美国医疗器械的注册形式及审批过程doc.docx

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美国医疗器械的注册形式及审批过程

在前面我们已经提到FDA按风险等级对医疗器械实行分类管理，并由FDA总部对近60%的医疗器械进行上市前通告（510K）或者上市前批准（PMA）的审查，下面，将逐项地对不同种类产品的注册形式和审批过程进行详细描述。

（一）豁免上市前通告的产品

绝大多数的I类产品和少量II类产品属于豁免上市前通告的产品，这类产品上市无需经过FDA审批，只需生产企业确认其产品符合相关规定，如：

产品说明书、标签和包装标识符合21CFR801、809、812的要求，产品设计和生产符合21CFR820的要求等，并由生产企业向FDA提交保证其产品符合GMP的备案表后，这类产品就能够上市销售。

（二）需要进行上市前通告（510K）的产品

1.上市前通告（510K）的流程

510K是指通过对拟上市产品与已上市产品在安全性和有效性方面进行比较，在得出实质性等同（SubstantialEquivalence，简称SE）结论的前提下，进而获得拟上市产品可以合法销售的上市前通告的一条法规路径。

绝大多数II类产品属于需要进行上市前通告（510K）的产品，这类产品是在普通管理的基础上增加一些特殊要求，如：

对标识的特殊要求、符合某些性能标准、符合FDA的指南等，以确保其临床使用中的安全性和有效性。

这类产品通常要由申请人提交资料证明其与已上市产品实质性等同（SE），经过FDA审查并取得510K确认信后方可上市销售。

同时，因其所涉及的具体情况不同，上市前通告又分为传统510K（Traditional510K）、简略510K（Abbreviated510K）和特殊510K（Special510K）三个类型。

下面将在表1中给出这三种不同类型申请的具体内容。

传统510K

简略510K

特殊510K

适用情况

1.不适用于特殊510K和简略510K。

2.拟上市产品第一次进入市场。

3.对产品预期用途有重大改变或具有新的预期用途。

1.特殊控制已经确立。

2.FDA已有指南文件。

3.相关标准已被FDA认可。

1.对已经批准的产品进行改变，但改变不涉及对产品预期用途和科学技术产生重大影响。

2.摘要信息是基于设计控制的。

所提交的资料

1.一般信息，包括：

产品名称，生产单位和灭菌单位名称、地址、注册号及产品分类。

2.摘要与证明，包括：

摘要，真实性及准确性声明，预期用途声明。

3.器械描述，包括原理、操作及包装。

4.标签标识样稿

5.已上市产品信息。

6.对比实验信息，包括对实质性等同的判定。

7.分析性能数据，包括体内、体外以及生物相容性研究等内容。

8.灭菌信息，包括有效期。

9.软件确认。

1.与FDA所认可标准或指南一致性的总结资料。

2.与FDA所认可标准或指南一致的符合性声明。

1.包括风险分析和设计验证在内的设计控制总结资料。

2.关于设计控制的符合性声明以及关于产品变化的情况说明。

审批时限

90天

90天

30天

表1三种类型510K申请对照

申请人应根据拟申请上市产品的情况在产品上市90天前向FDA提出不同的510K申请并报送相关资料，FDA在收到申请人提交的510K申请和相关资料后，首先会返回给申请人一封收到申请的确认信，并给予该申请一个K号，随后申请产品将在相应的部门进行审查，审查部门被要求在30天内对申请资料进行审查，并作出是需要申请人补充资料还是出具判断信。

