仿制药行业分析报告.docx
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仿制药行业分析报告
2019年仿制药行业分析报告
2019年4月
一、行业管理体制及行业政策、法规
1、行业主管部门
行业主要由国务院下辖的四个部门进行监督管理，包括国家发展和改革委员会（以下简称“发改委”）、国家卫生健康委员会（以下简称“卫健委”）、国家医疗保障局（以下简称“医保局”）、国家药监局。
发改委负责研究拟订医药行业的规划、行业法规和经济技术政策，组织制定行业规章、规范和技术标准，实行行业管理，管理国家药品储备等。
卫健委负责拟订国民健康政策，协调推进深化医药卫生体制改革，组织制定国家基本药物制度，监督管理公共卫生、医疗服务和卫生应急，负责计划生育管理和服务工作，拟订应对人口老龄化、医养结合政策措施等。
医保局负责拟订医疗保险、生育保险、医疗救助等医疗保障制度的政策、规划、标准并组织实施，监督管理相关医疗保障基金，完善国家异地就医管理和费用结算平台，组织制定和调整药品、医疗服务价格和收费标准，制定药品和医用耗材的招标采购政策并监督实施，监督管理纳入医保支出范围内的医疗服务行为和医疗费用等。
国家药监局由国家市场监督管理总局管理，主要职责是负责药品、化妆品、医疗器械的注册并实施监督管理。
2、行业监管体制
（1）国内监管体制
医药行业关系国民身体健康、生命安全的特殊行业，其研发、生产、流通等环节均受到国家相关管理部门的严格管制。
目前，我国药品监管体制如下：
①行业进入许可制度
根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称“药品管理法”）规定，国家对药品生产企业实行行业进入许可制度，开办药品生产企业1，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。
《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。
无《药品生产许可证》的企业，不得生产药品。
《药品生产监督管理办法》（以下简称“监管办法”）进一步对开办药品生产企业的申请与审批、药品生产许可证管理、药品委托生产的管理等方面做了具体规定。
②生产质量管理制度
根据《药品管理法》规定，药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据《药品管理法》制定的《药品生产质量管理规范》（以下简称“质量管理规范”）组织生产。
药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给药品GMP认证证书。
《质量管理规范》是药品生产质量管理的基本准则，对药品生产企业的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、药品生产验证、生产管理、质量管理、产品销售与收回、自检等方面做出了具体规定。
③药品注册管理制度
根据《药品注册管理办法》规定，药品注册是指国家药监局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。
药品注册申请包括：
新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。
生产新药或者已有国家标准的药品，需经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。
国家对药品的生产实行注册管理，企业生产的药品必须取得药品批准文号，否则不能上市销售。
④国家药品标准制度
国家药品标准是指国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，包括《中华人民共和国卫生部药品标准》、《中华人民共和国药典》和其他药品标准。
国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。
国务院药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品。
