第39章β内酰胺类抗生素.docx
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第39章β内酰胺类抗生素
第39章β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。
包括青霉素、头孢菌素、非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。
该类抗生素抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低,临床使用时疗效高、适应症广,且品种多,故颇受重视。
第一节分类、抗菌作用和耐药机制
一、β-内酰胺类抗生素分类
(一)青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类
1.窄谱青霉素类以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表
2.耐酶青霉素类以注射用甲氧西林和科普副、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。
3.广谱青霉素类以注射、口服氨苄西林和口服用阿莫西林为代表。
4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。
5.革兰阴性菌青霉素类以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。
(二)头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为一、二、三、四代。
1.第一代头孢菌素以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。
2.第二代头孢菌素以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。
3.第三代头孢菌素以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。
4.第四代头孢菌素以注射用头孢匹罗为代表。
(三)其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
(四)β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。
(五)β-内酰胺类抗生素的复方制剂。
二、抗菌作用机制
β-内酰胺类抗生素的作用主要是作用于青霉素结合蛋白(PBPs),抑制细菌细胞壁的合成,菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解,同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。
哺乳动物的细胞没有细胞壁,所以,β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。
因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响,故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。
三、耐药机制
细菌对β-内酰胺类抗生素产生的耐药机制有:
1.产生水解酶
2.与药物结合
3.改变PBPs
4.改变菌膜通透性
5.增加药物外排
在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统,是一组跨膜蛋白,有三
部分组成:
①转运子负责将药物泵出
②外膜蛋白药物泵出的通道
③附加蛋白负责将药物由转运子传递至外膜通道。
6.缺乏自溶酶当β-内酰胺类抗生素的杀菌作用下降或仅有抑菌作用时,原因之一是细菌缺少了自溶酶。
如金黄色葡萄球菌的耐药。
第二节青霉素类
一、窄谱青霉素类
青霉素G
[来源及化学]青霉素G(苄青霉素)的侧链为苄基,是青霉菌培养液中提取的5种青霉素(X,F,G,K,双H)之一,因其化学性质相对稳定,抗菌作用强,产量高,毒性低,价格廉等,故常用。
青霉素为一有机酸,常用其钠盐或钾盐。
其干燥粉末在室温中保存数年仍有抗菌活性。
但溶于水后极不稳定,易被酸、碱、醇、氧化剂、金属离子分解破坏,且不耐热,在室温中放置24小时大部分讲解失效,还可生成具有抗原性的降解产物,故应临用现配。
本药剂量用国际单位U表示,理论效价为青霉素G钠1670U=1mg,青霉素G钾1598U=1mg。
其他青霉素均以mg为剂量单位。
[体内过程]青霉素G口服易被胃酸及消化酶破坏,吸收少且不规则,故不宜口服。
通常作肌肉注射,吸收迅速且完全。
注射后TPEAK约0.5-1.0小时。
青霉素G钠盐或钾盐水溶液为短效制剂,为延长青霉素G的作用时间,可采用难溶混悬剂普鲁卡因青霉素苄星青霉素,肌肉注射后在注射部位缓慢溶解吸收。
[抗菌作用]青霉素G的抗菌作用很强,在细菌繁殖期低浓度抑菌,较高浓度可杀菌。
对下列细菌有高度抗菌活性:
1大多数G+球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等;
2G+杆菌如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等;
3G-球菌如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等;
4少数G-杆菌如流感杆菌、百日咳鲍特菌等;
5螺旋体、放线杆菌,如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体、牛放线杆菌等。
对大多数G-杆菌作用较弱,对肠球菌不敏感,对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。
金葡菌、淋球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。
[临床应用]本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。
如
1.溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等;
2.肺炎球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等;
3.草绿色链球菌引起的心内膜炎,需大剂量静滴才有效;
4.淋球菌引起的生殖道淋病;
5.敏感的金葡菌引起的疖、败血症等;
6.脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎;
7.也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。
还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。
[不良反应]
1.变态反应
主要的防止措施:
①仔细询问病史,对青霉素过敏者禁用;
②避免滥用和局部用药;
③避免在饥饿时注射青霉素;
④不在没有急救药物(如肾上腺素)和抢救设备的条件下使用;
6初次使用、间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏实验,反应阳性者禁用;
7注射液需临用现配;
8病人每次用药后需观察30分钟,无反应者方可离区;
9一旦发生过敏性休克,应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg,严重者应稀释后缓慢静注或滴注,必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。
