Q8药品研发.docx
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Q8药品研发
Q8药品研发
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Q8（R2）
PharmaceuticalDevelopment
药品研发
Step5
2009/8/1
第I部分：
药品研发
1.简介
1。
1指导原则的目的
1。
2范围
2.药品研发
2。
1。
1原料药
2。
1。
2辅料
2。
2药物制剂
2。
2。
1处方的研发
2.2。
2过量
2.2.3理化和生物学特性
2。
3生产工艺研究
2.4包装容器
2。
5微生物学特性
2.6相容性
3.术语
第II部分：
药品研发的附件
1。
简介
2.药品研发的要素
2.1目标产品质量概况
2.2关键质量属性
2。
3风险评估：
物料特性及工艺参数与药品CQA的有机连接
2。
4设计空间
2。
4。
1变量选择
2。
4。
2在申报资料中对设计空间的介绍
2。
4.3单元操作的设计空间
2.4。
4设计空间与规模和设备之间的关系
2.4.5设计空间与已证明可接受范围
2.4.6设计空间与失败边缘失败边缘
2。
5控制策略
2。
6产品生命周期的管理和持续改进
3。
按照通用技术文件（CTD）格式应提交的药品研发及相关信息
3.1质量风险管理以及产品和工艺研发
3.2设计空间
3.3控制策略
3。
4原料药相关信息
4。
术语
附件1.药品研发的不同方法
附件2.示例
第I部分：
药品研发
在2005年11月10日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，
本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳.
1。
简介
1。
1指导原则的目的
本指导原则介绍了在ICHM4通用技术文件（CTD）中药品研发章节（3。
2。
P。
2）中应注册申报的内容.
在药品研发章节中，申请人应该全面介绍在产品和生产过程的研发中运用科学方法和质量风险管理（定义见ICHQ9）。
它首先是用于产品的首次上市申请，在整个产品生命周期中，可根据所获得的新知识进行更新。
药品研发章节旨在使审评者和检查员对产品和生产工艺有更全面的了解.本指导原则同时指出，对药学和生产的科学知识的深入了解，是采用灵活的监管方式的基础,监管的灵活程度取决于对相关科学知识的掌握程度.
1.2范围
本指导原则是指导CTD（ICHM4）第三模块中所定义的药物制剂在药品研发章节（3。
2。
P。
2）中应申报的内容。
本原则不适用于指导药品研发中临床研究阶段的申报内容，但是其中的一些基本原则在该阶段也是非常值得考虑的。
本原则也可能适用于其他类型的产品，申报者可以咨询相关管理机构来确定是否适用.
2.药品研发
药品研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺。
从药品研发和生产经验中所获得的信息和知识为建立设计空间、质量标准和生产控制提供了科学的依据。
药品研发中所获得的信息是质量风险管理的基础.产品的质量无法通过检验赋予，而是通过设计赋予的,认识这一点非常重要。
在产品研发和生命周期的管理中，处方和工艺的变化应被视为获取新知识的机会,从而进一步支持设计空间的建立.同样的，从失败的实验中获得的知识也是有用的.设计空间由申报者提出，并送交管理部门审评和批准。
在设计空间之内的变动在监管中不被视作变更。
一旦超出了设计空间，则被视作变更，通常需要向管理部门递交上市后的变更申请。
药品研发章节应阐述所选剂型以及所建议的处方与其预期用途的适应性。
章节中每一部分都应能提供充分的信息,详述药品研发及其生产工艺知识。
