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肿瘤干细胞的研究进展04
[18] HerbstRS,MullaniNA,DavisDW,etal.Devel
opmentofbi
ologic
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（编校:
张志明
肿瘤干细胞的研究进展
时 岚,赵 玫,黄常志
Advancesofcancerstemcells
SHILan,ZHAOMei,HUANGChang-zhi
Departmentof
EtiologyandCarcinogenesis,CancerInstitute/Hospital,ChineseAcademyofMedicalScience,Beijing100021,China.
【Abstract】Moreandmoreevidencesshowthecloserelationshipbetweentumorgenesisandabnormaldevelopmentof
stemcell.Thisnewmodelforcancerwillhavesignificantrevelationforthewaywestudyandtreatcancer.Throughtargetingthecancerstemcell,thetherapiesfortreatingcancerarelikelytoimprove.【Keywords】cancer;stemcell;therapy
ModernOncology2009,17（04:
0785-0787【指示性摘要】近年来随着对肿瘤研究的不断深入,以及对干细胞了解的日益加深,越来越多的证据显示肿瘤与干细胞有着密切的关系,肿瘤可能是干细胞在异常微环境中差异分化的结果,并提出了肿瘤干细胞（tumorstemcell,TSC的学说。
本文综述了肿瘤干细胞的发现、特点,以及在肿瘤的诊断、治疗和预后判断中的作用,旨在为肿瘤发生发展研究及干细胞在肿瘤治疗方面的应用提供理论依据。
【关键词】肿瘤;干细胞;治疗【中图分类号】R730.231 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-（200904-0785-03
20世纪后半叶,分子生物学的飞速发展大大深化了人们
对生命本质的理解,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。
尽管如此,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃,若干推论仍属假想。
在肿瘤研究的历史中,肿瘤细胞的起源问题已经成为一个争论激烈的话题。
越来越多的研究表明肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化,因此,近年来一种“肿瘤干细胞（tumorstemcell,TSC”或“肿瘤起始细胞（tumor-initiatingcell,TIC”的全新概念被提出,并引起人们的广泛关注。
对肿瘤干细胞的研究将会对肿瘤的研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响,本文对近年来肿瘤干细胞的研究情况做一综述。
1 肿瘤干细胞的概念
对于肿瘤干细胞的名称现在有许多不同的说法,如肿瘤干细胞、致瘤细胞、致瘤癌细胞、肿瘤起源细胞等,不过随着
【收稿日期】 2008-04-01【修回日期】 2008-06-10
【作者单位】 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院肿瘤研
究所病因及癌变研究室,北京 100021
