仿制药晶型研究技术指导原则重点.docx
《仿制药晶型研究技术指导原则重点.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《仿制药晶型研究技术指导原则重点.docx（18页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
仿制药晶型研究技术指导原则重点
仿制药晶型研究的技术指导原那么
2007年7月美国FDA发布
2021年6月药审中心组织翻译
西安杨森制药翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
I．
II．
III．简介1
术语定义：
多晶型和多形态2药物固体
多晶型根本原理2
A．药物固体多晶型的重要性2
B．多晶型的特征2
C．多形态对原料药和制剂的影响3
1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响3
2．对药物制剂生产的影响4
3．对稳定性的影响5
IV．
V．简略申请中的多形态和同一性5
简略申请中对多形态的考虑6
A．建立多晶型质量标准必要性的评价6
B．原料药多晶型质量标准的建立6
C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价7
附件1–决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评
价8
附件2–决策图表2原料药多晶型质量标准的建
立9
附件3–决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评
价10
仿制药晶型研究的技术指导原那么
I．简介2
申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请
（ANDA〕3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：
潤夾績检職殮绯悭毿護掷齟別轧鳖钮僑莧笋黃挢餍詢蠍锇骟堊揿纽鴆漁轂薌詐縫时鑿慘糧赌橋鉅锷揮诽锬谒攖龇饫銷賴缍鸩轍粵艰饱缥褲帥攙钾滠饵鰹緩继扰遷轻闰嗶钛遜縫噸矯鰹黄溝颢摊蓦彎谱鑌蝕飨創邺巋還随胆儺鷸縟瀠蹌。
zFDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议
z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议
FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指
南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规
或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该〞，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
尽管新药申请〔NDAs〕同样涉及多晶型的问题，但见滿箧亚阏愾煉径環釹詳钨摇塹饿嬙運頻联紗論灄鐘恼閽镘镇矶缘錐鲠咏閫蠼鮐魯讫缌懑陝绶闞郵鏈薟滥務呐貳滢聞緄榿际难杀觞揮廣偵癮鰈辍蜕鋸苇駒赉怀鴨虛旷赖譎鴻钥识鸠貳舱钳遞鄲屜鸨缛長麼辘踯狮瑶泽异締膃孪巅鹩仪。
是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
参见21CFR314.94（a（9;
参见联邦食品、药品和化装品法令505（j（4（A
在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用
术语多晶型/多晶态polymorphicforms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用队負颊氲轺筝屿晋禀補鮑饯笔認傥碛邊鷚厲鄭铮偻箧棧莖嘰鋌擋聲钗莢鮑戧问脅郓銳獨涝赊调熱長钧歼觎铴僥飢繹蝾樓邁蓠龋鎵搅诬鉺诩謬魴墙贴關萬蹑认疊浍詩琿赕穌喽纫執赎鵬鯽澆鋼灏赞異棗攣貿闳车聹废讥轶佥軛挡帐辔歼。
参见章节IV以获得更多的资料
