版中国药典三部生物制品凡例.docx

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版中国药典三部生物制品凡例

凡例

总则

一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。

《中国药典》一经颁布实施，其同品种的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。

《中国药典》由一部、二部、三部及其增补本组成，内容分别包括凡例、正文和附录。

除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中国药典》。

本部为《中国药典》三部。

二、国家药品标准由凡例、通则与正文及其引用的附录共同构成。

本部药典收载的凡例、附录对药典以外的其他生物制品国家标准具同等效力。

三、凡例是为正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。

四、凡例和附录中采用的“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例或附录有关规定不一致的情况时，则在正文中另作规定，并按此规定执行。

五、正文所设各项规定是针对符合《药品生产质量管理规范》（GoodManufacturingPractices，GMP）的产品而言。

任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。

六、《中国药典》的英文名称为PharmacopoeiaofThePeople’sRepublicofChina；英文简称ChinesePharmacopoeia；英文缩写为Ch.P.。

正文

七、正文系根据生物制品自身的理化与生物学特性，按照批准的原材料、生产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测生物制品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。

八、正文内容根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有：

（1）品名（包括中文通用名称、汉语拼音与英文名）；

（2）定义、组成及用途；（3）基本要求；（4）制造；（5）检定（原液、半成品、成品）；（6）保存、运输及有效期；（7）使用说明（预防类制品）。

附录

九、附录主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则。

制剂通则系按照生物制品剂型分类，针对剂型特点所规定的统一技术要求；通用检测方法系各正文品种进行相同检查项目的检测时所应采用的统一的设备、程序及方法等；指导原则系为执行药典、考察生物制品质量、起草与复核生物制品标准等所制定的指导性规定。

名称与编排

十、本版药典收载的生物制品的中文名称系按照《中国药品通用名称》中生物制品通用名称命名原则命名，《中国药典》收载的中文名称均为法定名称；英文名可采用世界卫生组织规程或国际惯用名称。

已有国际非专利药名（InternationalNonproperietaryNames，INN）亦可采用。

十一、本版药典由三部分组成：

通则、各论及附录。

各论收载的生物制品包括：

1、疫苗（含细菌类疫苗、病毒类疫苗）；

2、抗毒素及抗血清；

3、血液制品；

4、生物技术制品；

5、微生态活菌制品；

6、体内诊断制品；

7、体外诊断制品（系指本版药典收载的、国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂。

基本要求

十二、设施与生产质量管理应符合现行版中国《药品生产质量管理规范》要求。

1、炭疽杆菌、肉毒梭菌及破伤风梭菌制品应在各制品的专用设施内生产。

2、人血液制品应使用专用设备并在专用设施内进行生产，不得与其他异种蛋白制品混用。

3、卡介苗生产需要独立建筑物和厂房；卡介苗与结核菌素制品的生产车间应严格分开，卡介苗、结核菌素的生产设备要专用。

4、涉及感染性材料的操作应符合国家生物安全的相关规定。

十三、直接用于生产和检定生物制品的菌种、毒种、来自人和动物的细胞、DNA重组工程菌及工程细胞，均须经国务院药品监督管理部门批准。

十四、原料及辅料

制剂使用的辅料和生产中所用的原材料，其质量应符合本版药典（二部和三部）的规定。

本版药典未收载者，必须制定符合产品生产和质量控制要求的标准。

辅料须经国务院药品监督管理部门批准。

生产用培养基不得含有可能引起人体不良反应的物质。

生产过程使用的过滤介质，应为无石棉的介质。

十五、生产用水及生产用具

生产用的水源水应符合国家饮用水标准，纯化水和注射用水应符合本版药典（二部）的标准。

生产用水的制备、贮存、分配和使用及生产用具的处理均应符合中国《药品生产质量管理规范》要求。

十六、生产过程中抗生素和防腐剂使用的相关要求

1、抗生素的使用

（1）除另有规定外，不得使用青霉素或其他β-内酰胺类抗生素。

（2）成品中严禁使用抗生素作为防腐剂。

（3）生产过程中，应尽可能避免使用抗生素，必须使用时，应选择安全性风险相对较低的抗生素，使用抗生素的种类不得超过1种，且产品的后续工艺应保证可有效去除制品中的抗生素，去除工艺应经验证。

