磺胺醋酰钠的合成方案.docx
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磺胺醋酰钠的合成方案
磺胺醋酰钠的合成方案
磺胺醋酰钠的合成
（SynthesisSulfacetamideSodium）
一：
药品概述
磺胺醋酰钠在临床上主要用于沙眼、结膜炎等眼科感染,其合成原料易得,反应步骤少,且疗效肯定,副反应小,是一种眼科常见药物。
磺胺醋酰钠的合成是药物化学实验教学中常规项目之一，实验中以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，在pH12-14的碱性液中对Nl进行选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，用20％NaOH水溶液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。
化学名为N-[（4一氨基苯基）-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物，N-[（4-Aminophenyl）-sulfonyl]acetamidesodiumsalfmonohydrate结构式：
本品为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。
易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。
二：
实验目的
1.掌握乙酰化反应的原理
2.经过本实验，掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用起理化性质的特点来达到分离提纯产品之目的
3.经过磺胺醋酰钠的合成，掌握如何控制反应过程的pH、温度等条件及利用生成物与副产物不同的性质来分离副产物。
三：
实验原理
以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH12~14的碱性液中对N1进行选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。
合成路线如下：
四：
实验主要仪器和试剂及物理常数
1.主要仪器
仪器名称
数量/个
仪器名称
数量/个
50ml烧杯
1
电热套
1
100ml烧杯
1
布氏漏斗
1
温度计
1
电子搅拌器
1
球形冷凝管
1
100ml三颈瓶
1
100ml吸滤瓶
1
250ml吸滤瓶
1
胶头滴管
1
循环水泵
1
天平
1
抽滤瓶
1
水浴
1
升降台
1
2.原料规格及配比参数。
原料名称
规格
用量
摩尔数
摩尔比
沸点（℃）
溶点（℃）
分子量
磺胺
Cp
17.2g
0.1
1.00
172.21
醋酐
CP
3.6ml
0.142
1.42
氢氧化钠
22.5%
22ml
0.1125
1.13
1390
318.4
40
氢氧化钠
77%
12.5ml
0.1925
1.90
1390
318.4
40
磺胺醋酰
自制
183
214.24
磺胺醋酰钠
自制
257
236.23
五、实验操作步骤
（一）磺胺醋酰的制备
在装有搅拌子、温度计和回流冷凝管的100mL三颈瓶中，加入磺胺17.2g，22.5%氢氧化钠22mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。
待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6mL，77%氢氧化钠12.5mL（首先，滴加醋酐3.6mL，5min后滴加77%氢氧化钠2.5mL，并保持反应PH在12~13之间；随后，每次间隔5min交替滴加剩余的醋酐及77%氢氧化钠，每次2mL，分5次交替加入）。
加料期间反应温度维持在50~55℃及PH在12~13之间；加料完毕继续保温度搅拌反应30min。
反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入250mL烧杯中，加水20mL稀释，用浓盐酸调pH至7，于冰浴中放置1~2h，冷却析出固体，抽滤除去固体，用适量冰水洗涤。
洗液与滤液合并用浓盐酸调至pH4~5，抽滤，得白色粉末。
用3倍量（3mL/g）10%盐酸溶解得到的白色粉末，放置30min（不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解），抽滤除不溶物。
滤液加少量活性碳室温脱色10min，抽滤。
滤液用40%氢氧化钠调至pH5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。
干燥，测熔点（mp.179~184℃）。
若产品不和格，可用热水（1:
15）精制。
（二）磺胺醋酰钠的制备
将以上所得的磺胺醋酰置于50mL烧杯中，滴加少量水润湿（<0.5ml），于水浴加热至90℃，滴加40%氢氧化钠至固体恰好溶解，溶液PH为7~8，趁热抽滤，滤液转至另一个100ml的小烧杯中放冷析出结晶，抽滤，压干，干燥，得磺胺醋酰钠，称重，计算收率。
注意事项：
1.利用主产物和副产物不同的理化性质在不同的pH下分别除去副产物。
本实验中溶液pH的调节应小心注意，按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。
否则实验会失败或收率降低。
2.滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行的，每滴完一种溶液后，反应搅拌5分钟，再滴入另一种溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入为宜。
保持反应液始终在一定的pH值（pH12~13），否则产率会降低。
3、本实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别，在实验中切勿用错，否则会影响实验结果，保持反应液最佳碱度是反应成功的关键之一。
4、pH7时析出的固体不是产物，产物在滤液中。
pH4~5时析出的固体才是产物。
5、加料期间必须严格控制水浴温度，若温度过高易引起磺胺醋酰钠水解和氧化，影响产量和质量，温度低不易成钠盐。
6、本实验使用的氢氧化钠溶液有多种浓度，实验中切勿用错，否则会导致实验失败。
7、磺胺醋酰钠的制备中加水的量以使磺胺醋酰略湿即可，0.5ml较难控制，可适当多加一些（1ml左右），在析晶时再蒸发去一些水分。
（三）、实验流程图
（1）磺胺醋酰的制备
（2）磺胺醋酰钠的制备
步骤附图：
六、其它合成线路和方法改进