建议使用总结性的图表以增加清晰度便于审评。
至少，应确定原料药、辅料、包装容器和生产过程中对产品质量起重要作用的方面，并说明控制策略.对于关键的处方特性和工艺参数，通常可以通过评价其波动对产品质量的影响程度来确定。
此外，申报者可以选择更多的物料特性、工艺路线及工艺参数进行全面的筛选研究，以加强对产品性能知识的了解。
在药品研发章节中包含的这些信息,可以促进审评者对物料特性、生产工艺和过程控制有更深入的理解.这种科学知识有助于建立更大的设计空间，从而为灵活监管提供了可能性，比如：
●以风险为基础的监管措施（审评和检查）。
●在申报并被批准的设计空间内所进行的生产工艺改进无需再进行注册评审。
●减少批准后的补充申请。
●实时质量控制，从而减少成品的放行检验。
为了实现这种灵活性，申报者应阐明产品在各种物料特性、生产工艺和工艺参数下的性能。
这些知识可以通过多种方法获得，比如正式实验设计，过程分析技术（PAT）和/或历史经验。
而如果能合理地运用质量风险管理原则，那么还可以对这些附加的药品研发试验进行优先排序，以收集相关知识。
药品研发的设计和实施应该与其预期目的相一致.申报者应清楚地认识到，以科学为依据的申报和注册审评，是取决于所获得知识的深度，而不是数据的多少。
*定义参见术语
2。
1药物制剂的组分
2。
1。
1原料药
原料药的某些理化及生物学特性,如可能影响制剂的性能和可生产性,或者是原料药的专有属性（如固态特性），都应该在申报资料中明确并进行讨论。
需要检查的原料药的理化及生物学特性可以包括：
溶解度、水分、粒度、结晶性、生物活性及渗透性，这些特性可能是相互关联的，需要综合考虑.
对药物制剂的研究可能可以评价原料药理化特性对制剂性能的潜在影响，在《ICHQ6A质量标准：
新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准:
化学物质》中，介绍了一些药物制剂研究的情形（见第2部分的决策树决策树#3、＃4）.这一措施同样适用于《ICHQ6B质量标准：
生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准》。
在一定程度上，通过评价原料药理化特性对制剂性能的潜在影响，可以用来判断原料药质量标准的要素（3.2.S.4。
5）。
申报者应该评价在3。
2。
P。
1一节中所列的原料药与辅料之间的相容性.对于复方制剂,还需评价不同原料药之间的相容性。
2。
1。
2辅料
申报者应针对各种辅料的作用，详述其选择过程，配比以及可能影响的药物制剂性能（如稳定性、生物利用度）或可生产性.处方中应包括药物制剂生产中所用到的所有物质，不论其是否出现在成品中（如：
工艺辅助剂）。
必要时，应建立辅料之间的相容性（比如双重防腐系统中防腐剂的组合）。
同时，应阐述辅料（如抗氧剂、渗透促进剂、崩解剂、控释剂）是否能实现预期的作用，是否能在预期的有效期内发挥作用。
可能的情况下,可以利用有关辅料性能的资料,来论证辅料的选择和质量属性，并支持证明药物制剂质量标准的合理性（3.2.P.5。
6）。
有关辅料安全性方面的资料,可以被交叉引用（3。
2.P.4。
6）。
2.2药物制剂
2。
2。
1处方的研发
应提供一份有关处方研发的综述,结合预期的用法和给药途径，确定对制剂质量关键的特性。
通过正式实验设计，可以确定那些对药物制剂质量起到关键作用的,以及彼此有关联的变量。
这份综述应该强调从处方设计的初期概念到最终设计的演变过程，同时应考虑制剂组成成分的选择（例如：
原料药，辅料，包装容器以及相关的给药装置的特性）、生产工艺，可能的情况下，还可以包括从类似药物制剂的研发中获得的经验.
在申报资料的这一节中,应详述并论证批处方（3。
2.P.3.2）中的任何辅料范围，而论证的依据通常是从研发及生产中获得的经验.