病毒性疫苗生产中应仅限于在细胞制备过程中使用抗生素。

（4）生产过程中使用抗生素时，成品检定中应检测抗生素残留量，并规定残留量限值。

2、防腐剂的使用

（1）应尽可能避免在注射剂的中间品和成品中添加防腐剂，尤其是含汞类的防腐剂。

（2）单剂量注射用冻干制剂中不得添加任何防腐剂；单剂量注射液应尽可能避免添加防腐剂；供静脉用的注射液不得添加任何防腐剂。

（3）对于多剂量制剂，根据使用时可能发生的污染与开盖后推荐的最长使用时间来判断是否使用有效的防腐剂。

如需使用，应证明防腐剂不会影响制品的安全性与效力。

（4）成品中含防腐剂的制品，其防腐剂应在有效抑菌范围内采用最小加量，且应设定限量控制。

十七、生产及检定用动物

1、用于制备注射用活疫苗的动物细胞应来源于无特定病原体（SPF级）动物；用于制备口服疫苗和灭活疫苗的动物细胞应来自清洁级或清洁级以上动物。

所用动物应符合实验动物微生物学和寄生虫学检测要求（附录XIIIB、XIIIC）的相关规定）。

2、培养细胞用牛血清应来源于无牛海绵状脑病地区的健康牛群，其质量应符合本版药典的有关规定。

3、消化细胞用的胰蛋白酶应证明无外源性或内源性病毒污染。

4、用于制备鸡胚或鸡胚细胞的鸡蛋，除另有规定外，应来自无特定病原体的鸡群。

5、生产用马匹应符合“免疫血清生产用马匹检疫和免疫规程”要求。

6、检定用动物，除另有规定外，均应用清洁级或清洁级以上的动物；小鼠至少应来自封闭群动物（Closedcolonyanimals）。

应尽量采用准确的化学方法、物理方法或细胞学方法取代动物试验进行生物制品质量检定，以减少用动物的使用。

7、生产用菌、毒种需用动物传代时，应使用SPF级动物。

十八、生产工艺

1、生产工艺应经验证，并经国务院药品监督管理部门批准。

2、疫苗生产中应确定菌、毒种和细胞基质（病毒性疫苗）的具体代次，同一品种不同批制品生产用菌、毒种及细胞代次均应保持一致。

3、生产工艺中涉及病毒、细菌的灭活处理时，应确定灭活工艺的具体步骤及参数，以保证灭活效果。

4、疫苗生产过程中，应规定菌毒种的具体接种量，半成品配制时应规定有效成分或活性单位加入的定值；多次收获的病毒培养液，如出现单瓶细胞污染，则与该瓶有关的任何一次收获液均不得用于生产。

十九、质量控制

制品的质量控制应包括安全性、有效性、可控性。

各种需要控制的物质，系指该品种按规定工艺进行生产和贮藏过程中需要控制的物质，包括非目标成分（如残留溶剂、残留宿主细胞蛋白以及目标成分的聚合体、降解产物等）；改变生产工艺时需相应地修订有关检查项目和标准。

1、生产过程中如采用有机溶剂或其他物质进行提取、纯化或灭活处理等，生产的后续工艺应能有效去除，去除工艺应经验证，残留量应符合残留溶剂测定法的相关规定（附录ⅥⅤ）。

2、除另有规定外，制品有效性的检测应包括有效成分含量和效力的测定。

3、各品种中每项质量指标均应有相应的检测方法；方法必须具有可行性与再现性，并有明确的判定标准。

新建的检测方法，一般应有不同所属的三个单位实验室的独立的复核结果，试验结果数据的精确度应与技术要求量值的有效数位一致。

4、除另有规定外，可量化的质量标准应设定范围。

5、复溶冻干制品的稀释剂应符合本版药典的规定，本版药典未收载的稀释剂，其制备工艺和质量标准应经国务院药品监督管理部门批准，除另有规定外，稀释剂应进行pH值、无菌、热原和/或细菌内毒素以及异常毒性检查。

精确度

二十、检定时取样量的准确度和试验精密度。

1.试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，均以阿拉伯数字表示，其精确度可根据数值的有效数位来确定，如称取“0.1g”，系指称取重量可为0.06～0.14g；称取“2g”，系指称取重量可为1.5～2.5g；称取“2.0g”，系指称取重量可为1.95～2.05g；称取“2.00g”，系指称取重量可为1.995～2.005g。

“精密称定”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一；“称定”系指称取重量应准确至所取重量的百分之一；“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精确度要求；“量取”系指可用量筒或按照量取体积的有效数位选用量具。

取用量为“约”若干时，系指取用量不得超过规定量的±10％。

2.恒重，除另有规定外，系指供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量；干燥至恒重的第二次及以后各次称重均应在规定条件下继续干燥1小时后进行；炽灼至恒重的第二次称重应在继续炽灼30分钟后进行。