1、以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH12~14的碱性液中对N1进行选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。
乙醇
吡啶
改进后的优势：
在磺胺醋酰制备中，加少量吡啶做催化荆，可使醋酐酰化能力增强，磺胺利用率有明显提高，磺胺醋酰的收率也由原来的约50％提高到70％左右。
在磺胺醋酰钠制备过程中，采用40％NaOH溶液与磺胺醋酰成盐，操作繁琐，需要90℃的水浴加热，需不断测pH值，调整到pH7~8后趁热过滤，滤液要用冰盐浴冷却析晶，在实验教学过程中，发现严格按上述步骤操作，仍很难得到产品，因磺胺醋酰钠易溶于水。
根据磺胺酷酰钠略溶于乙醇的物理性质，用5％NaOH乙醇液取代20％NaOH水溶液，并按计算量进行投料。
经过实验验证，此步改进使操作简单化，避免了热水浴、冰盐浴，只需在室温中进行，所用乙醇可经过蒸馏回收，重新利用，更为可贵的是，成盐一步收率可达98％以上，经过定性分析，与磺胺醋酰钠一致。
2、将每次滴加醋酐的时间延长至10min，可明显提高产量。
或将交替滴加醋酐5次、每次2ml改为交替滴加4次、每次2．5ml，每次滴10min，得到磺胺醋酰不但产量提高明显，而且还简化了操作。
适当提高反应温度60～65℃或延长反应时间至40一60min，可提高磺胺醋酰的产量。
七、问题和讨论
1.为什么会生成双醋酰胺？
答：
因为4-N电子云密度大于1-N电子云密度，1位弱酸性+强碱→盐，使得一位电子云密度增大。
2、磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？
答：
磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的，该反应为放热反应，多次少量加入是为了便于控制温度；加入氢氧化钠是为了保持pH值，因为碱性环镜下副产物少主产物多。
3.酰化液处理的过程中，pH7时析出的固体是什么？
pH5时析出的固体是什么？
10%盐酸中的不溶物是什么？
答：
pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。
10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺。
4、为什么在10%盐酸中有不溶物析出？
答：
因为在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。
5、磺胺醋酰钠的合成为什么调PH7~8?
答：
滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物。
氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降。
6、反应碱性过强其结果磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？
答：
因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N－乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N－乙酰基不易水解下来，因此该反应必须控制好pH值。
7、将磺胺醋酰制成钠盐时，为什么要严格控制22.5％NaOH溶液的用量？
答：
将磺胺醋酰制成钠盐时，必须要严格控制22.5％NaOH溶液的用量。
因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5％NaOH的量多，则损失很大。
必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出。
8、磺胺类药物有哪些理化性质？
（一）、磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。
具有一定熔点。
难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。
（1）、酸碱性因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水
（2）、自动氧化反应本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。
（3）、芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。
生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。
（4）、与芳醛缩合反应芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱.
（5）、铜盐反应磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。
（二）、磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰钠的相关理化常数和性质
（1）、磺胺：
分子量172.21；溶于氢氧化钠水溶液。
（2）、磺胺醋酰：
分子量214.24；熔点：
182～184℃；微溶于水（150：
1）；溶于无水乙醇（15：
1）；pKa1（芳伯氨基）：
1.8；pKa2（磺酰氨基）：
5.4。
（三）、磺胺醋酰钠成品鉴别：
（1）、取本品药约0.1g，加蒸馏水3ml溶解后，加硫酸铜试液5滴，即产生蓝绿色沉淀。
（2）、取本品药约0.1g，加蒸馏水3ml溶解，做钠盐的鉴别反应。
（3）取供试液少许，加醋酸氧铀锌试液，即产生黄色沉淀。
（4）用盐酸润湿的铂丝蘸取供试液，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。
9、如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化？
答：
利用主产物和副产物的解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶，过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶，过滤后弃去溶液。
八、参考文献
[1]、李零，胡伦香.药学专业学生实验教学磺胺醋酰钠合成工艺的改进[j]-贵阳医学院学报,35（6）
[2]、何黎琴，完茂林．磺胺醋酰钠合成路线改进[J]．安徽化工，2003
（2）：
16一l7．
[3]袁干军,黎岳南,任兆平,焦亮.培养学生科学思维的头脑--浅谈药物化学实验中磺胺醋酰钠的合成[J].中国科教创新导刊，：
65.
[4]、《药物化学》马英主编。
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