在这一节中，还应该提供临床安全性、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究批次的综述，明确拟上市处方与关键临床批次、初始稳定性研究批次之间的任何变更,同时提供变更理由。
申报者应提供与临床研究用处方和3.2.P。
1所推荐处方相关的体内（如:
生物等效性）外（如：
溶出度）比较研究数据，并对应到具体研究编号。
如果已开始建立体内外的相关性，那么应该在本节中提供这些研究的结果及研究编号.良好的相关性有助于建立合适的溶出度认可标准，同时在以后的产品或生产工艺变更时，也可能可以降低进一步生物等效性研究的必要性。
最后，应该注明药物制剂的任何特殊的设计特征（如：
可能影响药物制剂的片剂刻痕,满溢装量，防伪标识）,并提供其设计原理。
2。
2.2过量
一般不提倡在药品生产中过量使用原料药，以补偿药品在生产或其有效期内的降解,或试图延长产品的货架寿命期。
任何在药物制剂生产中的过量使用，不管是否出现在最终的制剂成品中，都需证明是否考虑了产品的安全性与有效性.该证明包括以下信息：
1）超过的量；2）过量的理由（即补偿预期的并被证明了的生产中的损失）；3）超过的量的理由.过量应被包括在批处方（3.2.P。
3。
2）中原料药的量中。
2。
2.3理化和生物学特性
本节中需确定和讨论与药物制剂的安全性、性能或可生产性相关的理化与生物学特性，包括原料药和处方特性对生理学的影响,比如：
吸入剂的可吸入量试验.同样，关于药物释放的检测方法（如溶出度测试、崩解度测试或者其他方法）的选择、研发及所选方法的实用性研究,也可以在本章节中提供。
可参照《ICHQ6A质量标准：
新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：
化学物质》中的决策树＃4（第3部分）和决策树＃7（第1部分），或《ICHQ6B质量标准：
生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准》.本讨论需引用参考3。
2.P.8。
3中的相关稳定性试验数据.
2.3生产工艺研究
在章节3。
2。
P.3。
3（即，拟用于上市生产批次）中应解释生产工艺的选择,控制和改进过程.为了说明生产工艺的选择和证明组分的合理性,应考虑关键的处方特征以及已有的、可供选择的生产工艺，这一点非常重要。
同时,也应讨论预期的生产设备的适合性.工艺研究应为工艺改进、工艺验证、持续的工艺确认 （必要时）和工艺控制要求提供依据。
必要时,这类研究应说明微生物性质和理化性质.从工艺研究中得到的知识可以用于论证药物制剂质量标准的合理性（3。
2。
P.5.6）。
在生产工艺研究或优化中,应确定需监控的所有关键工艺参数（如制粒终点），以确保产品达到预期的质量。
对于无菌制剂的研发，应选择适合药物制剂的灭菌方法和内包装材料，并说明选择理由。
对于3.2。
P。
3.3中所描述的拟上市工艺和临床研究（安全性，有效性,生物利用度，生物等效性）批次或初始稳定性研究批次的生产工艺之间的显著差异，应予以分析,总结该差异对产品的性能、可生产性和质量的影响。
资料的呈现应有助于比较工艺及相应的批次分析数据（3。
2。
P。
5。
4）,这些资料可以包括
（1）所生产批次的信息（如批号）和研究用途（如用于生物等效性研究），
（2）生产厂,（3）批量，（4）主要的设备差异（如不同的设计，操作原理和大小）。
为了能给将来的工艺改进提供空间，在论述生产工艺研究时，可以介绍关键属性或工艺终点的监控测量系统。
在生产工艺研究过程中所收集到的工艺监控数据，可以为深入了解工艺提供有效的信息。
同时，应介绍工艺的控制策略，该策略应具有一定的工艺调节能力以确保所有关键属性受控。
为了阐明工艺是否能可靠的生产出符合预期质量要求的产品，可以提供一份对工艺能力的评估（如，不同的操作条件、不同的规模或不同的设备条件下的生产工艺的表现）。
了解工艺的稳健性 ＊ ,尤其是结合使用风险管理的工具（见ICHQ9质量风险管理）时，将有助于风险评估和风险降低（见ICHQ9质量风险管理术语）,并支持将来的生产和工艺改进。
*定义参见术语
2.4容器密闭系统
申报者应在3。
2.P.7中阐述上市制剂容器密闭系统的选择及其理由，应关注药物制剂的预期用途和容器密闭系统对贮存及运输的适用性，必要时，应同时考虑大包装药品的贮存和运输容器.
应证明直接接触药品的包装材料选择的合理性，包括容器密闭系统的完整性试验，以及容器或标签与药品之间可能的相互作用.