3.试验中规定“按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算”时，除另有规定外，应取未经干燥（或未去水、或未去溶剂）的供试品进行试验，并将计算中的取用量按检查项下测得的干燥失重（或水分、或溶剂）扣除。

4.试验中的“空白试验”，系指在不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果；含量测定中的“并将滴定的结果用空白试验校正”，系指按供试品所耗滴定液的量（ml）与空白试验中所耗滴定液量（ml）之差进行计算。

5.试验用水，除另有规定外，系指纯化水；酸碱度检查所用的水，均系指新煮沸并放冷至室温的水。

6.试验时的温度，未注明者，系指在室温下进行；温度高低对试验结果有显著影响者，除另有规定外，应以25℃±2℃为准。

检定方法与限度

二十一、本版药典收载的方法为法定方法，生物制品应按法定方法进行检定。

如采用其他方法，应将该方法与法定方法做比较试验，证明其试验结果与法定方法的差异无显著性；但在仲裁时，仍以本版药典规定的方法为准。

二十二、标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个数据本身和中间数值。

规定的这些数值不论是百分数还是绝对数字，其最后一位数值都是有效位。

试验得到的结果与标准中规定的数值比较，以判断是否符合规定的限度。

试验结果在运算过程中，可比规定的有效数字多保留一位数，计算所得最后数值或测定读数值，均可按修约规则进舍至规定的有效位。

数值修约规则：

检定时测定和计算所得的各种数值，需要修约时，应按照国家标准GB/T8170—2008进行。

标准品、参考品、对照品

二十三、国家生物标准品及生物参考品，系指用于生物制品效价或含量测定或鉴别、检查其特性的标准物质，其制备与标定应符合“生物制品国家标准物质制备和标定规程”要求，并由国务院药品监督管理部门指定的机构分发。

企业工作标准品或参考品必须经国家标准品或参考品标化后方能使用。

对照品，系指用于生物制品理化等方面测定的特定物质，对照品须由国家药品检定机构审查认可。

除另有规定外，均按干燥品（或无水物）进行计算后使用。

计量

二十四、试验用的计量仪器均应符合国家技术监督部门的规定。

二十五、本版药典采用的计量单位

1.法定计量单位名称和单位符号如下：

长度米（m）分米（dm）厘米（cm）毫米（mm）微米（μm）纳米（nm）

体积升（L）毫升（ml）微升（μl）

质（重）量千克（kg）克（g）毫克（mg）微克（μg）纳克（ng）皮克（pg）

物质的量摩尔（mol）毫摩尔（mmol）

压力兆帕（MPa）千帕（kPa）帕（Pa）

温度摄氏度（℃）

2.本版药典使用的滴定液和试液的浓度，以mol/L（摩尔/升）表示，其浓度要求精密标定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表示；作其他用途不需精密标定其浓度时，用“YYYmol/LXXX溶液”表示，以示区别。

3.有关温度的描述，一般以下列名词术语表示：

水浴温度除另有规定外，均指98～100℃；

热水系指70～80℃；

微温或温水系指40～50℃；

室温（常温）系指10～30℃；

冷水系指2～10℃；

冰浴系指约0℃；

放冷系指放冷至室温。

4.符号“％”表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100ml中含有溶质若干克；乙醇的百分比，系指在20℃时容量的比例。

此外，根据需要可采用下列符号：

％（g/g）表示产品或溶液100g中含有溶质若干克；

％（ml/ml）表示溶液100ml中含有溶质若干毫升；

％（ml/g）表示溶液100g中含有溶质若干毫升；

％（g/ml）表示溶液100ml中含有溶质若干克。

5.缩写“ppm”表示百万分比，系指重量或体积的比例。

6.缩写“ppb”表示十亿分比，系指重量或体积的比例。

7.液体的滴，系在20℃时，以1.0ml水为20滴进行换算。

8、溶液后标示的“（1→10）”等符号，系指固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液；未指明用何种溶剂时，均系指水溶液；两种或两种以上的混合物，名称间用半字线“-”隔开，其后括号内所示的“∶”符号，系指各液体混合时的体积（重量）比例。

9、乙醇未指明浓度时，均系指95%（ml/ml）的乙醇。

二十六、计算分子量以及换算因子等使用的原子量均以最新国际原子量表推荐的原子量为准。

包装、标签、使用说明、贮藏、运输

二十七、直接接触生物制品的包装材料和容器（包括塞子等）应符合国务院药品监督管理部门的有关规定，应符合药用要求并应无毒、无害、洁净、无菌，与内容药物应不发生化学反应，并不得影响内容药物的质量。