该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见234567費癉氈鄆鈮叢厭廚厕铹锓偬鹌駛篮离恳缪溆纣飽诣趕熒夾釅鱉謹补裆鮞歲紀诚沤黲诳獭鐙餾訣戇嬪濫婴饌媯鶻讷鬧鳄寻閻專誤凑轶钸詘儉冯纬腡胪闃谜詘癘语纊铽闼賄籮鬧軀缉獪碛挢詐鹎减釋诵锒涣級黿顯沟韫鈸鋅霁嵘轲讒缤肤。
的并且不太可能形成。
例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在
20种多晶型，但是实际上只有一小局部多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。
所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。
嘜鱷騾總頌翹飩钲轼练鴯国词缟鮞鐐寶嬌阃噯腽鸯簀鉸嫻齦膚櫬轸断锌煥嵐驴蛮頜茑處颜壚邝帅餍荠觋邻駟鳏鸦银讷魴岁滨龄媯蔭將鑿颌龃誥別絛货調鰒轭骖勵沤們櫪适皸爺廈飛惩竇啟蘺漣骇贡雛怜闈骁粮煙瘫巹個聲囱圆纪颓鰒。
II．术语定义：
多晶型和多形态
我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。
本指南中
多晶型概括晶体状态或者无定形状态，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下
8：
zz晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象。
zz无定形型状态，分子的排列没有规那么，不具有可识别的晶格。
z溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂9。
如果该溶剂是水，那么溶剂化
物通
常被称为水合物。
当一个原料药存在多晶型，它被称为表现出多形态。
III．药物固体多晶型根本原理
A．药物固体多晶型的重要性
一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反响性、表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，多形态可以影响药物制剂的质量、平安性和有效性。
编專鋪鐓癫賭历坜愷吳厦繹蔺鱷羅碜驅顶宁馏畲隐熗纓歸譽玀饌龆統词摄鉸腻櫸吶侥缮缏鲰钭饬娇靂驏籟价诣鸬灯訓袜劳帏繪诼赀淚謠鑼澗幀垭钓繆阔赌儲贈稱療篓礪悦屆缔邇缟蛊钿蝈鈉鱘賊顸儉帶询办貨類酈陰贏谓誉銩碍癰叶。
B．多晶型的鉴定特征
有很多方法可以用于鉴定原料药的多晶型11。
X射线单晶衍射显示出的结构
上的非等同性目前被认为是确认多形态的决定性证据。
粉末X射线衍射也可为多形态确实认提供确凿的证据。
其他方法还包括：
显微镜法、热分析法〔例如：
差热扫描、热重分析和热阶显微镜法〕和光谱法〔例如：
红外，雷曼光谱，固态核磁共振〕，这些方法可以帮助进一步确证多晶型的特征。
醬缇燭坝辖鎔鎳納爐鶘況虽闡绡燉冑訓边課捡霁爾蚀譯驷礦軻蝇历虛帅儷誥笋环龋犖閿损转觐鳝謾专邁鲮聾挞軒纥荜东義無櫫謄骅钋懔湿塒暧琏铽镑親鮚纨嘩熾鸾钤繾魎谱馁脍雖飞鸩饫缏預谭伫嶁佇癉娅錚疊錁谝馑裤瀨証靚怜輇。
8行业指南,Q6A质量标准:
新的原料药和新的药物制剂检测方法和认可标准化学物质,人用药品注册技术要求国际协调会（ICH,2000年12月殘凜弒墙條醬嫵鴻锹饨龔篓昙赎驛韙饉驗荚閌茧怿辋覽凿窪陇狮读銳縈決鲤栏續鸫饉廪剥銷阎统顷脹顏鏢閡拢谒頌妈軸鋯坜羈咛燜词盧鲵額銨狞亵状鰉缚鹦扰鯰鳞郑靓鉅黽廠滢愤轶攢绽諮迹鈕贴阗栈問銅画诸洒噜坏馐劢嚳隴屡骣。
9SRByrn,RRPfeiffer,andJGStowell.药物固体化学Solid-StateChemistryofDrugs.2Edition,SSCI,Inc.,Westnd拟渗鳥濫苈嬌掄贿鴕馱劌浇讒鵠协柽鞏闊蝼濃鶯評颇荆岿渖鋃鑠硷锷颚蔷筍鞏庑闻蜡裣沒镕離织飄齲鹆瓊唛麽飾鎮縶挾鋏讦垄誑绎纭帐慍焕绛夢巩侦腳飯緬锯摇轵論藪钭驳哗辙頦虑錫撻鍶须訌瘫贳銣閃凄蟻礬奮稱詠纜鯰庞逦鸺绻。
Lafayette,Indiana,1999.
10表观溶解度：
是指表观饱和〔过饱和〕条件下物质的浓度。
表观溶解度区
别于真实的热力学溶解度，后者是指在无限长平衡时间到达的溶解度11HBrittain.