⑤药品上市许可持有人制度
2015年11月4日，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的规定》（以下简称“规定”）。
2016年5月26日，国务院办公厅发布《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（以下简称“通知”）。
根据《规定》和《通知》，试点期间，试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人，提交药物临床试验申请、药品上市申请，申请人取得药品上市许可及药品批准文号的，可以成为药品上市许可持有人。
持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品。
持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。
在药品注册申请审评审批期间或批准后，申请人或持有人可以提交补充申请，变更申请人、持有人或者受托生产企业。
试点工作结束后，食品药品监管总局将及时总结试点经验，对于实践证明可行的做法，及时提出修改完善《药品管理法》、《药品管理法实施条例》等法律、法规建议，并修改完善相关部门规章，以便适时在全国范围内针对所有药品品种全面推行药品上市许可持有人制度。
药品上市许可持有人制度试点方案充分体现了药品注册管理制度向上市许可持有人制度转变的核心理念，鼓励新药创制，促进产业升级，优化资源配置，落实主体责任。
⑥原料药出口有关规定
根据《关于对部分出口药品和医疗器械生产实施目录管理的通告》国食药监办[2008]595号，国家食品药品监督管理局决定对部分出口药品和医疗器械品种生产实施目录管理，并根据监督管理工作需要制定、发布、调整《出口药品和医疗器械监管品种目录》，生产《品种目录》内出口药品的企业，应当依照药品生产监督管理有关规定申请并取得《药品生产许可证》，依照药品注册管理有关规定申请并取得药品批准文号，依照药品生产质量管理规范认证管理有关规定申请并取得《药品GMP证书》，出口前应按规定申请《药品销售证明书》。
（2）国外进口国监管体制及相关政策
产品出口国家分为规范性市场和非规范性市场。
规范性市场包括欧盟、美国等世界主要发达国家市场，该市场对药品的市场准入有着非常严格的规定和管理，并由相应的政府机构来实施相关药品规范。
特别是美国、欧洲等药政市场，相对于广大发展中国家的非药政市场而言，其药品监管法规更加严格。
非规范性市场包括印度、南美、非洲等国家和地区，该市场的法律监管体系相对宽松。
美国、欧盟、日本等规范市场监管规定概况如下：
①美国对原料药进口的主要监管规定
美国FDA是美国的药政管理部门，其职责是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。
包括原料药在内，任何进入美国市场的药品都需要获得FDA的批准，并且所有有关药物的生产、包装均要求严格符合FDA的要求。
按照FDA最新的GDUFA法案，自2012年10月1日后，DMF首次被ANDA（简略新药申请）引用时，将要求缴纳一次性费用，且进行初步完整性评估，完成缴费和通过初步完整性评估后，将在FDA网站上公开DMF清单，供非专利药企业参考和ANDA递交时引用。
在DMF文件专业审查和现场检查通过后方可进入美国市场。
FDA现场检查完成后发出现场检查确认函（EIRletter）将审核结果通知生产厂家，并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。
生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下，每2~3年要接受一次复查。
进入美国的所有有关药物的生产加工、包装均应严格符合美国cGMP的要求。
②欧盟对原料药进口监管的主要规定
欧洲的药政管理部门包括欧洲药品质量管理局（EDQM）、欧盟药品管理局（EMA）以及各国的药政管理部门。
对于中国的原料药企业而言，其生产的原料药获准进入欧洲市场用于制剂药物生产，主要有两种方式可以选择：
