药品不良反应ADR.docx

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药品不良反应ADR

药品不良反应（ADR）

编者按：

根据《药品不良反应监测管理办法（试行）》的规定，药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。

鉴于药品不良反应对人类会产生巨大影响，药品监管工作也不断地深入人心，药品不良反应监测工作越来越受到重视。

全国目前已有26个省、自治区、直辖市和解放军系统陆续建立了ADR监测中心，ADR监测法规陆续颁布，ADR监测网络正逐步形成。

为了帮助读者了解有关药品不良反应的知识，我们编辑了部分相关资料，特别是54个系列问答，供大家学习参考。

目录

第一课、药物不良反应（ADR）简介

第二课、药物不良反应宏观评价方法第三课、药物不良反应（ADR）系列问答

1、系列问答（1-10）

2、系列问答（11-20）

3、系列问答（21-30）

4、系列问答（31-40）

5、系列问答（41-50）

6、系列问答（51-54）

第一课、药物不良反应（ADR）简介

　　1．药物不良反应发生的原因药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异因此，药物不良反应发生的原因也是复杂的。

（1）药物方面的原因：

　　1）药理作用：

很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。

　　2）药物的杂质：

药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。

青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。

　　3）药物的污染：

由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。

　　4）药物的剂量：

用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。

　　5）剂型的影响：

同一药物剂型不同。

由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。

　　6）药物的质量问题：

同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。

如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。

氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。

（2）机体方面的原因：

　　1）种族差别：

在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。

甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。

如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。

解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。

　　2）性别：

在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：

2。

西咪替丁可引起男性乳房发育。

保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。

据Hurtwity报告：

不良反应男性发生率占7.3%（50/682），女性则为14.2%（68/478）。

　　3）年龄：

老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。

一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：

药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。

据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1（42/667），而60岁以上者为5.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。

　　4）个体差异：

不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。

例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。

300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。

有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。

吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。

前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。

　　5）病理状态：

病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。

例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。

肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。

　　6）血型：

据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。

　　7）营养状态：

饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。

对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。

　　（3）给药方法的影响：

　　1）误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。

　　2）用药途径：

给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。

　　（4）用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。

　　（5）药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。

　　（6）减药或停药：

减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。

　　2．药物不良反应的发生机理药物不良反应的发生机理是比较复杂的，归纳可分为甲型和乙型两大类，前者是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，一般与药物剂量有关，其在人群中的发生率虽高，但死亡率低。

后者与正常药理作用完全无关的一种异常反应，通常很难预测，常规毒理学筛选不能发现。

虽然其发生率较低，但死亡率较高。

现分述如下：

（1）甲型不良反应（量变型异常）的发生机理：

　　1）药代动力学方面原因：

　　①药物的吸收：

大多数药物口服后，主要在小肠被吸收，药物分子通过巨大的小肠粘膜表面和血液循环，弥散和穿透小肠细胞的脂蛋白膜而进入血液。

非脂溶性药物的吸收不完全，个体差异大，如胍乙啶在治疗高血压时的剂量范围，可为10~100mg/d，因为它在小肠的吸收很不规则，可从3%~27%不等。

虽说药物到达循环量与口服的剂量有关。

但也受到许多因素的影响，如药物的制剂、药物的相互作用、胃肠道蠕动、胃肠道粘膜的吸收能力及首过消除（firstpsaaelimination）等。

　　②药物的分布：

药物在循环中分布的量和范围取决于局部血液量和药物穿透细胞膜的难易。

心排出量对药物分布和组织灌注速率也起决定作用。

例如经肝代谢的利多卡因，主要受肝血流的影响，当心衰、出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利于卡因的消除率也降低。