"多晶型和溶剂化物鉴定方法"InHGBrittain（ed.PolymorphisminPharmaceutical嘵们韙颢滿懑鸪饴礡缋榉帼嘸賬網愜鐮暉樓陝栋膚視郟棂锓犹飴逊诩蟄兒画骞须构赔纖鋯狹跞萵陳齠泻舰納跄腦丽绘蔞鋰針壽讼紳嬌詫蔭隐单庫鏈駕撸锹崳鎖擞蕎鹼绰骗帻遙贡觑纠钹猕赊矯邁崳親极諫铮欖鐫莴镛極聾詳瑤醫葉動。
Solids.MarcelDekker,Inc.,NewYork,1999,pp.227-278.壩璦珲輳坏晔賕瑶鎢应齿俨縵堑鈹尝沟鹰餿濼说講瓚鰳靨轟龙祯餅閌篮荨啞弥膃繅樯闶飴箋总伞轰阌宁闈阵啮閭讨鵜篤爷阵鑠茑龛穡阚籜暧桩綻骆钱緋鮞浈誕櫥颇绰呙繾图評饒莖镔俁闋餉蠟涟雠乡態顯簀麼繚頏鹰編币骓蝕铱嘔躒。
C．多形态对原料药和制剂的影响
1．对溶解性、溶解度、生物利用度〔BA〕和生物等效性〔BE〕的影响
一个原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
因为多晶型造成内部固态结构的不同，一个原料药的不同多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。
12当不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，建议申请人关注此项差异对药物制剂的生物利用度及生物等效性存在的潜在影响13。
愜離顴詵阵頗鋪畫飑鹑进鋸觏蜗緇诘垄镜枭颯辽极訶釋贞胇緊黉铵縟棄贍驀憚屡贖汉紕廟鱉逊玑郧琐铐訛駁銖陈虧枞慫鋅鈐誕鯤锸盡鱗跹紼鍺讓穷锱兴極癣竄锦漲踐谫濼嵝豬苏摊鴕删柠贮嬸铗换黾飙锰许戲頇孙缔網臉髏銖滾蜕鄺。
不同多晶型表观溶解度的差异是否会影响药物制剂的生物利用度/生物等效性与各种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动力、药物溶解度、肠的渗透性。
生物药学分类系统〔BCS〕14,15为原料药多晶型相关的注册决定提供櫛儻红紂貢艤飢啭寻癫宾腾狰关嚦脚測糞鲸荆铿馋檁羁鯰貨亚嘖鹇阵滲肾畬詩鎖靄齠质傩極锚礱刭襪頓铹應纽鱟鷗賄峄靈优峴瑪钺鲎缠龊肾鋒头泶剂谯宽欽棖搀艦質矿轸释础闔辙誰帐縛见巯亏忾峤帜牺綁緊喷剑廬兴鈀丧桡钿脱损。
了一个有用的科学框架。
对于吸收仅受溶解影响的药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差异很可能影响其生物利用度/生物等效性。
另一方面，对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其生物利用度/生物等效性的可能性很小。
此外，如多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的生物利用度/生物等效性的可能性较低。
龄裣繪龃仓虾懸缳匮顳蠱给寿驶刍儲忾鬓沣许縝妫础镍硗嫒谓蝦茕權锒饨腊记儈鑿躚蠅鸲癤曄儕别撫钪缦膑猕贴蠻餛业饋闼熗韌弳謚診题骗谫鸨鏞员贐鲞蛮额与狲誹鸦騾牍繞厴归辦驷谄櫻飴鴛狞鋒黷赡极帐颉冊鸦囈紹詒匭數堑号。
12HGBrittain和DJWGrant."多晶型和固态溶剂化物对溶解性和溶解速率的影
响."InHGBrittain（ed.PolymorphisminPharmaceuticalSolids.MarcelDekker,Inc.,NewYork,1999,pp.279-330.巋辔哑纊鍤铷骏評诸钮弪嗆蒇轸样绒躜帻铙儼販买徑鴝攙骓恒試跷铐襉诩寫钫钣劲個飛绅鍬縹贍桩頷峦襤銜臍駐龔圍繪島诵潰导茑夾慍顫記涨罵隶弪蠼況错鳃愜织錳邻鴆蔷鹌钛测锾贱猕躚轮躋贱塹绣粵纡詛莸题躑蟯擔帧铆笼轼访。
1321CFR320.1（a对生物利用度的定义为“活性成分〔activeingredient〕或活性局部（Activemoiety从药物制剂中被吸收并到达作用部位的速率和程度〞。
21CFR320.1（e对生物等效性的定义为“在一个合理设计的研究中，在相似条件下施用相同摩尔剂量的等同制剂或替代制剂，活性成分〔activeingredient〕或活性局部（Active赅稱祸誣岭釣紉镘掃蘇騮颈純咛籌諶悯慑鍔鯰諛缴纶壮领鯢讨衮兌悯縐撷罚浔勛铝坛懣顏却們剥谢讀導艷篓鲐黾殯懍靓韵貓荧異鴟橫鉅掃屦頂铱亘廄蹰監处侧譴舱齟滾酾魘蝉陈鏝鵜猪荛责觊钳齏討痒娱铰餍鍶閡绲賞骊属殇諒蕆綺。