一是向EMA或欧盟成员国药政管理部门递交和登记欧洲药品主文件（EDMF）；二是向EDQM申请并获得欧洲药典适用性证书（CEP证书）。
EDMF与药品制剂的批准有关，应当与药品注册文件同时递交；申请CEP证书则是一个独立的过程，在任何时候按要求提交相关文档并通过审计就可以获得证书。
一个原料药一旦取得CEP证书，即可以用于欧洲药典委员会成员国内的所有药物制剂生产厂家的制剂生产。
欧盟法律规定，欧洲药品质量管理局或有关药政管理部门会依据风险大小选定现场检查的地点。
取得CEP证书后，企业可以根据某些成员国的进口要求，向欧盟单个成员国申请GMP。
2011年6月8日，欧盟颁布了第2011/62/EU号指令（以下简称62号令），自2013年7月2日起正式实施。
其中关于原料药进口方面，要求自62号令正式实施之日起，国别豁免名单之外的原料药出口国（含中国），还需提供出口国药监部门的官方证明，该产品方可进入欧盟市场。
③日本对原料药进口监管的主要规定
外国的生产企业通过日本的国内代理商提出申请海外认定证书，PMDA审查符合要求后，发给海外认定证书，然后进行MF登记，之后日本政府向该企业发放MF登录证，但是发放MF登录证并不表示企业已经可以直接在日本国内销售产品，而仅仅表明日本政府愿意接受该企业进来。
随后，国外企业在日本的代理依据注册号码来申请销售许可，等到政府方面确认企业有申请销售许可之后才开始MF注册审查，在MF审查和GMP检查通过后，方完成申请流程。
GMP调查可采用现场实地调查方式，也可将必要的材料提交给PMDA，即为书面调查。
检查合格后发放证书。
④人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）等国际组织
ICH是由欧盟、美国和日本发起的国际性组织。
ICH旨在协调各国的药品注册技术要求，使药品生产厂家能够应用统一的注册资料，提高新药研发、注册、上市的效率，以期达到降低药价和增强药品可及性的目的。
2017年5月31日至6月1日，ICH2017年第一次会议在加拿大蒙特利尔召开。
会议通过了中国国家食品药品监督管理总局的申请，总局成为国际人用药品注册技术协调会正式成员。
加入ICH意味着中国药品监管部门、制药行业和研发机构，将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南，并参与规则制定，推动国际创新药品早日进入中国市场，有效提升国内制药产业创新能力和国际竞争力。
3、行业主要政策、法律法规
（1）相关监管法律、法规及规范
我国医药行业的法律体系主要由基本法律、行政法规、部门规章和和自律制度组成。
（2）行业相关政策
4、行业主要法律法规政策的影响
“4+7”带量采购政策出台后，如何保障中标企业的供应将成为政府、医疗机构和企业共同面对的问题。
相对于制剂产能的释放和扩张，在新的监管和环保要求之下，原料药的产能面临更大的壁垒，对于行业内原有的具备质量、技术和规模优势的规范原料药企业将迎来发展机遇。
从产业链和变化趋势来看，下游终端制剂由于购买方（医保）的议价能力逐步提升，且竞争厂家数量较多，在控费的背景下绝大多数的制剂价格未来将逐步下降。
但是在上游的原料药端，一方面由于本身原料药产能的释放需要较高的资金、设施的投入，且呈现一定的规模效应；另一方由于环保的趋严，导致大量的不规范产能逐步被淘汰，行业的准入壁垒提高；最后，能够保证部分高技术壁垒原料药质量稳定、持续地供应的企业在行业中的竞争地位将进一步提升。
在一致性评价要求之下，规范的大型原料药厂家对于下游制剂厂家的议价能力也在提升，仿制药竞争中原料药的重要性将越来越明显。
目前来看，多数品种原料药的批文数要少于制剂厂家的批文数。
长期来看，随着仿制药价格不断走低，各厂家仿制药的竞争力最终将绝大部分取决于原料药的成本，原料药企业后续对于制剂厂家的议价能力有望提升。
因此长期来看，原料/制剂一体化的公司一方面原料药的产能和供应具备自主权可以实现自我保障，可以避免被上游供应商掣肘，另一方面成本也有望具备一定的价格优势，进而通过产能+价格的优势在带量采购当中占得先机，逐步扩大市场份额。
