冷冻干燥机清洁验证方案.docx

冷冻干燥机清洁验证方案.docx

《冷冻干燥机清洁验证方案.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《冷冻干燥机清洁验证方案.docx（24页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

冷冻干燥机清洁验证方案

编号：

YZ-SOP-DG-020-00

Lyo-13 型

真空冷冻干燥机

清洁验证方案

Xxxx 制药有限公司

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

1. 概述 ..........................................................................................................................2

1.1 设备特性描述 ........................................................................................................2

1.2 使用本设备生产的产品 ........................................................................................2

2. 验证目的 ..................................................................................................................2

3. 职责 ..........................................................................................................................2

3.1 验证委员会 ............................................................................................................2

3.2 设备部 ....................................................................................................................2

3.3 质量管理部 ............................................................................................................2

3.4 生产技术部 ............................................................................................................3

3.5 验证小组…………………………………………………………………………..3

4. 原理 ..........................................................................................................................3

5. 验证内容 ..................................................................................................................3

5.1 验证的准备工作 ....................................................................................................3

5.1.1 验证所需文件资料 .............................................................................................3

5.1.2 验证所需的试验条件 .........................................................................................4

5.2 参照检测对象的选择 ............................................................................................4

5.3 确定最差条件参数 ................................................................................................4

5.4 确定检验方法 ........................................................................................................4

5.5 取样方法的确定 ....................................................................................................4

5.5.1 化学验证取样 .....................................................................................................4

5.5.2 微生物验证取样 .................................................................................................5

5.6 取样回收率试验 ....................................................................................................5

5.7 确定残余物限量标准 ............................................................................................6

5.7.1 化学样品可接受标准 .........................................................................................6

5.7.2 微生物取样可接受标准 .....................................................................................6

5.8 取样计划 ................................................................................................................6

5.8.1 取样点的确定 .....................................................................................................6

5.8.2 验证次数 .............................................................................................................6

5.9 验证实施 ................................................................................................................6

5.10 拟订验证周期，修改设备清洁程序 ..................................................................6

5.11 验证结果评定与结论 ..........................................................................................7

6. 附件.....................................................................................................................8-19

第 1 页 共 19 页

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

1.概述

Lyo-13 型真空冷冻干燥机是由控制系统、制冷系统、循环系统、真空系统、液压

系统、气压系统六个部份组成，各系统结构分布合理，能够充分利用系统资源。

其原

理就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在一定真空条件下使水

蒸气直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架中，因此干燥后体积不变、

疏松多孔。

1.1 设备特性描述

与药液直接接触部位为 316L 不锈钢材质，操作结束实施在位清洗与在位消毒。

1.2 使用本设备生产的产品

列出用本设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等特性，并对加工过程

进行简单描述。

（附件 1）

2.验证目的

为确认 Lyo –13 型真空冷冻干燥机的清洁程序能够使设备清洁后，表面残余物不

超过规定的残余物限量，防止发生污染与交叉污染，特制订本验证方案，进行验证。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写