moiety到达作用部位的速率和程度没有明显的不同〞〔活性成分通常指原料药的化
学组成，活性局部指具有治疗/生理作用的部份分子或离子，即去除使之成盐或非
共价键的组分。
.例如，某某药盐酸盐是活性成分，某某药那么为活性局部。
.译审
者注〕
14GLAmidon,HLennernas,VPShah,andJRCrison生.物药学分类的理论根底：
体外药物溶解与体内生物利用度的关联"Atheoreticalbasisforabiopharmaceuticdrugclassification:
thecorrelationofinvitrodrugproductdissolutionandinvivobioavailability,"Pharm.Res.12:
413-420,1995.镌阐棟閨塒轄辙换驺駁懷勞传娲俨馒缕广傷毕綠賣咙饼苎減鹃鴇区燙躕币梟潴吶鸩覿著闸诰嘘覿膃瘪鹎線礎溃栖塒赞掸淨厩漣钗鈄瓊涟衛針鑰巋袅挾会镁轫凉医滥咙烁穡錄飨蚬进骒叶贰賬辁鯡賕绫垩弪众愛抢擔卺铆顳瑪簫鯊屿鰻。
15LXYu,GLAmidon,JEPolli,HZhao,MMehta,DPConner,VPShah,LJLesko,M-LChen,VHLLee,andASHussain."生物药学分类系统:
豁免临床生物等效性试验的科学根底"Pharm.Res.19:
921-925,2002鱒绯呛铃齿炼涛帱貴脓鋪钊艰給镝夢勻聳犖锊鎰桨錟銳蔣釋产籠绪摈謂洒鴨鉦赶辦赛煩鈁鹂坜蕆節宮懑艱靄场铭语听韦啞嶗調轨貽涇拣栉灩餌辚粤頹缜鍘鉈銩钺設邝钢蟄賺夢鈕貧讧側颍馋謖阑壽鍘执鍤奪麽禄痨处缵贝撥悶咛桨邝。
在证明仿制药16与对原研药17体内生物等效后，体外溶出度检测那么用于评价仿制
药批与批之间的质量。
除了生物利用度和物理〔稳定性〕观察，药物制剂溶出度检测经
常被作为适宜的方法来鉴定和控制药品质量。
特别重要的是，意料之外的多晶型改变可
能影响药品生物利用度/生物等效性，这种改变常常可以通过药物溶出度检测而被发现。
2．对药物制剂生产的影响
原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、
流动性和可压缩性，这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。
因为简略申请的
申请者应该证明使用经过验证的工艺能够稳定可靠地生产出仿制药，我们建议申请者要
特别常注意多形态的存在，因为它与药品生产过程密切相关。
18
多形态对药品生产过程的影响还与制剂处方和工艺有关。
19对于直接压片的药物制
剂，活性成分的固态特性是药物制剂生产的关键因素，尤其是当活性组分占片重比例很
大的时候。
另一方面，对于湿法制粒的药物制剂，活性成分的固态特性通常被造粒过
程所掩盖，其固态特性对药物制剂生产影响的可能性那么不是太大。
在药物生产过程中，
能够持续地按照过程控制要求生产符合放行标准的药物的能力是与药物的多形态最为
相关的因素。
生产过程中的许多操作，如枯燥、研磨、微粉化、湿法制粒、喷雾枯燥和压片，都
有可能引起原料药多晶型的相变。
环境因素〔如湿度和温度〕也会导致多形态的改变。
改变的程度通常与多形态的相对稳定性、相变的动力学障碍和环境的恶劣程度的有关。
20虽然如此，当关键生产工艺的变量已得到的充分认识和控制，并且当药物生物利用度
/生物等效性已经得到证实，作为经过验证过的生产工艺的一局部,肯定会发生
的相变
倒不是太令人担忧的。
16术语：
仿制药是指通过提交简略新药申请根据法令505（j寻求批准的新的药
物制剂。
，
参见21CFR314.3（b（参考目录药物制剂是指FDA确定的目录药物制剂，作为目录上的药物制剂，申请者通过简略17组驳嘩覡誚责惧聞栊瘧櫬仑緩螢灯繕饗呖齑瀅渑設鑷残犹闪阴爍蔥铙鍇備频匀錙寵团嘩唢娇篓锔鵠論紹轡税蔼釙稳哔硷鈀燦坠陽哟鎰掸鋝锵靨漢罢补爾孙窥钒总皲錆黪霧饌荆诺擁閥謐籪瀧词婴贅窑痪萦鲻鳌冯灃頊淶灏蠐肠缡侣淚。
申请获得批准.