如需要补充资料，则以官方书面方式通知申请人需补充何种资料。

待申请人按要求补充完申报资料后，审查部门会重新开始进行一个为期90天或30天的审查过程，根据补充资料及原申报资料的综合情况对该510K申请做出最终判断。

如判断为与已上市产品实质性等同，则发给申请人一封实质性等同的确认信，也就是我们经常看到的510K信，该产品就可以上市销售了。

如判断为与已上市产品不是实质性等同，则发给申请人一封非实质性等同的确认信，告知申请人可以用新的信息重新提交另一份510K申请或者提出PMA申请。

至此，一份510K的审查就进行完毕了。

2.实质性等同（SE）的判定标准

顾名思义，实质性等同是指拟上市产品与已上市产品相比，在安全性和有效性方面达到了相同水平。

在美国，已上市产品是指满足下列条件之一的产品：

（1）1976年5月28日前合法上市的。

（2）从III类被重新划分到II类和I类的。

（3）经过510K审查被认定为实质性等同的。

与已上市产品进行对比后，达到下列标准之一的则被认为达到实质性等同：

（1）具有相同的预期用途及技术参数。

（2）具有相同的预期用途及不同的技术参数，但没有引起安全性、有效性方面新的问题，且能够证明与已上市产品具有相同的安全性和有效性，相关信息已提交给FDA。

（三）需要进行上市前批准（PMA）的产品

1.PMA的申请

所有的III类产品和新产品均属于需要经过上市前批准（PMA）方可合法上市，申请人必须按照21CFR814.20的要求向FDA提出PMA申请并报送相关资料。

PMA申请根据情况不同可分为新的PMA申请和PMA补充申请，其中新的PMA申请是指申请人对所生产的从未被FDA批准过的III类产品或新产品提出的申请，而PMA补充申请则是申请人拟对一个已批准PMA申请的产品进行影响安全性和有效性的改变前提出的申请。

对于上述PMA申请，FDA将在收到申请后的45天内，书面通知申请人该申请是否已经被立案审查。

如果FDA拒绝立案，将书面通知申请人申请中存在的缺陷及拒绝立案的理由，申请人可以选择按照通知要求补充资料后重新申请，也可以要求重新讨论或者复审；如果FDA决定立案审查，书面通知中将包含该PMA的引用编号和立案日期，并开始为期180天的审查。

2.PMA的审查过程

FDA对该PMA申请进行行政性、科学性和法规性审查的同时，该申请还将被顾问委员会审查，顾问委员会审查后会向FDA提交一份包括有对该PMA的建议及做出这些建议的根据的报告，FDA会综合上述审查结果做出结论，一般有以下两种情况：

（1）如未发现该PMA申请具有21CFR814.45中规定的任意一种拒绝批准的情形，则FDA将为申请人发布一项批准该PMA申请的指令，并给申请人寄去可批准信件，可批准信件中包括FDA要求申请人提供的信息或为获得批准要求申请人符合的条件。

申请人在收到可批准信件后可向FDA做出按照信件要求修正该PMA，或者申请再审查，或撤销该PMA申请的答复。

（2）如认为该PMA申请具有21CFR814.45中规定的一种或几种拒绝批准的情形，则FDA将给申请人寄去不可批准信件，不可批准信件中包括申请中存在的缺陷、适用依据及确定该PMA可被批准要求申请人采取的措施。

申请人在收到不可批准信件后可向FDA做出按照信件要求修正该PMA，或者申请再审查，或者撤销该PMA申请的答复。

3.PMA修正

在PMA申请已被立案之后，申请人可以对尚未做出最后决定的PMA申请或PMA补充申请主动进行修改，但应说明提交修改的原因。

FDA也可要求申请人修正PMA申请或PMA补充申请中的任何信息以便于FDA或适当的顾问委员会完成对上述申请的审查。

4.PMA判定

根据申请人答复的不同，FDA也会做出下列不同的判定：

（1）申请人根据信件要求提交了PMA修正，且经过审查符合相关要求，FDA会发给申请人PMA批准信，一般在该批准信内FDA会按照21CFR814.82的规定增加对该PMA批准后的要求。

（2）申请人未在180天内以书面形式对FDA发出的书面修正、可批准或不可批准信件进行答复，或以书面形式通知FDA已撤销该PMA申请，FDA将会作出撤销该PMA的决定。

（3）如果申请人按照可批准或不可批准信件的要求递交了修正，但在法规中依然有拒绝批准的根据；或申请人以书面形式通知FDA将不递交要求的修正的，FDA将会做出拒绝批准该PMA的决定。

5.PMA再递交

PMA申请或PMA补充申请被撤销或者PMA申请或PMA补充申请被拒绝批准后，申请人可以对上述申请再次递交，但应与21CFR814.20或814.39的要求一致，并且包括第一次递交时分派的PMA编号和申请人再次递交该申请的原因。

（四）可由第三方（ThirdParty）审核的产品

对于占有60%美国市场份额的II类产品，FDA在麻醉、心血管、临床化学、牙科、耳鼻喉、肠胃、整形外科、常规设备、血液学、免疫学、微生物学、神经学、产科、眼科、病理学、物理治疗学、放射学和毒物学等15类产品范畴中，抽取了部分产品（I类和II类需要完成510（K）申报方能进入美国市场、不属于植入式、支持或维护生命设备、且不需要进行人体临床研究的产品）授权给了11家机构（表2所示）进行第三方审核，从而加快了这类产品完成美国市场准入的进度。

（当然，对于可由第三方审核的医疗器械，制造商仍然可以向FDA直接申请市场准入审核，而并非必须要经由第三方机构。

）

BRITISHSTANDARDSINSTITUTIONTUVSUDAMERICA,INC.