【作者简介】 时岚（1977-,女,河南人,在读博士,主要从事肿瘤
相关基因功能研究。
【通讯作者】 黄常志（1956-,男,广东人,教授,博导,主要从事肿
瘤发病机理,肿瘤基因治疗和免疫治疗研究。
研究的增多,目前多倾向用肿瘤干细胞这个名称。
TSC是指肿瘤组织中少数具有无限增殖能力、自我更新能力和多向分化潜能的细胞,能驱动肿瘤的形成和生长。
表现为一种特殊
类型的干细胞,TSC增殖过程中,通过不均一分裂,一个TSC分裂形成一个新的TSC,和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞,其结果是维持TSC数目稳定并产生肿瘤。
干细胞和TSC有许多共同的特性:
①都具有自我更新能力;②可以分化或形成各异的组织类型;③两者在分子水平上共享一些增殖调控蛋白;④都能转移到各种不同的组织且有相似的归巢和转移途径;⑤存在相似的调节自我更新的信号转导途径[1]。
当然,TSC有着自身的特点:
①缺乏处稳能力;②缺乏分化成熟的能力;③缺乏自我更新信号转导途径的负反馈机制调节;④倾向于累积复制的错误[2]。
2 肿瘤干细胞的起源
一直以来对正常干细胞的功能研究比较少,这使得对肿瘤干细胞理论的探索成为困难[3]。
目前关于肿瘤的形成主要有两种学说,一种是随机学说,认为所有的肿瘤细胞均有潜在的低度的增殖能力,其中随机的一小部分发生了增殖;另一种是阶层学说,认为肿瘤在细胞功能上是异质的,只有少量细胞具有分化增殖能力并有不同的分化程度,且其成瘤率很高,其他分化成熟的细胞没有这种能力[4]。
越来越多的实验肯定了阶层学说。
使用一个创新的基
・
587・现代肿瘤医学 2009年4月 第17卷第4期
于体内自我更新的方法能够证明此观点。
用这个方法来研究肿瘤干细胞已经成为一个新的趋势[5]。
该方法是将癌细胞制备成单细胞悬液,根据特异的表面标记分子的表达分散成不同的子细胞。
将单个癌细胞集落注射到合适的宿主细胞（多数选择免疫缺陷小鼠,然后对比它们引起肿瘤发生的能力。
发现只有特殊的癌细胞集落（例如长命的肿瘤干细胞集落能够维持体内肿瘤的生长,而其他所有的集落（例如短命的分化的肿瘤细胞集落不能维持肿瘤的生长,这个现象确实已经在一些肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、肺癌、神经母细胞瘤等中被证实。
那么这些少数的能引起肿瘤的细胞是来自干细胞的突变还是体细胞的突变呢?
一个正常细胞转变为肿瘤细胞至少要发生4-7次的突变,这需要几年甚或几十年的时间,在许多组织中干细胞是唯一长命的细胞,所以干细胞无疑成为突变的靶标。
像上皮性癌与血液肿瘤,细胞更新非常快,而正常细胞成为转化细胞,这需要几年甚至几十年时间,所以更加确定干细胞是突变的靶标。
目前已有报道人体间充质细胞可在4-5个月长期在体培养中自主转化,这是首例人体成体干细胞自主转化的报道,支持了肿瘤干细胞起源假说[6],即肿瘤干细胞可能起源于正常干细胞,这些细胞通过积累突变获得不确定的增殖能力而转化为肿瘤干细胞,肿瘤是一种干细胞模式疾病[7-8],体细胞突变不产生肿瘤。
3 肿瘤干细胞的生长调控机制
因为正常干细胞与癌细胞均具有自我更新的能力,似乎有理由提出新生的癌细胞与干细胞中正常表达的自我更新细胞分裂机制一样。
有证据表明许多与癌细胞相关的经典调节通路可能也调节正常干细胞的生长分化。
例如Wnt、SHH（sonichedgehog、Notch途径等。
提示机体一生中细胞的生长分化由相似的生长调控机制调节,其异常可引起细胞过度增殖,导致肿瘤。
3.1 Wnt途径
Wnt途径是近来受到干细胞学家和肿瘤学家极为关注的一条信号途径。
不仅在胚胎发育过程中起着至关重要的作用,而且与许多人类肿瘤的发生发展也具有密切关系。
如果激活Wnt途径,则刺激细胞持续增长,导致肿瘤。