同时采用其他急救措施。
2.赫氏反应
3.其它不良反应
[药物相互作用]
1.丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松、可竞争性抑制β-内酰胺类抗生素从肾小管的分泌,使之排泄减慢,血药浓度增高,可增强β-内酰胺类抗生素的作用,并延长作用时间。
2.与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用,抗菌谱扩大,抗菌机制不同而致抗菌活性加强。
但不能混合静注,以防相互作用导致、药效降低。
3.磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药与β-内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用,因β-内酰胺类抗生素是繁殖期杀菌药,抑菌药是细菌繁殖阻抑,β-内酰胺类抗生素的杀菌作用明显受到抑制。
4.β-内酰胺类抗生素不能与重金属,尤其是铜、锌、汞配伍,以免影响其活性。
5.β-内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生素C等混合后静脉给药,否则易引起溶液浑浊。
6.氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性,属配伍禁忌。
青霉素V
青霉素V(苯氧青霉素)为广泛事业的口服青霉素类药,抗菌谱和抗菌活性同青霉素G。
最大的特点为耐酸,口服吸收好。
主要用于轻度敏感菌感染,恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。
其他口服的青霉素有:
非奈西林(苯乙氧青霉素)
海巴明青霉素V
丙匹西林(苯氧丙青霉素)等。
二、耐酶青霉素类
1本类药物的抗菌谱同青霉素G,但抗菌活性较低,不及青霉素G。
2甲氧西林(青霉素Ⅰ)是第一个耐酶青霉素,对大多数β-内酰胺酶具有高度亲和力。
3本品不耐酸,只能肌内或静脉注射给药。
4临床主要用于耐药菌株感染治疗。
供注射和口服的有:
苯唑西林(新青霉素Ⅱ),萘呋西林(新青霉素Ⅲ),氯唑西林,双氯西林与氟氯西林等,它们共同的特点是耐酸、耐酶,但抗菌作用不及青霉素G。
5主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,其中以双氯西林和氟氯西林作用较强。
6主要以原形从肾脏排泄,排泄速度较青霉素G慢,有效血药浓度的维持时间较长。
7不良反应少,除与青霉素G有交叉过敏反应外,少数患者口服后可出现嗳气、恶心、腹胀、腹痛、口干等胃肠道反应。
三、广谱青霉素类
1本类药的共同特点是耐酸、可口服,对G+和G-都有杀菌作用,疗效与青霉素G相当,但因不耐酸而对耐药金葡菌感染无效。
2对G-杆菌有较强的抗菌作用,如对伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、百日咳鲍特菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌等均有较强的抗菌作用,对铜绿假单胞菌无效,对球菌、G+杆菌、螺旋体的抗菌作用不及青霉素G,但对粪链球菌作用优于青霉素G。
3临床用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染、胃肠道感染、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等,严重病例应于氨基糖苷类抗生素合用。
4本品可与青霉素G有交叉过敏反应。
可引起胃肠道反应、二重感染等。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉类
该类药物皆为广谱抗生素,特别是对铜绿假单胞菌有强大作用。
羧苄西林
不耐酸,进能注射给药。
脑脊液浓度尚不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。
1抗菌谱与氨苄西林相似,特点是对G-杆菌作用强,尤其是对铜绿假单胞菌有特效,且不受病灶脓液的影响。
对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。
常用于治疗继发铜绿假单胞菌感染。
对G+菌作用与氨苄西林相似,但抗菌活性稍弱。
2不耐酶,对产青霉素酶的金葡菌无效。
也可用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌引起的尿路感染。
常与庆大霉素联合应用,有协同作用。
但不能将二者置于同一容器中,以防止相互作用导致药效降低。
3与青霉素G有交叉过敏反应,大剂量注射时应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血。
哌拉西林(氧哌嗪青霉素)
该药采用肌内注射和静脉给药,血浆蛋白结合率低(17%-22%)。
脑中药物浓度高。
半衰期为1小时。
对G-杆菌,包括铜绿假单胞菌,有很强的抗菌作用,较氨苄西林和羧苄西林强。
脆弱杆菌和多种厌氧菌对本品敏感。
对菌的作用与氨苄西林相似,不耐酶,对产青霉素酶的金葡菌无效。
主要用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌、伤寒沙门菌等所致的呼吸道、泌尿道、胆道感染和败血症。
该药可出现皮疹、皮肤瘙痒等反应,约3%的病人可发生以腹泻为主的胃肠道反应。
本类药物供注射用的还有:
磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林等。
供口服的药物主要为羧苄西林的酯化物,在体内水解出羧苄西林而发挥作用,如卡茚西林和卡非西林。
五、抗革兰阴性杆菌青霉素类
本类药供注射的包括美西林和替莫西林,供口服用的有匹美西林。
1本类药对G-杆菌作用强,但对铜绿假单胞菌无效,对菌作用弱。
2匹美西林在体内水解为美西林而发挥作用。
3美西林和匹美西林仅对部分肠道G-杆菌有效,替莫西林对大部分G-杆菌有效。
4抗菌靶位是PBP2,被药物结合后细菌变为圆形,代谢受到抑制,但细菌并不死亡。
5本类要为抑菌药,若与作用于其他PBPS的抗菌药合用可提高疗效。
6不良反应主要为胃肠道反应和一般过敏反应。
第三节头孢菌素类抗生素
具有抗菌谱广、杀菌力强、对β-内酰胺酶较稳定以及过敏反应少等特点。
第一代头孢菌素注射用有头孢噻肟(先锋霉素1)、头孢唑林(先锋霉素V)、头孢乙氰(先锋霉素Ⅶ)、头孢匹林(先锋霉素Ⅷ)、头孢硫咪(先锋霉素18)、头孢西酮等。
口服用有头孢氨苄、头孢羟氨苄等。
供注射和口服的有头孢拉啶(先锋霉素Ⅵ)。
第二代头孢菌素供注射的有头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特等。
供口服用的有头孢呋辛酯和头孢克洛等。
第三代头孢菌素供注释用的有头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地秦、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶等。
供口服的有头孢克肟、头孢特尼酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯等。
第四代头孢菌素供注射用的头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定等。
[体内过程]凡能口服的头孢菌素类各药均能耐酸,胃肠吸收好,其他均需注射给药。
[药理作用及临床应用]
头孢菌素为杀菌药,抗菌原理与青霉素相同,能与细菌细胞壁上的PBPS结合,妨碍粘肽的形成,抑制细胞壁合成。
细菌对头孢菌素可产生耐药性,并与青霉素有部分交叉耐药。
第一代头孢菌素对G=菌抗菌作用较二、