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药物的不良反应与新药发现

张世平制药工程2111107010

摘要：

本文主要简单论述了药物不良反应的相关概念，通过例举一些新药的发现介绍了从不良反应中发现新药的方法。

关键词：

不良反应；毒副作用；药效学；发现新药

药物不良反应不仅会给患者带来痛苦和灾难，同时也是一种新药开发成功与否的关键步骤。

重视药物的不良反应的研究，不仅可以为患者提供一个安全有效的治疗途径，同时也是新药发现的重要途径之一。

有些药物的副作用可以通过药物分子的结构修饰得到加强，从而得到该药的另一种新治疗作用；有些药物出现了严重的不良反应，尽管这些不良反应不能对应的治疗其他病症，但是我们可以通过进一步有目的性的研究其副反应的机制，不仅可以加深我们对该药药效、药理的认识，还可以帮助我们透过其副作用机制开发出新的药物或新的治疗方案。

从这一点而言，药物的作用机制应该辩证的来看：

当其可以治疗我们针对的病症时，称为治疗作用；而当其产生了毒副作用时，其实也是一种作用机制，只是不是我们所期望的而已。

无论是期望的还是意料之外的作用机理，都值得我们认真探究。

一、药物不良反应与毒副作用的概念辨析

1、不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）:

国际上给药品不良反应下的定义为：

药品不良反应是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。

它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。

根据药品不良反应与药理作用的关系，药品不良反应一般分为两类：

A型反应和B型反应。

A型反应为药品本身药理作用的加强或延长，一般发生率较高、容易预测、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。

而B型反应与药品本身的药理作用无关，一般发生率较低但死亡率较高，在具体病人身上谁会发生、谁不会发生难以预测，有时皮肤试验阴性也会发生，如青霉素的过敏反应等。

2、毒性反应:

药物的毒性反应也叫毒性作用，是指药物引起身体较重功能紊乱和组织病理变化。

一般是由于病人的个体差异，病理状态或合用其它药物引起敏感性增加而引起的.那些药理作用较强，治疗剂量与中毒量较为接近的药物容易引起毒性反应.此外，肝、肾功能不全者，老人、儿童易发生毒性反应。

少数人对药物的作用过于敏感，或者自身的肝、肾功能等不正常，在常规治疗剂量范围就能出现别人过量用药时才出现的症状。

很显然，毒性反应属于不良反应的范畴。

3、副作用：

药物的副作用是指正常剂量下伴随药物治疗作用而发生的与防治目的无关的反应，这是针对药物的选择性而言的。

一般较轻微，停药后即可消失。

如阿托品，除解除肠道疼痛外常伴有口干、视力模糊、眼内压升高等。

还如非那根有镇静作用和抗组织胺作用，用于抗组织胺治疗时，它的镇静作用便成了副作用。

西地那非最初是用来治疗冠心病的，可是后来发现它也可以促进男性阴茎勃起，因此其副作用可以改善男性的性功能障碍。

因此，有些副作用就不属于不良反应了。

很多人现在都是把毒副作用划分在药物不良反应的概念范围之内，其实，综合以上三个定义，我们不们不难发现，药物“不良反应”的定义本身就是自相矛盾的！

其所谓的“意料之外”的反应如果是对病人身体有害或带来不适的副反应，则可以称之为“不良”反应；但是，很多“意料之外”的副反应并不具备“不良”的性质，而是会给病人带来无害的、良性的、积极的作用效果！