调节培养液上清中可溶性Wnt蛋白的量可影响来源于幼鼠肝脏和人骨髓造血祖细胞的增殖。
转基因小鼠研究结果显示在上皮干细胞中Wnt信号通路的激活导致上皮癌。
还有研究发现小鼠缺乏TCF-4（Wnt信号通路中的一个转录中介体,其内脏上皮非分化祖细胞库存,在胎儿发育时很快被耗尽,也显示这一通路在维持内脏上皮干细胞自我更新时是必需的[9]。
3.2 SHH途径
SHH信号传导途径异常激活与基底细胞癌、纤维肉瘤、成神经管细胞瘤、横纹肌肉瘤等有关。
PTCH（patchedhu-man基因属于SHH信号传导途径中一员,属抑癌基因,编码跨膜蛋白。
PTCH基因遗传性突变可引起Gorlin’s综合征,最终恶变为基底细胞癌[10]。
正常SHH途径参与调节造血、生殖、神经等系统干细胞的自我更新,激活SHH途径,可促进干细胞生长。
SHH信号也被认为在调整自我更新中有作用,通过体外实验发现大量的人HSCs（CD34+Lin-CD38-表现出对SHH刺激的应答,增高了HSCs自我更新。
3.3 Notch途径
Notch是决定细胞命运的重要分子,进化上十分保守,对细胞和各种组织的正常发育至关重要。
正常Notch信号传导途径调节免疫系统、造血系统、胰腺、神经系统干细胞的增殖分化,传递细胞分化抑制信号。
激活Notch途径可导致细胞命运的改变,例如未分化细胞的增殖、抑制细胞分化或诱导细胞向某特定的系列分化。
已经发现Notch蛋白在各种干细胞和祖细胞中表达。
Notch1与早期造血干细胞的形成特别是由成血管母细胞向血液生成性内皮细胞转变有关。
虽然Notch基因剔除的成年小鼠HSC未有明显异常,但在HSC过量表达Notch蛋白可增强鼠和人造血干细胞的更新[11]。
4 肿瘤干细胞与肿瘤
4.1 白血病
由于HSCs的研究进展,白血病干细胞的分离和表面标记测定开始得较早。
因此,肿瘤干细胞在造血系统中研究的最早也最深入。
在20世纪70年代发现许多白血病如急慢性髓细胞性白血病的特点是细胞单克隆的增殖,这些白血病细胞包括多种不同分化成熟血细胞[12]。
1997年,Blair等人对急性髓性白血病的研究表明,不同的白血病细胞亚群移植到严重联合免疫缺陷病的裸鼠,其肿瘤细胞成瘤能力差异巨大,大部分的白血病细胞不能有效增殖,仅仅少数细胞有稳定持续的形成肿瘤克隆的能力。
这些细胞的表面标志为[Thy-1-,CD34+,CD38-],约占白血病细胞总数的0.2%-1%,具备干细胞特性,被称作白血病干细胞（LSC。
而造血干细胞为[Thy-1+,CD34+,CD38-],两者非常相似,所以,白血病干细胞可能来源于Thy-1-的祖细胞,或者是丧失了Thy-1+表达能力的干细胞[13]。
标准化疗只杀伤非静止期的细胞,Guan等揭示了大多数AML干细胞处于静止期,这就意味着AML干细胞对于我们常用的标准化疗是耐药的,要想根除LSC,必须针对其特有的一些生物学特性,在许多类型的白血病中,已经准确的鉴定了肿瘤干细胞的存在,并且他们的生物学特性已经应用于肿瘤的治疗中。
比如针对AML细胞表面标志的靶向治疗已经有不少报道,如用白喉毒素联合IL-3治疗AML[14],用CD33单抗联合蓖麻毒素治疗AML,都取得了一些疗效。
另外也可针对一些与重新获得自我更新能力有关的蛋白和信号通路。
例如自我更新能力的重要调节因子Bmi-1和β-catenin,Notch和SHH信号通路,NF-κB和PI3K通路等,这些都可成为治疗的靶点。
继续发展针对干细胞特异性抗原的免疫疗法将是异常艰难的战争。
4.2 实体瘤
血液肿瘤中TSC的工作,使得大家对实体瘤中是否也存在TSC产生极大的兴趣。
最近,在许多科研工作者的努力下,这个领域也已经有了一些深入的研究。
最早,Clarke发现少数睾丸癌细胞含有与不成熟胚胎细胞同样的表面标志,提示实体瘤中TSC可能存在[15]。
