需进行稳定性实验的批次数量未规定的，申请人应与CDER相关审评部门沟通，或者参考CDER其他的指导原则/指南以获得有关研究和申报资料的信息。

21CFR314.70（a）providesthatapplicantsmaymakechangestoanapprovedapplicationinaccordancewithaguideline,notice,orregulationpublishedintheFEDERALREGISTERthatprovidesforalessburdensomenotificationofthechange（forexample,bynotificationatthetimeasupplementissubmittedorinthenextannualreport）.Thisguidancepermitslessburdensomenoticeofcertainpostapprovalchangeswithinthemeaningof§314.70（a）.

FDA的法规（21CFR314.70（a））规定申请人可以根据发表在联邦登记（FederalRegister）上的指导原则、通知或条例的规定，对所批准的申请内容实施变更，如此可以减轻繁重的变更通告量（举例而言，可以在递交补充申请时或在下一年年报中予以通告）。

对于符合§314.70（a）的某些批准后变更，本指导原则允许减少通告量。

Forpostapprovalchangesforimmediatereleasedosageformsthataffectcomponentsandcomposition,scale-up,sitechange,andmanufacturingprocessorequipmentchanges,thisguidancesupersedestherecommendationsinsection4.GoftheOfficeofGenericDrugsPolicyandProcedureGuide22-90（September11,1990）.Forallotherdosageformsandchanges,thisguidancedoesnotaffecttherecommendationsinGuide22-90.

当速释制剂的批准后变更涉及成份和组成、生产规模放大、生产地点变化和生产工艺或设备改变时，本指导原则将代替仿制药办公室（OGD）制定的PolicyandProcedureGuide22-90（September11,1990）章节4.G中提供的建议。

但对于所有其他的剂型和变更，本指导原则不适用，仍应遵循Guide22-90中的建议。

II.DEFINITIONOFTERMS术语的定义

A.Batch批

Aspecificquantityofadrugorothermaterialproducedaccordingtoasinglemanufacturingorderduringthesamecycleofmanufactureandintendedtohaveuniformcharacterandquality,withinspecifiedlimits[21CFR210.3（b）

（2）].

在同一个生产周期中，按照相同的生产规程制备的特定数量的药品或其它物料，并意图使其性质和质量在规定的限度内具有一致性。

B.ContiguousCampus毗邻区域

Continuousorunbrokensiteorasetofbuildingsinadjacentcityblocks.

连续的或未被隔断的地区，或者在毗邻街区内的一组建筑物。

C.DissolutionTesting溶出试验

CaseA:

DissolutionofQ=85%in15minutesin900milliliters（mL）of0.1Nhydrochloride（HCl）,usingtheUnitedStatesPharmacopeia（USP）<711>Apparatus1at100revolutionsperminute（rpm）orApparatus2at50rpm.

情况A：

采用美国药典（USP）<711>装置1，转速为100rpm（转/分），或采用装置2，转速为50rpm，溶出介质为900mL0.1N的HCl，药品15min内溶出限度达到85%。

CaseB:

Multi-pointdissolutionprofileintheapplication/compendialmediumat15,30,45,60,and120minutesoruntilanasymptoteisreachedfortheproposedandcurrentlyacceptedformulation.

情况B：

对变更后的产品和现行产品绘制多点溶出曲线，采用申报资料/药典的规定的溶出介质，取样点为15，30，45，60和120min或至达到稳态。

CaseC:

Multi-pointdissolutionprofilesperformedinwater,0.1NHCl,andUSPbuffermediaatpH4.5,6.5,and7.5（fiveseparateprofiles）fortheproposedandcurrentlyacceptedformulations.Adequatesamplingshouldbeperformedat15,30,45,60,and120minutesuntileither90%ofdrugfromthedrugproductisdissolvedoranasymptoteisreached.Asurfactantmaybeusedwithappropriatejustification.

情况C：

对变更后的产品和现行产品绘制多点溶出曲线，应选取水、0.1N的HCl，以及美国药典规定的3种pH分别为4.5，6.5和7.5的缓冲介质为溶出介质（5条独立的溶出曲线）。

应采用充足的样品进行溶出度试验，取样点应选择15，30，45，60和120分钟直至药物累计溶出度达到90%或至稳态。

在有恰当理由的情况下可使用表面活性剂。

D.DrugProduct药品

Adrugproductisafinisheddosageform（e.g.,tablet,capsule,orsolution）thatcontainsadrugsubstance,generally,butnotnecessarily,inassociationwithoneormoreotheringredients[21CFR314.3（b）].Asolidoraldosageformincludestablets,chewabletablets,capsules,andsoftgelatincapsules.

药品是指已完工的剂型（比如片剂、胶囊或溶液），含有药物，一般还含有（但非必需）与其相关的一种或几种其它配料[21CFR314.3（b）]。

固体口服剂型包括片剂、咀嚼片、胶囊和软胶囊。

E.DrugSubstance原料药

Anactiveingredientthatisintendedtofurnishpharmacologicalactivityorotherdirecteffectinthediagnosis,cure,mitigation,treatment,orpreventionofadisease,ortoaffectthestructureofanyfunctionofthehumanbody,butdoesnotincludeintermediatesusedinthesynthesisofsuchingredient[21CFR314.3（b）].

在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中发挥药理活性或其他直接作用，或者能影响人体的功能或结构的一种活性成分，不包括其制备过程中产生的中间体[21CFR314.3（b）]。

F.Equipment设备

Automatedornon-automated,mechanicalornon-mechanicalequipmentusedtoproducethedrugproduct,includingequipmentusedtopackagethedrugproduct.

用于生产药物制剂的自动化或非自动化、机械式或非机械式的设备，包括包装设备。

G.Formulation处方

Alistingoftheingredientsandcompositionofthedosageform.

制剂中的一系列的配料和组分。

H.Justification合理性证明

Reportscontainingscientificdataandexpertprofessionaljudgmenttosubstantiatedecisions.

用以证明决策合理的报告，其内容由科学数据和专家的专业评判组成。

I.NewDrugSubstance新原料药

Anysubstancethat,whenusedinthemanufacture,processing,orpackingofadrug,causesthatdrugtobeanewdrug,butdoesnotincludeintermediatesusedinthesynthesisofsuchsubstance[21CFR310.3（g）].

在药品生产、加工或包装过程中用到的使药品成为一种新药的物质。

但不包括其合成中产生的中间体。

J.OperatingPrinciple工作原理

Rulesorconceptsgoverningtheoperationofthesystem.

用于指导系统运行的规则或理念。

K.PilotScale中试规模

Themanufactureofeitherdrugsubstanceordrugproductbyaprocedurefully