　　③药物血浆蛋白的结合：

循环中药物与血浆蛋白结合的多少，对药效有重要影响。

药物如与血浆蛋白结合减少，则可增加游离的药物浓度，使药效增强，以致产生甲型不良反应。

　　④药物与组织结合：

药物与组织结合是引起甲型不良反应的原因之一，例如氯喹对黑色素有高度亲和力，因此药物可高浓度蓄积在含黑色素的眼组织中，引起视网膜变性。

　　⑤肾脏排泄：

婴儿、老个、低血容量性休克及肾脏病患者，由于肾小球过滤减少，主要经肾排泄的药物则易产生甲型不良反应，其中尤以地高辛、氨基甙类抗生素和多粘菌素的毒性大，须特别注意。

　　⑥药物的生物转化：

药物主要在肝内分两阶段进行代谢：

第一阶段主要氧化、还原或水解；第二阶段则在第一阶段基础上进行葡萄糖醛酸化，乙酰化及甲基化等。

氧化作用主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行。

许多药物如口服抗凝剂、酚噻嗪等都经过氧化作用而代谢的。

药物的氧化速率主要取决于基因遗传，个体之间有很大差异。

例如每天给予苯妥英钠300mg，药物血浓度范围可为4μg/ml~40μg/ml。

当血浆浓度超过20μg/ml时，即可产生甲型不良反应。

有些药物如巴妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等能诱导另一些药物的氧化作用，从而使药物代谢加速。

例如巴比妥类与抗凝剂合用，可使抗凝作用减弱甚至消失。

另一些药物可抑制肝微粒体酶的氧化作用，因而可导致某些经肝氧化代谢的药物产生甲型不良反应。

乙醇和儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、酪胺和苯乙胺等）经肝微粒体氧化，而单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼、异丙烟肼和苯环丙胺等）可抑制微粒体酶合成，使上述药物的氧化作用减弱，从而使在肝内由单胺氧化酶进行首次消除代谢的药物（如酪胺）蓄积而出现严重甲型良反应。

乙酰化是许多药物在体内灭活的重要代谢途径（如磺胺类、异烟肼和肼苯哒嗪等）。

乙酰化可表现为快型和慢型两种。

快型乙酰化属常染色体显性遗传，慢性乙酰化者，可能体内缺乏乙酰化酶，因此消除乙酰化药物的速度比一般人缓慢，容易引起甲型不良反应。

　　2）由于靶器官敏感性增强，许多甲型不良反应，系由于药代动力学机制所引起，但也有一些由于靶器官敏感性增强所致，少数则来自这两种原因的综合。

神经递质、激素和某些维生素等，主要通过与特异受体结合而发挥其药理作用。

个体间的受体不但不数量上的不同，而且受体的敏感性也可受其它药物的影响，例如乙诺酮本身并不具有抗凝作用，但当与抗凝药华法令合用时，则可加强后者的抗凝作用而出现甲型不良反应，主要是乙诺酮能增加华法令对肝脏受体部位的亲和力所致。

（2）乙型药物不良反应的发生机理：

　　1）药物的因素：

包括药物有效成份的分解产物、添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂、赋型剂、化学合成中产生的杂质等，均可引起药物不良反应。

如四环素贮存过程中的降解产物，即可引起范可尼氏综合征。

　　2）病人的因素：

由于病人本身原因而引起的乙型不良反应，主要与病人的特异性遗传素质有关。

如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏、遗传性高铁血红蛋白症、血卟啉症、氯霉素诱发的再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹以及口服避孕药引起的胆汁郁积性黄疸等。

因病人因素而引起的乙型不良反应也涉及到免疫学、致癌及致畸等方面。

　　①免疫学方面：

大多数药物过敏性反应可归类为乙型不良反应。

包括Ⅰ型（过敏性休克型）、Ⅱ型（溶细胞型或细胞毒型）、Ⅲ型（局部炎症或坏死反应）以及Ⅳ型（迟缓型细胞反应）。

　　②致癌作用：

不少药物能诱发癌症。

　　3）致畸作用：

不少药物有致畸作用。

反应停事件就是一起严重的不良反应。

　　4）致突变作用：

如前述，有些化学物质可能为变异源。

第二课、药物不良反应宏观评价方法

药物不良反应的宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。

常用的流行病评价方法有病例对照研究（A3-4）及队列研究。

（A3-5）前者是已知结果（即发生了某不良反应后），追查由某药物引起的可能性大小；后者是对研究对象追踪观察一段时间，比较暴露于药物的研究对象中不良反应的发生率是否较不暴露于药物的研究对象更高。