注射剂容器的密封性要用适宜的方法确证。

二十八、生物制品的标签及说明书应符合“生物制品包装规程”的规定。

二十九、生物制品的贮藏、运输应符合“生物制品贮藏和运输规程”的规定。

除另有规定外，成品应在2～8℃避光贮藏、运输，不得冷冻。

三十、除另有规定外，凡经检定合格的成品，每批应保留足够两次全面检定用量的供试品。

三十一、除另有规定外，复溶冻干制剂的稀释剂应与制品复合包装，独立包装的稀释剂应有生产批准文号。

常用英文名称缩写与注释

ATCC美国标准菌种保藏中心

ALT丙氨酸氨基转移酶

BSA牛血清白蛋白

CCID50半数细胞感染剂量

CCU变色单位

CFU集落形成单位

CFT补体结合试验

CH50半数补体溶血单位

CPE致细胞病变作用

CMCC中国菌种保藏中心

DNA脱氧核糖核酸

ED50半数动物有效剂量

EID50半数感染剂量

ELISA酶联免疫吸附试验

EU内毒素单位

GMP生产质量管理规范

GLP实验室操作规范

HA血球凝集反应

HAV甲型肝炎病毒

HBV乙型肝炎病毒

HBsAg乙型肝炎病毒表面抗原

HCV丙型肝炎病毒

HI血球凝集抑制反应

HIV人类免疫缺陷病毒

HPLC高效液相色谱法

ID50半数动物感染剂量

IFA免疫荧光测定

IOU国际浊度单位

IU国际单位

kD千道尔顿

KD分配系数

LAL鲎血细胞溶解物

Lf毒素或类毒素絮状单位

L+毒素致死限量

LD50半数动物致死剂量

Lr毒素皮肤反应限量

MEM最低必需培养基

MHU最小溶血单位

MLD最小致死量

MOI感染复数

MVD最大有效稀释度

PB磷酸盐缓冲液

PBS磷酸盐缓冲生理氯化钠溶液

PERT产生增强的逆转录酶活性测定法

PFU蚀斑形成单位

PCR聚合酶链反应

PHA被动血凝反应

RIA放射免疫测定

RNA核糖核酸

RPHA反向被动血凝反应

SDS十二烷基硫酸钠

SDS-PAGESDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳

SPF无特定病原体

U单位

WHO世界卫生组织

生物制品术语及名词解释

为统一2010年版《中国药典》（三部）生物制品术语及名词，参照WHO《生物制品术语汇编》、中国《药品生产质量管理规范》及WHO生物制品规程，制定本版《生物制品术语及名词解释》。

制造（Manufacturing）药品、生物制品生产过程中的全部操作步骤。

生产单位（ProductionUnit；Manufacturer）通指生产（制造）药品或生物制品的研究所、企业或公司等单位。

国务院药品监督管理部门（NationalRegulatoryAuthority，NRA）主管全国药品监督管理工作的国家权威机构。

国家药品检定机构（NationalControlLaboratory，NCL）隶属于国务院药品监督管理部门，承担依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作。

生物制品（BiologicalProducts）生物制品是以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病的预防、治疗和诊断。

人用生物制品包括：

细菌类疫苗（含类毒素）、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、体内及体外诊断制品，以及其他生物活性制剂，如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调节剂及微生态制剂等。

联合疫苗（CombinedVaccines）指两种或两种以上疫苗原液按特定比例配合制成的具有多种免疫原性的疫苗。

如吸附百白破联合疫苗等。

双价疫苗及多价疫苗（DivalentVaccines，PolyvalentVaccines）由单一型（或群）抗原成分组成的疫苗通称单价疫苗。

由两个或两个以上同一种但不同型（或群）抗原合并组成的含有双价或多价抗原成分的一种疫苗，则分别称为双价疫苗或多价疫苗。

如双价肾综合征出血热灭活疫苗等。

重组DNA制品（RecombinantDNAProducts，rDNAProducts）重组DNA制品系采用遗传修饰，将所需制品的编码DNA通过一种质粒或病毒载体，引入适宜的微生物或细胞系，DNA经过表达和翻译后成为蛋白质，再经提取和纯化而回收所需制品制得。

转染载体前的细胞或微生物称为宿主细胞，用于生产过程中两者的稳定结合称为宿主-载体系统。

血液制品（BloodProducts）由健康人血浆或经特异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分，以及血液细胞有形成分统称为血液制品。

如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重组的）。

用于治疗和被动免疫预防。

生物标准品（BiologicalStandards）见“生物制品国家标准物质制备和标定规程”。

生物参考品（BiologicalReferenceMaterials）见“生物制品国家标准物质制备和标定规程”。

原材料（RawMaterials，SourceMaterials）生物制品生产过程中使用的所有生物材料和化学材料，不包括辅料。

辅料（SubsidiaryMaterials）生物制品在配制过程中所使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。