此时，我们就不能简单的把副作用也称之为“不良反应了”。

因此，我们可以把副作用做一个专门的细分[1]：

良性副作用、不良副作用、无关副作用。

其中，只有不良副作用属于药物不良反应的范畴。

因此，个人觉得，我们只要用毒副作用这个概念再加上过敏反应就可以替代“药物不良反应”，并且比较准确、恰当！

二、药物的副作用在新药研发中的价值体现

单独论及副作用，又可分为与治疗作用相关的副作用和与治疗作用不相关的副作用例如，硝苯地平降压效果强大，应用后有可能引起反射性心率加快，这是与其降血压作用相关的。

氨基糖苷类抗生素引起肾毒性和耳毒性，这与其抗菌作用是无关的。

掌握这一点，对于一些副作用的认识就会更深入，并且更好地在临床使用药物。

并且，可以把副作用作为一种潜在的新药发现途径，去单独研究其良性副作用和不良副作用或者无关副作用的药效学和药动学，使其转化为有利于疾病治疗的方向上来。

1、米诺地尔——从副作用中发现的新用途

米诺地尔（Minoxidil）是由普强公司在20世纪60年代率先推出的钾通道开放剂，具有强烈的扩张血管作用，主要用于治疗重度、顽固性高血压。

临床发现服药超过1个月的患者可出现不同程度的多毛症。

1996年美国食品药品管理局（FDA）批准普强公司生产米诺地尔搽剂用于治疗斑秃和雄激素性脱发，随后，法国和英国等欧洲国家也开始上市销售，近年我国也有5%和2%的米诺地尔制剂用于临床。

米诺地尔的分子结构式

A．米诺地尔的降压作用药效学：

本品为钾通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。

同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。

其作用机制可能是由于在体内代谢成米诺地尔N-O硫酸盐，后者增加血管平滑肌细胞膜对K+的通透性，促进细胞内K+外流，引起血管平滑肌细胞膜超极化，从而使血管平滑肌松弛和血压下降。

B．米诺地尔外用治疗脱发的药效学：

米诺地尔是治疗高血压的血管扩张剂，但其治疗脱发的机制，并不主要是扩张血管的作用。

其作用机制可能有以下几种[2.3]。

（1）刺激毛囊上皮细胞的增殖和分化:

将正常人的毛囊上皮细胞在不同浓度的米诺地尔液中培养，在微摩尔浓度时米诺地尔可刺激毛囊上皮细胞增殖。

米诺地尔硫酸盐是刺激毛发生长的活性代谢物，而硫酸转移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。

动物实验显示:

米诺地尔可以增加真皮乳头、毛母质、外毛根鞘和毛周围纤维细胞合成的数量，从而延长毛发生长期，促进毳毛向终毛转化。

（2）促使血管生成，增加局部血液供应:

实验表明，米诺地尔呈剂量依赖性增加血管内皮细胞生长因子mRNA及其蛋白的表达，从而促进真皮乳头血管形成，增加局部血液供应。

（3）开放钾通道:

钾通道开放是调节毛发生长的重要步骤，动物模型的体内外实验均显示米诺地尔是钾通道激活剂，可增加钾离子的通透性，阻止钙离子流入细胞内，结果导致细胞中游离钙离子浓度下降，而有钙离子时，表皮生长因子抑制毛发生长。

2、西地那非——从副作用中发现的新用途

西地那非由美国辉瑞制药公司研发，最早是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制剂而进入临床研究的。

研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。

但是临床研究显示，西地那非对心血管的作用并不能达到研究人员的预期，作为一个心血管药物，西地那非的表现是令人失望的，无法成长成为一个成功的治疗药物。

但是临床医生偶然发现了该药的副作用——改善男性患者的性功能作用。

在经辉瑞高层许可后，研究人员就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并于1998年3月27日获得美国联邦食品和药品管理局的上市许可，成为令辉瑞公司名声大噪的一个产品。

该药是从良性副作用中发现的新的药效作用，正是对副作用的研究使得该新药起死回生，并且畅销全球。

西地那非的分子结构式

A．西地那非初始预期的的药效学：

研究者希望西地那非能够通过释放生物活性物质一氧化氮舒张心血管平滑肌，达到扩张血管缓解心血管疾病的目的。

然而研究结果表明，该药并不像与其那样尽如人意，该药无法成长成为一个成功的治疗药物。

1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败。

B．西地那非治疗ED的副作用的药效学：

在性刺激时，阴茎海绵体非肾腺素能非胆碱能神经元以及血管内皮细胞一氧化氮合成酶催化左旋精氨酸合成一氧化氮，后者激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷合成增加，继而引起阴茎海绵体平滑肌和小动脉平滑肌的松弛，血液注入阴茎海绵窦，使阴茎勃起。