选择直接接触药品的包装材料时应考虑：
如:
材料的选择、防湿及避光性、材料结构与剂型的相容性（包括容器的吸附及渗漏）和材料结构的安全性。
必要时,也应包括对外包装材料的说明。
如果使用定量给药装置（如滴管、笔式注射器、干粉吸入器），必须在尽可能模拟药品使用方法的测试条件下，证明其给药剂量的可重复性和准确性.
2.5微生物学特性
必要时，药品的微生物学特性应在本章节（3。
2.P.2。
5）中予以论述，内容可包括:
●是否对非无菌药物制剂进行微生物检查及其理由（即：
《ICHQ6A质量标准：
新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准:
化学物质》中的决策树#8和《ICHQ6B质量标准：
生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准》）;
●含抗微生物防腐剂的药品防腐体系的选择及其有效性；或有内在抗微生物作用的药品的抗微生物有效性；
●无菌药品容器密闭系统的完整性,因为其涉及防止微生物的污染.
虽然防腐剂含量的化学测试通常包含在药品质量标准中,但应在研发过程中证明其抗微生物防腐的有效性。
通过抗微生物防腐有效性实验，应证明抗微生物防腐剂在规定的最低浓度时,控制微生物的有效性。
防腐剂的使用浓度应考虑有效性和安全性两个方面，也就是说，应使用可以保证产品在预期的有效期内保持所需有效性水平的最低浓度的防腐剂。
在研发阶段，应尽可能模拟病人的使用情况，进行相关的微生物挑战试验，并在此章节中提供相应的研究报告.
2。
6相容性
应阐明药物制剂与稀释剂的相容性（如：
沉淀、稳定性），从而为产品标识提供有效的信息。
这部分内容应该包括溶液在推荐的贮存温度和可能的最大浓度下的使用期限。
同时,如果在用药前须先混合或稀释时（如将药品加入至大容量输液中），也应注明。
3。
术语
持续工艺确认（ContinuousProcessVerification）：
工艺验证的另一种方法，持续监控和评价生产工艺性能.
设计空间（DesignSpace）：
设计空间是已被证明能保证产品质量的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多维组合和交互作用的范围.在设计空间内的变动，在监管上不被视为变更。
而一旦超出设计空间，则应视为变更，并应启动上市后的变更申请。
设计空间由申报者提出，送交管理当局审评并批准。
正式实验设计（FormalExperimentalDesign）：
一种确定工艺的影响因素与工艺输出之间相互关系的、系统的、有序的方法，也称为“实验设计"。
生命周期（Lifecycle）：
一个产品从开始研发到上市,直至产品终止上市的整个过程。
过程分析技术（ProcessAnalyticalTechnology,PAT）：
通过实时测定（如在工艺过程中测定）原料、中间体和过程中的关键质量和性能属性，建立一个设计、分析及生产控制体系，以确保最终产品质量。
工艺稳健性（ProcessRobustness）：
工艺承受物料的波动及工艺与设备改变，而不造成负面质量影响的能力。
质量（Quality）:
指原料药或制剂对预期用途的适用性，包括鉴别、规格和纯度等属性（《ICHQ6A质量标准：
新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准:
化学物质》）.
第II部分：
药品研发–附加文本
在2008年11月13日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段,
本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳.