显然，队列研究的结果更具可信性。

但无论是病例对照研究还是队列研究，即使当研究结果检验有统计学意义时，在下因果关系的结论时也应谨慎，尤其是病例对照研究。

提出不良事件与药物相关的假设的方法有：

差异法（A4-2-1）、协同法（A4-2-2）、共变法（A4-2-3）、类比法（A4-2-4）、排除法（A4-2-5）。

由于临床的复杂性，采用个案药物不良反应的因果关系判断方法所确定的药物与某不良反应之间对应的因果关系，有时仅仅反映了该病例本身，具有特殊性，一般不能推广到其他病人。

如果这种病例报道多了，通常，从中可形成药物与某不良反应之间的因果假设，但仍不能肯定，有待通过严密的流行病学设计，调查研究，对假说进行验证或驳斥。

即使统计学检验有意义，在下肯定结论时仍应谨慎，尚应符合流行病学的因果判断原则（A4-2-6）

（A4-2-1）差异法

差异法也称求异法，就是从相同中寻找不同的因素，这种不同的因素就有可能是引起医学事件的原因。

例如有一人群患有心律失常，当应用传统的抗心律失常药物无效时，停药后又改用胺碘酮，结果有部分患者不仅原有的心律失常未得到控制，却又发生了扭转性室速。

同属一组人群，在使用胺碘酮前和后可找出的不同因素正是胺碘酮，因此，可以假设胺碘酮会引起扭转性室速。

据此，便可再作进一步的分析性研究。

又如尼姑极少发生宫颈癌，她们与普通妇女的差异在于性生活，所以怀疑性生活紊乱是否与宫颈癌有关。

（A4-2-2）协同法

协同法也称求同法。

如果在不同的时间、不同的空间或不同人口统计学的人群中的某些人出现了同一种医学事件，就可以采用这一方法提出假设。

如某地春节期间发生百余名症状相同的不明疾病，经调查发现病人均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的羊肉有旋毛虫寄生。

（A4-2-3）共变法

共变法又称相偕变异法。

如果某种医学事件的发生频率随着某种客观因素的数量变动成正比地相应变动，那么，这种数量变动的客观因素就可能是引起医学事件的原因。

轰动全世界的“反应停事件”就是通过这一方法提出假设的，研究者们巧妙地将相关年代反应停的市场销售信息与医学事件联系起来，绘出一个销售总量与病例数的时间分布曲线图。

从两条曲线的平行起落关系说明了短肢畸形与反应停的紧密关系，于是很有把握地提出了假设。

这种把药物市场信息引人药物流行病学研究的方法，正在被越来越多的人们所采用。

（A4-2-4）类比法

类比法又称类推法。

这种方法是把原因不明的医学事件和另一已十分清楚的客观因素进行比较，如有相似之处，说明这种客观因素可能就是引起医学事件的原因。

例如瑞氏综合征（Reye’ssyndrome），虽然从几项病例研究中，能了解到服用阿司匹林的儿童中有一部分（报道的比例不等）有该综合征的表现，但以此提出假设，其理由是不够充分的，后来有人发现水杨酸中毒的临床和组织学改变很类似该综合征，于是通过逻辑推理提出了假设。

（A4-2-5）排除法

排除法也是一种逻辑推理方法。

这种方法是在许多条件相同的人群中采取排除方法，对已知不可能引起某种医学事件的因素逐一排除，最后保留下来而没有任何排除依据的某一因素可能就是引起医学事件的原因。

例如1972年在湖北某农村地区有些夫妇不生孩子，经对这一人群进行调查，把生理性不育或曾作节育术和眼用避孕药的夫妇除外，发现余下的不育夫妇并未服用过影响生育的任何药物，唯独值得注意的是，这些夫妇有吃生棉油的现在史。