同时环磷酸鸟苷又受磷酸二酯酶的水解。

西地那非（Viagra）是高度选择性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌）表达低下。

西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮（NO）－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应[4.5]。

3、沙利度胺——从灾难性副作用到新药发现

沙利度胺（Thalidomide）即反应停是一个众所周知、而又令人心惊胆战、后怕无穷的药物。

1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销，1957年获西德专利，作为镇静剂和止痛剂，用于治疗早孕期间的孕吐反应。

该药有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。

1959年12月，首先报告了一例女婴的罕见畸形，婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为"海豹儿"。

随后全世界30多个国家和地区共报告了“海豹胎”一万余例，各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关。

调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。

然而，科学家并未全盘否定沙利度胺，继续对它进行深入研究，特别是在免疫、抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和鼓舞的结果，从而使人们对沙利度胺又有了新的认识。

沙利度胺的分子结构式

A.沙利度胺的免疫调节及抗炎作用[6.7]

通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。

药理学研究表明沙利度胺显示出具有免疫调节活性，抑制TNF-α合成并在麻风性结节性红斑（ENL）的治疗中展示效力。

研究者提出沙利度胺造成的异常肢体发育源于其抗血管生成特性的设想，并随后证明沙利度胺具有抑制碱性成纤维细胞增长因子（bFGF）介导的血管生成以及对T细胞共激活的活性。

由于它的这些作用，沙利度胺现在被认定为免疫调节药物。

另外，沙利度胺通过下调细胞黏附因子的水平来减少白细胞的外渗，降低白细胞表面整合素亚基的合成，抑制白细胞的移行和黏附，从而减轻炎症反应。

后来因发现沙利度胺对麻风结节性红斑患者有快速的抗炎作用以及疗效，此结论也随之被证实对90%麻风结节性红斑患者有效。

在1998年沙利度胺通过了美国FDA审查并推荐应用于麻风结节性红斑。

B.沙利度胺的抑制血管生成及抗肿瘤作用[6.7]

一些细胞因子如血管内皮生长因子和成纤维细胞因子，均是血管生成的刺激剂，他们和特异性受体结合刺激信号转导，引起内皮细胞的增殖。

沙利度胺能够减少他们的分泌，从而抑制血管生成。

肿瘤的转移和细胞的恶变与肿瘤细胞和血管内皮细胞的粘连、血管的生成有关。

研究发现，沙利度胺不仅抑制血管生成，而且能减少整合素亚基的合成，这也是其抗肿瘤的机制之一。

最新研究还表明，沙利度胺可通过环氧化物酶2途径，而非抑制血管生成的途径来降低瘤内微血管的密度，从而可以抗肿瘤增生。

在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗Multiplemyeloma（简称MM，又叫多发性骨髓瘤或骨髓瘤）。

三、小结

“是药三分毒”是中国华民族千年积累的对药物认识上的一句亘古不变的真理。

同样在今天仍然昭示着它伟大的指导价值和理论意义。

对于化学药物而言，这句话提醒我们，任何药物往往都是具有双重作用，作为新药开发的科技人员，尤其要重视对药物的毒副作用的研究。

这不仅在经济上保证一种新药的顺利上市和畅销，在道德上也同样是药学工作者必须旅行的工作准则。

因为，新药的副作用可能给患者给社会带来的都将是不可挽回的灾难性破坏。

然而，当一种新药的副作用出现时，我们除了认真做好副作用的研究之外，还应以敏锐的眼光从副作用中发现其潜在的利用价值。

在如今全世界新药上市速度逐渐放缓的格局下，这将成为新药研发中重要的途径之一。

例如，沙利度胺曾为千百万家庭带来不可磨灭的创伤，如今却在疾病治疗中被寄予厚望。

这是对药物不良反应