CENTERFORMEASUREMENTSTANDARDSOFINDUSTRIALUNDERWRITERSLABORATORIES,INC.

CITECHCHEIROONBVINTERTEKTESTINGSERVICESKEMAQUALITYB.V.

NIOM-SCANDINAVIANINSTITUTEOFDENTALMATERIALSREGULATORYTECHNOLOGYSERVICES,LLCTUVRHEINLANDOFNORTHAMERICA,INC.

表2FDA授权第三方审核机构列表

1.成为FDA授权第三方审核机构应具备的资格

美国食品药品及化妆品法案FD&CAct第704条款规定了成为FDA授权第三方审核机构应满足的基本要求：

（1）必须是合法的实体机构，但不得隶属于联邦政府。

必须是不受制造商、供应商或卖主控制的独立组织，不和制造商、供应商和卖主之间有组织结构上、实际性的和财务上的利益关系，并且不从事医疗器械的设计、装配、销售或维修工作。

（2）必须有足够的拥有审核和检查经验、技巧及受过必须培训和教育的工作人员，FDA要求第三方审核机构工作人员应当熟悉美国食品药品及化妆品法案（FD&CAct）、公众健康服务法（PublicHealthServiceAct）以及21CFR相关法规的要求。

（3）FDA将采用TPRB（ThirdPartyRecognitionBoard）程序来评估申报机构是否具备第三方审核能力。

2.FDA授权第三方审核机构市场准入审核流程：

第三方机构在对制造商递交的市场准入文档进行初步审核后，将审核意见、建议以及510（K）文档转交给FDA，按照法规的要求，FDA必须在30天之内作出是否颁发市场准入许可信的决定。

选择FDA授权第三方审核机构与选择直接向FDA递交市场准入审核差异表如下所示：

编号

项目名称

选择FDA授权第三方审核机构

直接向FDA递交

1FDAUserFee

（2007年财政年）

一般是FDAUserFee的2-3倍

4180美元

2

市场准入文档审核时间

第三方机构一般在30天之内完成文档审核，并将审核意见反馈给FDA后，若FDA无补充问题的要求，则会在30天之内（一般是15天）颁发市场准入许可信。

90天

3

补充问题的回复时间（若有）

第三方会采取及时交流的方式

30天

4

补充问题回复后FDA颁发市场准入许可信时间

30天（一般是15天）

法规规定为90天（一般是60天）

3.FDA对第三方审核机构的监管

隶属于FDA器械和放射卫生中心（CDRH）的投诉监督办公室（OC）将对FDA授权的第三方审核机构依法进行监管。

FDA将会对由第三方审核机构完成的审核项目进行复审，并定期对第三方审核机构进行检查，以确保它们按照法规的要求进行相关审核工作并记录过程。

当有足够的证据表明，第三方审核机构与申报者之间存在着利益关系，FDA将会按照FD&CAct704条款的要求启动撤销第三方审核机构资格的程序。

FD&CAct704条款规定，当第三方审核机构未按照标准和法规的要求履行程序，对公众健康带来威胁，或与设备制造商等机构之间存在利益关系时，FDA将会撤销第三方审核机构资格。

而截止到目前为止，FDA尚未对已经授权的第三方审核机构做出撤销资格的判定。

五、临床研究的管理

在美国，有10%-15%的II类产品在申请上市前通告（510K）及全部III类产品在申请上市前批准（PMA）时，都必须提交临床研究资料。

对于需要提交临床研究资料的产品，根据其风险程度的不同，又分为具有重大风险的器械（SignificantRiskDevice）和不具有重大风险的器械（Non-SignificantRiskDevice）。

其中，具有重大风险的器械在进行临床研究前，试验发起人必须向FDA和机构审查委员会（InstitutionalReviewBoard，简称IRB）提出申请，在经这两个机构审查并获得批准后，临床研究方可开展。