二、行业发展概况
1、国际仿制药及API发展概况
（1）近年来全球医药市场持续扩容，医药支出总额稳步增加，但出现结构性分化，表现为原研药增长逐步放缓，仿制药的增速和占比都在快速提升。
过去十年内通用名药销售增速一直高于专利药销售增。
主要原因包括：
在需求端，受全球人口老龄化及慢性病高发影响，全球市场医药市场稳步扩容，根据研究机构TrendForce统计数据，2017年全球仿制药市场规模约为1.13万亿美元。
在供给端，一方面新药研发的难度和资金门槛不断提高，获批上市的新药数量有所放缓。
另一方面，专利悬崖推动国际通用名药物市场持续增长。
2013-2030年间，全球药品中共有1,666个化合物专利到期。
大批世界级畅销专利名药相继到期为国际通用市场的繁荣提供了强大原动力，进而带动API需求量持续增加。
目前，欧美日等发达国家在政府的倡导和支持下，仿制药市场占有率已经达到了50%以上，并依然以10%左右的速度快速增长，是创新药增长速度的两倍。
美国是仿制药替代率最高的国家，从美国仿制药学会发布的报告来看，2015年美国仿制药在处方量当中的占比是89%，金额只占27%，2015年美国仿制药为美国整个医疗系统节省了2,270亿美元。
欧洲各国的医疗政策“天平”总体偏向于仿制药发展。
按药品数量计算，一半以上的欧洲市场已被仿制药所占据。
2011年欧洲仿制药协会（EGA）估算，仿制药每年为欧盟节省约300亿欧元的医疗开支。
2008年后，欧债危机下欧洲各国财政紧缩，部分国家通过大幅提高仿制药的使用比例，从而降低医疗财政支出。
其中，法国、西班牙、意大利和葡萄牙4个国家仿制药市场占有率上升比较明显。
在发展中国家，印度是快速增长的医药新兴市场之一，2010年印度医药市场规模为250亿美元，2013年增长到约400亿美元，年复合增长率约为17%。
相对于国内市场，印度制药企业在国际仿制药市场上有很大的影响力，被誉为“世界药房”，涌现出多家世界级的仿制药企业，如SunPharma、Dr.Reddy’s、Cipla、Wockhardt、Lupin等，这些药企通过多年努力，积累了较为丰富的资本和经验，产品进入欧美市场，在海外市场获得较大成功，出口成为印度医药产业发展的主要驱动力。
2015年，印度药品出口出口额达120.54亿美元，增长7.55%，超过我国5.3%的增长率，2016年印度药品出口额达到了130.70亿美元。
中期内，全球仿制药市场有望保持两位数的复合增长，其中中国和其余发展中国家占比逐步提高。
仿制药用量的提高将带来API市场的繁荣。
特别地，针对支付能力有限的发展中国家，仿制药在未来一段时间内仍将是临床用药的主要选择。
IMSHealth预测，2018年全球医药支出相比2013年将增长3,050-3,350亿美元，其中仿制药支出增长贡献52%；在新兴医药市场增长中，83%是仿制药的增长。
（2）过去十年中，全球API产能逐步从欧美向新兴市场转移，印度和中国成为主要承接者，目前印度是API产能转移的最大受益者，但中国凭借在技术和质量方面的优势，正快速缩小与印度的差距。
一方面，由于人力成本高企及环保压力巨大，欧美原料药产能正流向拥有政策优势以及大量DMF证书的中印两国。
目前欧洲80%，美洲70%的通用名产能由中印两国提供。
印度由于语言和技术优势，成为过去十年API产能转移的最大受益者。
截至2016年底，美国DMF中46%由印度企业持有。
从发展轨迹看，随着欧美日等国即将有大量产品的专利保护到期，以及印度的DMFs和ANDAs数量大幅增加，印度API逐渐从大宗原料药发展到技术含量和附加值更高的特色原料药，销售重点从非法规市场转移到法规市场，从单纯做API延伸到API+制剂，扩大市场话语权和毛利润。
另一方面，中国凭借更为成熟的基础工业体系、成本优势以及发酵类产品优势，正在技术、产品质量体系和DMF认证等方面快速追赶印度。
首先，中国生化人才资源供给充沛，有利于国内企业迅速攻克全球主流的化学药生产的工程技术，建立起整套化学药研发和生产服务体系；其次，据ChemicalWeekly估计，生产环节占原研药全部成本的30%左右，在相对成本只有欧美CMO企业的1/2到1/3的中国进行外包生产，这部分成本有望下降40-60%以上，合计可减少总成本15%左右；最后，印度自然条件不适宜生产发酵类的原料药产品，我国占据了世界70%的产能。