后经研究证实生棉油中的棉酚有杀灭精子的作用并影响男、女双方生殖系统的正常发育。

（A4-2-6）流行病学的因果判断原则

任何因果关系必有其内在联系，而内在联系是靠一些相关因素连结起来的。

因此，在判定因果关系时一定要以这些相关因素作依据，也就是说，首先要考虑假设的“因”与实际上的“果”之间是否存在着相关性。

联系的强度

毫无疑问，联系的强度越大，形成因果关系的可能性也越大。

要知联系的强度如何，必须借助于流行病学方法，从而形成药物流行病学自身的思维和实施方法，随着我国药物流行病学工作的向前推进，其方法也必将逐步充实和完善。

评估因果联系的强度，可以通过相对危险度（RR）和比值比（OR）来表达，RR是药物暴露组ADR的危险度（发生率）除以非暴露组ADR的危险度（发生率）。

例如在一组接受指定药物的病人中观察到12／1000人年发生某种医学事件，另一组未接受同一药物的病人仅观察到2／1000人年，按上法相除得6。

这并非表示事件的发生如何频繁，而只说明暴露组出现事件的频率是非暴露组的6倍。

如因选择性偏倚而不能计算出测定RR所必须的频率或出现无相关的假象时，为了测定RR的估计值，可以应用OR。

当暴露组病人的ADR的出现率逐渐下降到罕见水平时，OR就越来越接近RR，大于1的值表示与药物暴露有关的危险度上升，小于1则表示下降。

剂量效应关系

剂量增加的意义并非仅指投与病人用药量的实际增加，而是以3个途径表达出来的：

①投与了增大的药量；②个体存在较大的生物利用度；③用药时间持续延长。

以上任何一种或一种以上的途径都代表着加大了的用药剂量。

当我们在加大可疑药物剂量的同时，其危险度也随之上升，就可以说这种现象具有剂量效应关系。

如果能以剂量效应曲线显示出效应随剂量增加而加大的生物学阶梯图象，就说明可能存在因果联系。

确定实际的暴露剂量既不能唯一依据数据库的记录，也不能仅凭病历记载和处方检索，因为病人的依从性不佳很可能造成剂量增加的假象。

除非有客观证据能说明病人确实摄取了处方的加大剂量，否则，剂量效应关系是难以成立的。

但当尚未肯定剂量效应关系时，并不一定就能排除可能存在的因果关系，因为量效关系并不是因果关系的唯一依据。

联系的一致性

如果不同的研究者、不同的研究方法、或在不同的人群中对某一药物引起某医学事件所进行的研究均能获得类似的结果，就会增加这种联系的可靠性程度。

这种在联系上的一致性就是因果联系的可重复性；当一研究结果不具有可重复性时，其结果可能就属于假阳性。

当某一可疑药物导致某种医学事件的因果联系被不同的研究者评估时，由于各个研究者所征集到的病例数太少，可能造成研究结果互不一致，或者把握度（检验效能）不足以证实是否存在因果联系。

此时，如能利用meta-ana1ysis方法进行分析，往往可获得符合客观情况的结果。

联系的特异性

所谓联系的特异性指的是某种药物只会引起某种医学事件，而别的药物则不然。

例如反应停致短肢畸形，氯碘羟喹致SMON，乙萘胺致膀胱癌等都是典型的例子。

有因必有果，有果必有因，当病例符合时，可加强事件原因推断的说服力，但当不存在联系的特异性时也不可就因此而排除因果联系。

因为此种特异性不可能使每一例药物暴露者都因应用某一特定药物而出现同一种医学事件；也就是说特异性不可能出现在所有药物暴露者身上，就象反应停不可能使每一位怀孕早期用药的孕妇都生下短肢畸形婴儿一样。