而不具有重大风险的器械在进行临床研究前，试验发起人只需向IRB提出申请，经审查获得批准后临床研究即可开展。

下面将对这两种不同的临床研究管理方式进行简要的说明。

（一）具有重大风险的器械（SignificantRiskDevice）

在21CFR812.3中，对具有重大风险的器械定义为：

植入人体，用于支持或维持生命，对于诊断、治疗、减轻或处理疾病有重要作用或者防止人体健康受到损害的器械。

如果试验发起人判断拟进行临床研究的器械为具有重大风险的器械，那么试验发起人应当按照21CFR812.20的要求向FDA提交一份完整的IDE（InvestigationalDeviceExemptions）申请的同时，按照21CFR812.25和21CFR812.27的要求向IRB提交临床研究计划和预先研究报告。

FDA在收到发起人递交的IDE申请后，将会通知发起人受到申请的日期，并给予该IDE申请一个编号。

而IRB在收到发起人递交的临床研究计划和预先研究报告后，会对这些资料进行审查，并有权作出批准、要求改进和拒绝批准的决定，而这些决定都将被发送给FDA。

通常FDA会根据IRB的建议并依据21CFR812.30的规定在30日内作出批准、有条件批准、拒绝批准或撤销批准的决定，书面通知发起人。

如发起人收到拒绝批准或撤销批准的通知，如发起人对上述通知持有异议，可以依据21CFR第16部分的规定提请听证。

在IDE申请被FDA批准之后，发起人必须保证进行临床研究的器械符合21CFR812.5（标签）、21CFR812.43（挑选研究和监管人员）、21CFR50（受试者知情同意书）、21CFR812.46（监管研究）、21CFR812.7（禁止宣传和其他行为的禁令）、21CFR812.140（记录）和21CFR812.150（报告）的要求后，方可开展临床研究。

在临床研究的过程中，IRB应当按照21CFR56部分的规定对临床研究进行持续审查，FDA在临床研究的过程中，可以对诸如设备存在的任何场所、记录以及病人记录等内容进行任何方式的检查，始终确保临床研究符合法规要求。

（二）具有非重大风险的器械（Non-SignificantRiskDevice）

具有非重大风险的器械即是除具有重大风险器械以外的器械，此类器械进行临床研究不必向FDA提交IDE申请，只需按照21CFR812.2（b）的要求直接向IRB提交简略IDE申请，并提交拟进行临床研究的地点和判断拟进行临床研究的器械不具有重大风险的依据。

如果IRB不同意并且判断该器械具有重大风险，发起人必须在5个工作日内将此信息报告给FDA，FDA如果判断该器械为具有非重大风险的器械，并且在此问题上与IRB进行沟通并取得一致意见，将会批准这个IDE申请。

而一旦IDE申请被FDA或IRB批准之后，发起人也必须保证进行临床研究的器械符合21CFR812.5（标签）、IRB的批准、21CFR50（知情同意书，除非IRB根据21CFR56.109C的要求予以豁免）21CFR812.46（监管研究）、21CFR812.140（记录）、21CFR812.150（报告）、研究者的记录和报告以及21CFR812.7（禁止宣传和其他行为的禁令）的要求后，方可开展临床研究。

在临床研究的过程中，IRB应当按照21CFR56部分的规定对临床研究进行持续审查，FDA在临床研究的过程中，可以对诸如设备存在的任何场所、记录以及病人记录等内容进行任何方式的检查，始终确保临床研究符合法规要求。

任何一个被批准的临床研究在开始后进行的过程中，如果需要对临床研究计划有所改变，应当按照21CFR812.35的规定向FDA或者IRB提交相应的资料，如需FDA的批准，临床研究应当在FDA批准后方可继续进行。

六、上市后监管

FDA要求生产企业保证产品是在符合GMP要求的条件下生产出来的。

在产品上市后，FDA会通过质量体系检查，建立追溯制度，不良事件报告，召回等手段来进行监管。

（一）质量体系检查

对于I类产品，FDA一般每四年检查一次质量体系，对于II、III类产品，FDA一般每两年检查一次质量体系。

但若发现问题，FDA可随时对生产企业进行检查。

并且，FDA可通过发警告信、扣押产品、强制召回产品等手段进行行政处罚，还可以通过新闻媒介影响生产企业。

（二）追溯制度

美国联邦法规21CFR821部分规定了对于在设备单位外使用的用于支持、维持生命的设备或永久植入性设备，例如：

心血管永久起搏电极，人工心脏瓣膜，直流除颤器等，产品制造商和销售商应当建立追溯制度，确保产品从生产开始，到销售网络（包括批发商、零售商、租赁商、其他商业企业、设备使用单位和得到许可的从业者），到使用设备的患者这一系列环节都是可追溯的，保证已上市产品的有效性。