得益于上述优势，中国在全球API产业链中的地位近年来快速提升，表现在：
①中国目前拥有全球数量最多的API生产基地，截至2017年底中国拥有1,474个API生产基地，印度为688个；②过去十年中国在美国注册的DMF数量迅速增长。
2000年前中国每年获得的DMF注册号基本只有个位数，2010年后一般都在100个以上。
近几年来中国每年新增获得的DMF注册仅次于印度，已经超过了美国和欧洲五国的数量；③部分研发实力和质量管控能力较强的企业逐步深入至技术门槛较高的特色原料药领域，在全球市场的占比逐步提升。
综上，过去10年，随着中国技术水平和质量体系的提高，中国在全球特别是规范市场的API竞争力逐步提高。
2、国内仿制药及API发展状况
（1）过去十年间，随着我国经济快速增长和医疗卫生支出规模逐步提升，我国医药行业尤其是仿制药行业得到了快速发展，但总体仍呈现低水平重复，医保支付效率偏低，研发创新力量亟待加强。
根据国家食品药品监督管理总局南方医药经济研究所统计数据6，2011年至2017年，中国药品市场终端销售额由8,097亿元上升至16,118亿元，6年复合增长率达到12.16%。
根据《2018年中国医药市场发展蓝皮书》，制药行业各子行业中化学药品原料药制造、化学药品制剂制造2017年收入增幅分别为14.70%和12.90%；收入占比分别为20.34%和33.98%，发展势头良好。
具体情况如下：
我国是仿制药使用大国，仿制药是我国医药市场的主导力量。
根据《中国仿制药蓝皮书》（2017版），2017年我国仿制药市场规模在整体药品市场规模中的占比均维持在60%以上。
受国内慢性病患病率逐年正大，人口持续老龄化、医保控费等因素的驱动，预计未来我国仿制药市场规模仍将高速增长。
2021年我国仿制药市场规模预计可达15,887亿元，2017至2021年复合增长率预计为11.69%。
（2）“一致性评价+集中采购”将促使医药行业格局加速洗牌，重新定义仿制药核心竞争要素，API企业产业链优势凸显。
2016年3月，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的通知》，明确提出：
1）国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制口服固体剂，应在2018年底之前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种，应2021年底前完成一致性评价，否则不予再注册；2）化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制，自首家种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同原则上应在3年内完成一致性评价，否则不予再注册；3）鼓励企业开展一致性评价工作，同品种达到3家以上通过一致性评价的，在集采中不再选用未通过一致性评价的品种。
与此同时，4+7带量采购要求通过招标形式确定价格的原则为量价挂钩，大于等于3家竞标即充分竞争，价低者得；2家竞标即不充分竞争，议价；仅1家竞标即无竞争，则谈判。
从上海试点的中标价情况看，降价幅度超过80%以上。
一致性评价及带量采购政策的出台，对仿制药行业将产生深远影响，对药企质量和成本管控提出了更高要求，API质量稳定性、研发技术实力和效率、成本和产能稳定性在整个制药产业链中的重要性进一步凸显。
整体来看，在新一轮医药变革中，API企业的重要性和竞争力逐步提高，通过进入制剂领域或者與制剂企业联合等模式提高价值链话语权。
（3）我国仿制药医药中间体、原料药长期以来呈现“大而不强”，大宗原料药仍然占据较大比重，理解和进入规范市场的步伐较慢。
目前，我国已经成为全球第一大原料药生产国与出口国，产品种类齐全，产能旺盛，且价格低廉。
2017年我国原料药出口量达896.15万吨，同比增长8.33%，出口额达291.17亿美元，同比增长13.71%。