验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。

3.职责

3.1 验证委员会

3.1.1 负责验证方案的审批。

3.1.2 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.1.3 负责验证数据及结果的审核。

3.1.4 负责验证报告的审批。

3.1.5 负责发放验证证书。

3.1.6 负责验证周期的确认。

3.2 设备部

3.2.1 负责组织试验所需仪器、设备的验证。

3.3 质量管理部

3.3.1 负责拟订验证方案。

3.3.2 负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。

3.3.3 负责取样及对样品的检验。

3.3.4 负责仪器、仪表、量具等的校正。

第 2 页 共 19 页

资料名称

是否具备

存放处

有

无

空气净化系统验证报告

设备使用说明书

冻干机清洁消毒程序

检验仪器检定记录及鉴定证书

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

3.4 生产技术部

3.4.1 负责设备的清洁。

3.4.2 负责根据验证试验结果，修改设备清洁程序。

3.5 验证小组

3.5.1 参与拟订验证方案。

3.5.2 负责验证方案实施。

3.5.3 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，

报验证委员会。

4.原理

本验证方案选择最不利清洁条件，对 Lyo –13 型真空冷冻干燥机清洁程序进行验

证。

首先，根据活性成分的最低日治疗剂量（MTDD）等参数，取 MTDD 的 1/1000 为

残留物限度。

经科学计算确定各种取样条件下的残余物限量；然后，用棉签擦拭取样、

最终冲洗水取样，对取得的样品进行化学检验和微生物检验，将所得的结果与可接受

限量进行比较。

若检测结果均低于残余物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效

性及稳定性。

5.验证内容

5.1 验证的准备工作

5.1.1 验证所需文件资料

进行设备清洁验证前，所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证，仪表、

计量器具等应校正合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择

性的要求，设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品

应建立相应的检验操作规程。

表 1.  验证所需的文件资料及存放处

检查人/日期：

                   复核人/日期：

第 3 页 共 19 页

条件参数名称

选择原则

最低日治疗剂量（MTDD）的 1/1000（g）

选本组产品中的最小值

日服用剂量（ml 或 mg）

选本组产品中的最大值

批量（g 或 ml）

选本组产品中的最小值

2

棉签取样面积（cm /棉签）

25

2

设备与产品直接接触的内表面积（cm ）

取实测值

冲洗液体积（ml）

取实际用量

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

将仪器、仪表、量具清单及校正情况记录于附件 2。

5.1.2 验证所需的试验条件

列出验证所需的试验条件（附件 3），包括：

5.1.2.1 清洁剂、消毒剂。

5.1.2.2 试剂、试液、对照品等。

5.1.2.3 仪器、器具等。

5.1.2.4 其它条件。

5.2 参照检测对象的选择

本验证方案以活性成分为主要检测对象，使用本设备进行生产注射用硫酸奈替米

星，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。

参照检测对象选择与确定表见附件 4。

5.3 确定最差条件参数

根据本设备及其加工的产品的关键参数，并从中确定最差条件的参数，用来计算

残余物限量。

参数名称、选择原则见表 2。

表 2.  设备清洁验证最差条件参数选择

确定结果见附件 5。

5.4 确定检验方法

棉签擦拭取样：

样品用 HPLC 或灵敏度类似的方法进行检测。

最终冲洗水取样：

样品用紫外分光光度法进行检测，同时用冲洗用水做空白对照。

微生物取样：

用菌落计数法进行检测。

5.5 取样方法的确定

5.5.1 化学验证取样

5.5.1.1 棉签擦拭取样

第 4 页 共 19 页

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能

的残留量。

取样方法：

用事先经灭菌注射用水湿润的脱脂棉签充分擦拭。

在取样范围内，在

向前移动的同时将其从一边移到另一边；翻转取样棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，

但与前次擦拭移动方向垂直。

完成后放入已经灭菌处理的具塞试管（内盛约 10ml 灭菌

生理盐水）中振摇，对浸出液进行检查。

5.5.1.2 最终冲洗水取样

用最终冲洗用水作为样品进行检测，评价水溶性成分的潜在残留量。

5.5.2 微生物验证取样

微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。

5.5.2.1 棉签擦拭法取样

评价最难清洗部位的微生物污染情况。

将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难

清洗部位擦拭取样。

取样方法同‘化学验证取样’。

5.5.2.2 最终冲洗水取样

评价整个设备表面微生物污染情况。

用冲洗用水做空白对照，检测最终冲洗水中

的微生物数量。

5.6 取样回收率试验

用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或

类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。

计算测

定结果与实际加入量的比值作为回收率。

每种取样方法进行 4 次回收率试验，取计算

结果的平均值作为取样方法的回收率。

若不进行回收率试验，则取样方法的回收率一般取 50% 。

验证方法：

1）.准备一块与设备表面材质相同的 200mm×200mm 的不锈钢板。

2）.在钢板上划出 100mm×100mm 的区域，每隔 50mm 划线，形成 4 快

50mm×50mm 的方块。

3）.精密称取硫酸奈替米星适量,加水制成 20μg/ml 的溶液，定量装入喷雾器。