首先证实实体瘤中TSC存在的是在2003年,AI-Hajj等[16]通过特异性的细胞表面标志分离纯化出乳腺癌干细胞,第一次在实体瘤中鉴定了肿瘤干细胞。
这种细胞以Lin-ESA+CD44+CD24-/low为特异性细胞表面标志,其致瘤能力比未分类细胞增加50倍,虽然只占小鼠移植乳腺癌的2%,但只需200个即可在小鼠乳腺中形成肿瘤。
AI-Hajj等在接下来的实验中,用Lin-ESA+CD44+CD24-/low细胞免疫小鼠,发现新形成的肿瘤与原来肿瘤的表型异质性相似,而且也仅Lin-ESA+CD44+CD24-/low细胞具有致瘤源性。
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・MODERNONCOLOGY,Apr12009,VOI117,NO14
Singh等在脑肿瘤,包括髓母细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤与胶质母细胞瘤中发现了脑肿瘤干细胞,标记为nestin和CD133。
现在发现前列腺癌细胞角蛋白模式与中间型干细胞一致,两者都表达原癌基因c-met[17]。
在肺癌组织中还没有明确分离出TSC,但动物实验提示TSC的存在,支气管肿瘤可能来源于肺泡去分化TSC。
在皮肤癌中,皮肤TSC比高分化程度的细胞表达更高水平的B1和A6整合蛋白（integrin等黏附分子[18],使之可长时间停留于表皮,足够致癌事件累积而产生肿瘤。
最近又有人提出胃癌可能起源于骨髓干细胞。
DalerbaP等[19]在研究人结直肠癌中表明表面标志为EpCAMhigh/CD44+的细胞可引起肿瘤的形成。
相信随着研究的深入,会有更多的实体瘤干细胞被人们所认识。
5 肿瘤干细胞的临床意义
肿瘤干细胞的分离和鉴定对于研究和治疗肿瘤有着重要的意义,肿瘤的彻底根除需要针对肿瘤干细胞而不是正常的干细胞,这对传统的治疗方式提出了巨大的挑战。
肿瘤治疗有一个共同的指导思想,即肿瘤组织和肿瘤细胞必须被最大限度地清除或杀灭。
传统治疗方法均主要针对大部分没有增殖和自我更新能力的肿瘤细胞,不能够有效杀死肿瘤干细胞,每次治疗后残存的肿瘤干细胞成为肿瘤复发和转移的根源,这可能是目前大部分肿瘤无法根治的原因。
针对TSC治疗肿瘤已经取得一定的进展:
在80%前列腺癌中表达的特有标记前列腺干细胞抗原,是前列腺癌治疗很好的靶点。
应用骨髓检测PSCN高表达细胞可以作为预测和早期诊断前列腺癌骨转移的方法[20]。
使用分子芯片技术,可分析TSC与他们相应成体干细胞基因表达特征的不同。
利用这种差异,可以鉴别显微镜下不能区分的肿瘤类型,从而寻找到新的药物靶标来治疗肿瘤。
另外根据肿瘤干细胞和正常干细胞有相同调控自我更新的信号传导途径,通过研究干细胞信号传导途径,有助于发现肿瘤干细胞的靶位,为抗癌治疗提供新方法。
总之,对肿瘤干细胞的研究表明,正是由于肿瘤干细胞的存在,肿瘤才能不断的生长,最终致命。
所以靶向消灭这类细胞,能更有效的缩减肿瘤,甚至治愈肿瘤,以及防止肿瘤的转移和复发。
6 结语
虽然有许多证据显示干细胞与一些人类肿瘤具有很高的相关性,并且已经明确在一些肿瘤中,根除肿瘤干细胞对于改善治疗效果是必须的。
但是,仍有许多有待解决的问题。
首先,需要明确肿瘤干细胞是否像正常干细胞一样具有一致性的特征,这对于设计新的治疗方案是有用的。
另外,需要研究现存的常规化疗药物是如何影响肿瘤干细胞的进展的,当前的治疗方法是否对肿瘤干细胞有很强的针对性,如果是的话,是否会出现肿瘤干细胞的耐药性,这些都是将要面临的挑战,所以如果一味地夸大干细胞在肿瘤中的作用显然是不成熟的。
总之,TSC的发现无疑给全世界的学者和临床工作者一大惊喜,也给肿瘤患者一大希望。
相信通过不懈的努力,人类一定会攻克癌症这一难题!
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