但我国原料药企由于早期欠缺研发能力，有优势的主要是一些技术成熟、产品链长的大宗原料药产品，品种主要集中在维生素类、解热镇痛类、抗生素类以及皮质激素类。
其中青霉素工业盐和维生素C为我国化学原料药的两大品种，但同时也因为壁垒不高、大量小产能涌入而造成产能过剩。
近年来，受环保政策法规及其带来的成本上升影响，大量中小原料药厂被挤出市场，原料药供应格局得到改善。
与此同时，随着全球仿制药规模的不断扩大，对于新型特色原料药的需求也随之迅速扩大，极大地推动了特色原料药的国际生产转移进程，特色原料药在出口产品中所占比重也较快增加。
在此过程中，国内部分技术实力较强的企业逐步进行产品管线升级，在特色原料药和专利原料药领域逐渐扮演更加重要的角色。
三、行业创新方面的发展和趋势
医药行业作为典型的技术密集型、资本密集型和人才密集型的行业，对技术水平有着较高的要求，在药品研发初期，新产品和新工艺的开发需要投入大量的资源，具有高投入、高风险、长周期的特点，在其生产阶段也具有严格的技术标准，对生产设备、工艺流程、质量管理等具有严格要求。
1、行业研发模式
（1）仿制药研发模式
①仿制药研发简介
从药品注册审批流程上来说，规范市场对药品的研发、生产、销售均有较高的审批要求。
以中国为例，仿制药从研发至商业化生产完整的流程大致需要经历项目立项、物料采购、生产工艺研究、放大研究、生产验证、临床试验、申报省药监局、现场核查、申报生产等多个阶段，通常情况下整个流程时间跨度长达3至5年。
②仿制药行业研发模式现状
为了应对日益严峻的研发挑战、提高研发效率、降低研发成本，医药行业的制药企业纷纷对其研发策略进行积极调整。
“没有围墙的实验室”策略成为大型制药企业的首选，主要体现在收购或并购、研发外包上。
通过并购获取产品资源已成为大型制药企业保持市场竞争力的重要手段。
如2015年2月辉瑞公司以约170亿美元的价格收购了美国药物及医疗设备制造商Hospira，以增强其注射仿制药和生物药品仿制品产品线；同年5月，总部位于爱尔兰的制药企业Endo以价值80.5亿美金的股票加现金形式收购Par制药，而成为美国第五大仿制药企。
相对于金额巨大的药企间并购，针对具体产品或研发项目进行交易，则更为灵活机动，也是制药企业研发战略调整的主要方式之一。
研发外包或合同研究（ContractResearchOrganization，CRO）通过联合协作实现资源利用最大化，可为制药企业节省成本和提高研发效率，已经成为医药行业的重要研发模式。
其中，CRO公司即是接受药企委托进行全部或部分科学或医学试验，以获取商业报酬的公司。
对于部分自身具有研发技术积累的公司而言，先行进行自主研发，主动接触药企客户成为其CRO服务提供方，也成为行业内新兴的一种业务模式。
根据药物研发工作的先后顺序及主要阶段，我国的CRO公司可以分为临床前CRO、临床试验CRO以及咨询代理CRO三类。
根据工作内容的不同主要包括与药品研发有关的化学物合成、化合物筛选、生产工艺研究、制剂研究及安全性评价、药理学籍毒理学试验、新药临床批件及仿制药生产批件申报、技术成果的转化、I-IV期临床试验、上市后持续研究、新药研发咨询和代理等外包服务。
③仿制药行业研发策略
在规范性医药市场，仿制药需待原研药保护期到期并获得相关监管机构的批准，方可上市销售。
而由于价格竞争的存在，正常情况下，第一个仿制药上市销售时的销售定价仅略低于原研药，随后更多的仿制药不断进入市场，其价格会被不断拉低，这就导致了速度成为仿制药制剂的重要因素。
有介于此，有些企业为了确保仿制药品能在第一时间上市销售，通过采取抢仿策略，提前6~10年甚至更早开始布局研发。
按照仿制药企业对仿制药产品制定的预期上市时间，可将仿制药研发申报分为挑战专利、抢先仿制、一般仿制三种模式。
A、挑战专利
在原研药上市后，若仿制药制剂企业能够证明原研药的专利无效或避开原研药的专利，则可向原研药发起附带不侵犯其专利声明的专利挑战，挑战成功后即在原研药专利到期前实现仿制药的提前销售，
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