（三）不良事件报告

美国联邦法规21CFR803部分规定了不良事件报告制度，要求医疗器械的制造商、进口商和使用单位，必须对已经造成的死亡和严重伤害事件，或正在引起并可能造成的死亡和严重伤害事件的医疗器械，必须建立和维护不良事件档案，并向FDA提交详细的报告。

同时，还要求医疗器械分销商也要保留不良事件记录。

（四）召回

生产企业如对已上市的医疗器械发现质量问题，可以自行将产品召回，避免造成进一步的伤害。

而美国联邦法案21CFR810部分则规定了美国食品药品监管部门在监管过程中行使召回权力的程序，在其监管过程中，一旦发现医疗器械很可能导致严重不利于健康的后果或致人死亡，FDA可以下达一个停止销售的命令。

在命令下达之后，生产企业可以按照21CFR810.11的规定申请规章听证，规章听证可能会做出维持停止销售、修改停止销售和通告命令或强制要求生产企业召回医疗器械的决定。

一旦FDA向生产企业发出了强制召回的命令，那么，所有已经流入市场的医疗器械均应当被召回，以保证不对人体健康造成更大的伤害。

七、其他

（一）出口证明（CFG）

为了使美国生产企业生产的医疗器械能够出口到世界其他国家或地区，FDA会给拟出口的器械开具致外国政府证书（CERTIFICATETOFOREIGNGOVERNMENT，简称CFG），在这个证书上会记载有下列信息：

（1）证书编号；

（2）产品名称（如拟出口的产品较多，会以附页形式列出）；

（3）生产企业或者分销商的名称和地址；

（4）所载产品在美国市场上已有销售；

（5）生产所载产品的工厂符合GMP的要求；

（6）签署人签名、职位、单位；

（7）公证人签名、所属公证机构、公证权截止日期；

（8）证书生效期、有效期。

（二）由生物制品评价研究中心（CBER）负责管理的产品

根据1991年CDRH和CBER之间的谅解备忘录，有部分医疗器械由CBER负责管理，具体项目如下：

（1）与生物试剂共同使用的质量评价（QA）试剂。

（2）用于许可的生物制品的血浆去除机。

（3）用于血库的仪器、软件及数据管理系统。

（4）用于供体筛查检测的试剂，如：

乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒核心抗体（HBc）、丙型肝炎病毒（HCV）等。

（5）血红细胞试剂。

（6）用于HIV-1/2和HTLV-I/II检测的试剂。

（7）填充RhoD的注射器/采血管（syringes）。

（三）收费情况

FDA依据美国联邦法律的规定，对涉及医疗器械的不同种类的申请项目规定了不同的收费标准，表3给出了FDA在2008-2012年这段时间内，对不同种类医疗器械申请项目执行的收费标准：

申请类型

对应情况

标准收费金额

小规模公司（收入总额或销售额小于1亿美元）收费金额

上市前批准

包括PMA、PDP、PMR、BLA申请

①

185,000美元

46,250美元

小组追踪PMA补充申请

②

138,750美元

34,688美元

180天PMA补充申请

③

27,750美元

6,938美元

实时PMA补充申请

④

12,950美元

3,237美元

上市前通告（510K）申请

3,404美元

1,702美元

III类产品周期性报告

6,475美元/年

1,619美元/年

机构注册

1,706美元

由CDRH出具的出口证明（CFG）

对由同一个生产企业在同一生产场所生产的一个或多个产品申请CFG：

正本175美元，每申请1个副本加收15美元（包括与正本同时申请或得到正本后的补充申请）

表3常见医疗器械注册申请费用一览表

注：

①收入总额或销售额小于3000万美元的公司申请第一个PMA时，FDA将给予其豁免PMA收费的优惠政策。

②当产品设计或者性能发生重大变化，或者器械具有新的预期用途并且通常需要临床数据来支持。

③产品组成、原材料、设计、规格、软件、颜色添加剂和标签发生重大变化。

④诸如生产工艺、灭菌、标签、软件或者设计的次要变化。

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