1.简介
本指导原则是ICHQ8药品研发的附加文本，对核心部分的重要概念作了进一步的阐述。
此外，本附加文本还介绍了质量源于设计1 （QbD）的基本原则。
本文本并非建立新的标准或引入新的管理要求；而是就如何应用Q8总指导原则中所述的概念和工具（如,设计空间1 ），指导各类制剂的申报.如果制药厂商能够结合适当的药品质量体系,采用质量源于设计和质量风险管理（ICHQ9:
质量风险管理），就会有助于推进以科学和风险为基础的管理模式（见ICHQ10,药品质量体系）。
药品研发的策略
在任何情况下，药品设计都应该符合患者的需求，达到预期的产品性能。
药品研发的策略因公司而异，也因产品而异，药品研发的步骤和范围也各不相同，这些信息均应在申报资料中予以介绍.申报者可以根据历史经验，也可以采用更具系统性的方法（或者二者结合）进行药品研发，这些方法的对比说明见附件1。
系统性的研发方法（即:
质量源于设计）可以包括如下内容：
在整个产品生命周期1中，整合已有知识以及实验设计研究的结果;运用质量风险管理以及知识管理（见ICHQ10）。
这种系统的方法有助于达到药品的预期质量，并能够使监管者更好地了解公司的策略.而对药品及其工艺的认知，可以通过药品生命周期中获得的新知识不断更新。
对药品及其生产工艺的深入了解,可以使监管方法更加灵活，这种灵活度取决于注册申请中所提供的相关科学知识的深度与广度。
科学的、以风险为基础的申报和注册审评的依据，是所获得并递交至管理部门的知识,而不是数据的多少。
但是，每一个申报都应该提供适当的数据，以证明这些知识具备充分的科学依据。
药品研发应至少包括下列要素：
●确定目标药品质量概况1 （QTPP），因为这关系到药品的质量、安全性和有效性，需考虑到诸如给药途径,剂型，生物利用度，规格和稳定性等内容;
●明确药物制剂的关键质量属性1 （CQA），以使那些对药品质量有影响的药品特性能得以研究和控制；
●确定原料药、辅料等的关键质量属性，并选择要达到药品预期质量1 所用的辅料类型和用量；
●选择合适的生产工艺；
●确定控制策略1 。
对于更深入的质量源于设计的研发方法，还应包括如下要素：
●对配方和生产工艺的系统评价,理解和改进过程，包括：
根据已有的知识,实验和风险评估，确定能影响药品关键质量属性（CQA）的物料特性和工艺参数。
确定物料特性和工艺参数与药品关键质量属性（CQA）之间的相互关系.
●将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中,建立适当的控制策略，该策略可以是一个建议设计空间的建议和/或一个实时放行检验1的方案。
这样，这个更系统化的研发策略可以促进药品在整个生命周期内的持续改进和创新（见ICHQ10）.
1见术语
2。
药品研发的要素
本章节阐述了系统地、深入地了解所研发药品及其工艺的可能的方法，所举例子仅为了解释说明，并非提出新的监管要求.
2.1目标产品质量概况
目标产品质量概况是产品研发的设计基础。
确定目标产品质量概况应考虑的因素包括:
●预期的临床用途，给药途径,剂型，给药系统；
●剂量规格；
●容器密闭系统；
●适合于所研发药品剂型的治疗活性成分的释放或传输，以及影响药代动力学特性（如：
溶出度,气动性能）的属性。
●适合于拟定上市产品的药品质量标准（如：
无菌性，纯度,稳定性和药物释放）。
2.2关键质量属性
关键质量属性（CQA）是应该在适当的限度、范围或分布之内的物理、化学、生物或微生物性质或特征,用以确保所需的产品质量.一般来说,CQA与原料药、辅料、中间体（过程中物质）和药品相关。
固体口服剂型的CQA主要指那些影响产品纯度、规格、药物释放和稳定性的方面。
其它给药系统的CQA还包括更多的产品特定属性，例如吸入剂的气动特性,注射剂的无菌性和透皮贴剂的粘附力。
对于原料药、原材料和中间体来说，CQA还包括那些会影响药物制剂CQA的属性（如，粒径分布，堆密度）。
从目标产品质量概况和/或已有的知识中，可以初步获得所研发药品的CQA，从而指导产品和工艺研发。
在选择处方和生产工艺时，随着对产品知识和工艺的不断了解，可以调整这些初步确立的CQA。
在后续的评价过程中，可运用质量风险管理,再对CQA进行优先排序.通过反复的质量风险管理过程,以及评价参数变化对药品质量影响程度的实验,可以最终确定相关的CQA。
2。
3风险评估：
联接物料特性及工艺参数与药品CQA
风险评估是质量风险管理（见ICHQ9）中一个重要的、以科学为依据的过程，有助于确定哪些物料特性和工艺参数对产品的CQA有影响.通常，风险评估在药品研发的早期进行，而随着所获得的信息和知识的增加，该评估还需反复进行。
根据以前的知识和初始实验数据,可利用风险评估工具确定可能会影响产品质量的参数（如,工艺，设备和物料），并对其进行排序.具体实例参见附件2。
最初确立的参数可能是很广泛的，但通过进一步的研究（如通过实验设计组合，机理模型），可以对这些参数加以调整和优化，明确各个变量的重要性及其潜在的相互作用。
一旦确定了重要参数，可以对其作进一步研究（如通过实验设计组合、数学模型或相关的机理研究），从而对工艺有更深的了解.