包装材料（PackagingMaterials）指成品内外包装物料、标签、防伪标志和药品说明书。

血液（或称全血）（Blood，WholeBlood）采集于含有抗凝剂溶液中的血液。

抗凝溶液中可含或不含营养物，如葡萄糖或腺嘌呤等。

血浆（Plasma）血液采集于含有抗凝剂的接收容器中，分离血细胞后保留的液体部分；或在单采血浆过程中抗凝血液经连续过滤或离心分离后的液体部分。

单采血浆术（Plasmapheresis）用物理学方法由全血分离出血浆，并将其余组分回输给供血浆者的操作技术。

携载体（Carrier）通常为一种蛋白质分子，以化学方法将其与一种微生物多糖偶联，以诱生T细胞免疫应答，改善对多糖的体液免疫应答。

载体（Vector）系一种DNA片段，它可在宿主细胞内指导自身复制，其他DNA分子可与之连接从而获得扩增。

很多载体是细菌质粒，在某些情况下，一种载体在导入细胞后可与宿主细胞染色体整合，并在宿主细胞生长和繁殖过程中保持其整合模式。

质粒（Plasmid）一种能自主复制的环状额外染色体DNA元件。

它通常携带一定数量的基因，其中有些基因可对不同抗生素产生抗性，该抗性常作为依据，以辨别是否含有此种质粒而识别生物体。

减毒株（AttenuatedStrains）一种细菌或病毒，其对特定宿主的毒力已被适当减弱或已消失。

原始种子批（PrimarySeedLot）一定数量的已验明其来源、历史和生物学特性并经临床研究证明其安全性和免疫原性良好的病毒株（或菌株），或用于制备原疫苗（OriginalVaccine）的活病毒（或菌体）悬液。

该悬液应加工为单一批，以确保其组成均一，并经充分鉴定。

原始种子批用于制备主种子批。

由原始种子批移出的毒种无论开瓶与否，均不得再返回贮存。

主种子批（MasterSeedLot）一定数量的来自原始种子批的病毒株（或菌株）或用于制备原疫苗（OriginalVaccine）的活病毒（或菌体）悬液。

该悬液应加工为单一批，以确保其组成均一，并经全面鉴定。

主种子批用于制备疫苗生产用的工作种子批。

由主种子批移出的毒种无论开瓶与否，均不得再返回贮存。

工作种子批（WorkingSeedLot）按国务院药品监督管理部门批准的方法，从主种子批传代而得到的活病毒或细菌的均一悬液，等量分装贮存用于生产疫苗。

由工作种子批移出的毒种无论开瓶与否，均不得再返回贮存。

原疫苗（OriginalVaccine）按生产单位技术规范制备的疫苗，经由临床研究证明此疫苗安全并有免疫原性，即可称为原疫苗。

原代细胞培养物（PrimaryCellCulture）直接由组织制备的细胞培养物。

传代细胞系（ContinuousCellLines，EstablishedCellLines）系在体外能无限繁殖的细胞群，但不具有来源组织的细胞核型特征和贴壁细胞依赖性。

细胞系（CellLine）系由系列传代培养的第一次培养或其中任何阶段培养制备的细胞群（非原始培养细胞）。

该细胞群通常是非均质的。

细胞库（CellBank）系通过培养细胞用以生产连续多批制品的细胞系统，这些细胞来源于经充分鉴定并证明无外源因子的一个原始细胞库（PrimaryCellBank，PCB）和一个主细胞库（MasterCellBank，MCB）。

从主细胞库中取一定数量容器的细胞制备工作细胞库（WorkingCellBank，WCB）。

在有限传代系统中，应对超过常规生产所达到的某一个传代水平或群体倍增的细胞进行验证。

原始细胞库（PrimaryCellBank，PCB）系指来源于人、动物或其它来源的、经过充分鉴定的一定数量的细胞，这些细胞源自单一组织或细胞，将组成均一的细胞悬液分装于容器内，冻存于-130℃或以下保存，取其中的一支或几支用于制备主细胞库（MasterCellBank，MCB）。

由本细胞库移出的细胞无论开瓶与否，均不得再返回贮存。

主细胞库（MasterCellBank，MCB）由原始细胞库（PrimaryCellBank）的细胞制备而成，分装于容器内，组成应均一，保存于-130℃或以下，用于制备工作细胞库（WorkingCellBank，WCB）。

本细胞库移出的细胞无论开瓶与否，均不得再返回贮存。

工作细胞库（WorkingCellBan