联系的时间性

先因后果，联系的时间性不仅指“因”必在“果”之前，而且还表示在药物暴露后的一定时间内出现医学事件这一明确的事实。

以氯碘羟喹所致的SMON为例，本来是因有腹痛、腹泻才服用该药的，而在服后不久或间隔数日之后又出现了剧烈的腹痛和腹泻。

事发的早期，难以和疾病本身的症状相区别，至于伴有的神经症状就完全被忽略了。

然而，自提出氯碘羟喹致SMON的假设后，就注意到暴露者的医学事件都是在一定时段内发生的，说明了联系的时间性。

反应停事件则具有更独特的时间联系：

①只有在早孕4～8周内服药才有导致短肢畸形的可能；②实际上母亲眼药后不久就已形成了胎儿畸形，早产或足月产下的畸形婴儿只不过是事实的延后出现而已。

联系的合理性

所谓联系的合理性是指从医学和生物学角度衡量，因果联系的判断是合理的，符合科学逻辑的。

例如反应停所致短肢畸形都是在怀孕早期眼药后所形成的，而这一段时间正是胚胎形成期，容易致畸。

再如氯碘羟喹致SMON有服药后舌着绿色，尿、粪色亦然的现象，后经检验此着色物质正是致病的氯碘羟喹的三价铁络合物。

第三课、药物不良反应（ADR）系列问答

1、系列问答（1-10）

系列问答1－－何谓药物不良反应？

　　按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应（adversedrugreactions,简称ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。

该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。

　　我国是WHO国际药物监测合作计划的成员国，在ADR监测工作中应遵守WHO所规定的ADR定义进行ADR报告。

为正确理解WHO的ADR定义，现将原文摘录如下：

　　Areactionwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdiseases,orforthemodificationofphysiologicalfunction.Thisdefinitionexcludesaccidentalordeliberateexcessivedosageormaladministration.

系列问答2－－药物不良反应如何分类？

　　药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用有无关联而分为两类：

A型和B型。

A型药物不良（TypeAadversedrugreactions）又称为剂量相关的不良反应（dose-relatedadversereactions）。

该反应为药理作用增强所致，常和剂量有关，可以预测，发生率高而死亡率低，如苯二氮zhuo类引起的瞌睡，抗血凝药所致出血等。

B型药物不良反应（TypeBadversedrugreactions），又称剂量不相关的不良反应（non-dose-relatedadversereactions）。

它是一种与正常药理作用无关的异常反应，一般和剂量无关联，难于预测，发生率低（据国外数据，占药物不良反应的20~25%）而死亡率高，如氟烷引致的恶性高热，青霉素引起的过敏性休克。

　　在药物不良反应中，副作用、毒性反应、过度效应属A型不良反应。

首剂效应、撤药反应、继发反应等，由于与药理作用有关也属A型反应范畴。

药物变态反应和异质反应属B型反应。

系列问答3－－药物不良反应的发生率有多少？

　　据国外有关文献报道，药物不良反应的发生率如下：

（1）住院病人：

10%~20%；

（2）住院病人因药物不良反应死亡者：

0.24%~2.9%；（3）因药物不良反应而住院的病人：

0.3%~5.0%。

系列问答4－－药物不良反应发生频率通常如何表示？

　　国际医学科学组织委员会（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，简称CIOMS）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：

十分常见（≥10%），常见（≥1%，<10%），偶见（≥0.1%，<1%），罕见（≥0.01%，<0.1%），十分罕见（<0.01%）。

系列问答5－－副作用是否为不良反应的同义词？

　　一种药物常有多种作用，在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为副作用（sideeffect）。

一般说来，副作用比较轻微，多为可逆性机能变化，停药后通常很快消退。

副作用随用药目的不同而改变，如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。

有些人将副作用作为不良反应的同义词，其实该两词的含义不尽相同，为了避免混淆，WHO国际药物监测合作中心规定了副作用的定义，并作了说明如下：

　　SideEffect:

Anyunintendedeffectofapharmaceuticalproductoccuringatdosesnormallyinmanwhichisrelatedtopharmacologicalpropertiesofthedrug.Thisisanoldtermandisbroadenoughtoincludebothpositiveandnegativeeffectsofadrugapartfro