2。
4设计空间
工艺输入（物料属性和工艺参数）和关键质量属性间的联系可在设计空间中进行描述（见附件2中的范例）。
2.4。
1变量选择
通过第2。
3章节中所述的风险评估和研发实验，不仅可以了解工艺参数和物料属性与产品COA之间的关系及对其产生的影响，还有助于确定各个变量及其范围，以确保获得稳定的质量。
因此这些工艺参数和物料属性可被选入设计空间。
在申报资料中,应该详细介绍设计空间所考虑到的工艺参数和物料属性，被纳入设计空间的工艺参数和物料属性，以及它们对产品质量的影响，同时应提供被纳入设计空间的理由。
有些情况下，可能还有必要提供被排除的理由.申报资料中应介绍在研究中所得到的知识，需特别注明在研发过程中从未改变的工艺参数和物料属性.
2。
4。
2在申报资料中对设计空间的介绍
设计空间可以是一组物料属性和工艺参数的范围，也可以通过更为复杂的数学关系式来表达，有可能是与时间有关的函数（如，冻干过程中的温度和压力变化）,也可能是一个变量组合,如多元模型中的变量组合.如果设计空间想要覆盖多个批量规模，也可包含规模因素。
分析历史数据能够为建立设计空间提供依据。
无论设计空间是怎样建立的，其目标是只要在设计空间内操作,都能使产品达到预定的质量要求。
附件2中提供了设计空间的不同表示方法。
2。
4.3单元操作设计空间
申报者可以为一个或多个单元操作建立各自的设计空间,也可以建立一个单一的设计空间，覆盖多个操作。
通常，为每个单元操作建立独立的设计空间比较简单，而覆盖整个工艺的设计空间则具备更大的操作灵活性。
比如，如果药品在冻干之前会在溶液中降解，则设计空间对降解程度的控制（如，浓度，时间和温度）可以通过每个单元操作来表达，也可以通过所有单元操作的总和来表示。
2.4.4设计空间与规模和设备之间的关系
在描述设计空间时，申报者应考虑到所需要的生产操作的灵活性。
设计空间可以在任何规模下研发，但申报者应该论证小规模或中试规模条件下研发的设计空间与提交的生产规模工艺间的相关性,并讨论在扩大规模过程中的潜在风险.
如果申报者希望设计空间适用于多个批量规模，那么应该用与生产规模无关的相关参数来表达设计空间。
比如，如果产品被确认在混合过程中对切割敏感，则设计空间应包括切割速率，而不是搅拌速率。
设计空间也可以包括规模缩放的无量纲参数和/或模型。
2。
4.5设计空间与证明了的可接受范围的比较
证明了的可接受范围1 的组合并不构成设计空间。
然而，基于单变量实验的可接受范围可以提供工艺方面的有用的知识。
2。
4。
6设计空间与失败边缘
确定工艺参数或物料属性的失败边缘（超出该空间则不能满足相关的质量属性）是有意义的。
但是,确定失败边缘或阐述失败模式并不是建立设计空间的必需组成部分。
1见术语
2。
5控制策略
制订控制策略的目的是确保能持续地生产出符合质量要求的产品。
在申报资料中P.2部分控制策略的要素中应介绍并论证过程控制,以及物料（原料药和辅料）、中间体（过程中物质）、容器密闭系统和药物制剂的控制对成品质量的作用。
这些控制应以对产品、处方和工艺的理解为基础,并且
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