4）.将约 5ml 溶液尽量均匀的喷在 200mm×200mm 的不锈钢板上。

5）.温和地烘干不锈钢板,按擦拭取样方法擦拭,每一个方块（25cm2）换一个棉签。

完

成后放入已经灭菌处理的具塞试管（内盛约 10ml 灭菌生理盐水）中振摇，对浸出液进

第 5 页 共 19 页

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

行检查。

6）.按 ZL-TMS-QA-007-00 高效液相色谱法测定。

5.7 确定残余物限量标准

5.7.1 化学样品可接受标准

（1）参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外观检

查，应无可见残留物或残留物气味。

（2）棉签擦拭法取样，每一取样棉签最大允许残留量（g）计算公式为：

最低日治疗剂量（MTDD）的 1/1000×最小批量×取样面积×取样回收率

—————————————————————————————————

最大日服用剂量×设备内表面积

（3）冲洗水取样，每 ml 冲洗水中的最大允许残留量（g）计算公式为：

最低日治疗剂量（MTDD）的 1/1000×最小批量×取样回收率

—————————————————————————————

最大日服用剂量×冲洗水体积

5.7.2 微生物取样可接受标准

棉 签 取 样 法：

不得检出

最终冲洗水取样：

不得检处

5.8 取样计划

5.8.1 取样点的确定

棉签擦拭法：

应选择最难清洗的部位作为取样点。

根据设备构造、设备与物料接

触的表面、实际经验判断设备最难清洗的部位。

溶媒冲洗法：

将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。

最终冲洗水：

设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做

空白对照。

清洁验证取样点确认表附件 6。

5.8.2 验证次数

检测对象所对应的产品连续生产 3 批，每批清洁后，均应按本验证方案进行验证。

5.9 验证实施

经确定的验证批次生产结束，操作人员按 Lyo-13 型真空冷冻干燥机清洁程序进行

清洁，记录清洁过程。

清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，检测结果记录于附

件 7。

验证应连续进行 3 次。

5.10 拟订验证周期，修改设备清洁程序

第 6 页 共 19 页

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

验证小组负责根据验证结果拟订验证周期（附件 8），生产技术部根据验证结果修

改设备清洁程序，报验证委员会。

5.11 验证结果评定与结论

选择最不利条件，以活性成分硫酸奈替米星为主要检测对象，生产该品种结束后，

依据清洁规程对真空冷冻干燥机进行清洗验证。

设备部负责收集各项验证、试验结果

记录，验证小组根据验证、试验结果进行结果评定（附件 9），起草验证报告（附件

10）报验证委员会。

验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论（附件 11），发放验证

证书（附件 12），确认设备验证周期。

对验证结果的评审应包括：

（1）验证试验是否有遗漏？

（2）验证实施过程中对验证方案有无修改？

修改原因、依据以及是否经过批准？

（3）验证记录是否完整？

（4）验证试验结果是否符合标准要求？

偏差及对偏差的说明是否合理？

是否需要进

一步补充试验？

6.附件

第 7 页 共 19 页

设备

编号

HS03A040017

设备

名称

真空冷冻干燥机

设备

型号

Lyo-13

所属

部门

化药冻干

粉针车间

存放

位置

灌装间

产品

编号

产品名称

规格

批量

活性成分

关键工艺条件

1

注射用硫酸奈替米星

生产产品描述：

检查人/日期：

                                                   复核人/日期：

确认

验证小组/日期：

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

附件 1.

生产的产品特性描述

第 8 页 共 19 页

验证方案

Lyo-13 型真空冷冻干燥机清洁验证方案

检测对象

澄明度检测，化学指标，微生物指标

名        称

规格型号

校正

结果

校正证书

编号

校    正

有效期

澄明度检测仪

内毒素检测仪

电热恒温水塔锅

纳氏比色管

具塞量筒

电热恒温干燥箱

洁净工作台

检查人/日期：

                                                          复核人/日期：

确

认

验证小组/日期：

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

附件 2.

验证所需仪器、仪表、量具清单及校正情况

第 9 页 共 19 页

验证方案

Lyo-13 型真空冷冻干燥机清洁验证方案

检测对象

澄清度，化学指标，微生物指标

试

验

条

件

名称

规格

数量

准备方法

甲醇

色谱级

500ml

75%乙醇

1000ml

95%乙醇加水适量至 1000ml

1%NaOH

AR

95$mM

取 NaOH1 克加纯化水至 100ml

营养琼脂培养脂

ml

按《中国药典 2000 年版附录ⅪH》方法制备

检查人/日期：

                                                   复核人/日期：

确认

验证小组/日期：

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

附件 3.

验证所需试验条件

第 10 页 共 19 页

活性

成分

名    称

在水中的溶解度

（g/100ml）

最低日治疗剂量

（MTDD）的

1/1000

备注

检测

对象

选择

确定

质量管理部：

年        月        日

Xxxxxx 制药有限公司YZ-SOP-DG-020-00

附件 4.

设备清洁规程验证检测对象选择与确定表

第 11 页 共 19 页

设备

编号

HS03A040017

设备

名称

真空冷冻干燥机

设备

型号

Lyo-13

所属

部门

化药冻干粉针车间

存放

位置

灌装间

产品名称

活性成分

最低日治疗剂量

（MTDD）的 1/1000

批量                        日用剂量

（ml/日）

Xxxxxx