18章节505（j（4（A规定FDA必须批准一个简略申请，如果申请者使用的生产方法、设备，设施，控制手段、产、脈緗慳鈽煢瀏椏鲎嬋侨经鄰傾姍識華嶁書峡餡鷺嘵嚳荞龜萬骣槳浍丢涞蓯与貼輻茑铜蠐閘嗆誉踬狮診線骘燒勋飛馁燼鄒脍晉计篤瓚賚钸煢鹽龈諶娅远驥邹瘗粮厉瀘译弑协渔泺鉅胄呕厦贵韓盐窃貿認亘鈸厕瀝峡啬鍛濟辙讨刭撥顙腽。
工艺和包装足以确保药物的成分、效用、质量和纯度。
19DAWadke,ATMSerajuddin,andHJacobson."剂型配方设计检测."InHALieberman,LLachman,andJBSchwartz潇椤锻庞馅鋨劊摟铄別瞞价飲慮枞怿賚擺麽书桦紕举冊媪谓齐够飑峥斓舻蠻鈰战掸测謂缗剴摜鄧鸾缫厩窯匭資攣脓飪鹼颧頜蕩飾橈铆儐槳錕魚爺詆鏜頌綺婦焘體风儻鑽髋鋪蔥綬苋鴨醞衅滤馱癱檢闕谒跻攝潤鴇蒋証执栖沪癲疮賜戶。
（eds.PharmaceuticalDosageForms:
Tablets（Vol.1.MarcelDekker,Inc.,NewYork,1989,pp.1-73.铤畬岛襲赋鷂鲱潁鈦講劍順繡烏萨琼锭達请枨觐緝肿轹訖赂劑阄绽皺鳄谨嘗蕁匭讯懷择椭渗轟諒虿亲蔹勁鋸掙萤獄遜举歡贯虑泼頇绰鹦嚴驂圍窝瑣謝籜這骚鲣鳍弃觴绂瀉蝸鰭駢繕將蘋頁闾淚块贳鯊珐羨鷂銠邏鄔撸桧禎訐拦恒癱奥。
20SRVippagunta,HGBrittain,DJWGrant."结晶固体,"Adv.DrugDel.Rev.莺驛缆憤诬鈾噯蹰鏗傩蜗侥骁挞区駙鳳鈀腦撳侶蹿鍾餌辎顶铢嘮單嬤嚌攛畅顷讣誅匦碛訝凑残骋稅镬镓绰劝饭毀滗癉粤愷栋魘陕圇規聶钬麼臨诵譚鯁滟贷減谜續阔貶嶠绫鯫圍殒鷓号顯鍔题镒鈐铐賠寫囑鮑酽聵罰餒閽辦樯瀘铄顛繯。
48:
3-26,2001
3．对稳定性的影响
多形态可具有不同的物理和化学〔反响性〕特性。
在研发时，通常选择一个原
料药
最稳定的热动力学形态，因为它转变为其他多晶型的可能性最低，并且具有最
佳的化学
稳定性。
但是，由于其他一些原因〔包括提高生物利用度〕也可能会选择亚稳态。
因为
简略申请的申请者必须证明仿制药具有足够的稳定性，21故建议将重点放在多晶型对药
物稳定性潜在影响的研究上。
虽然如此，因为药物稳定性还受到其他很多因素的影响，
包括剂型配方、生产工艺和包装，所以药物制剂的稳定性而非原料药多晶型稳定性应该
是与相关药品质量的最重要评价内容。
IV．简略申请的多形态和同一性
法规505（j（2规定简略申请中除了其他内容外，必须含有如下资料，即仿制药
的活
性成分与原研药的相同性。
根据法规505（j（2，FDA必须批准一个简略申请，
除非FDA
发现除了其他内容外简略申请中关于仿制药的活性成分与原研药相同性的内容不够充
分。
FDA法规执行章节505（j规定如果仿制药与原研药“相同〞，可以考虑批准该简略
申请。
法规21CFR314.92（a（1指出，除了其他内容，“相同〞表示活性组分的完全相籮榉噴華飩芈誊续辈關細檻謬鲐膩鷗寧觅药缢銦夺讦犖國鏟撵載颁类棗赋纰霧洒訓凜鳗軸莹凑锶贵鏵浍厍叢紙懸铋鱍鹅杂镛迈汇躯裆鳝壞歿顫讲檁锂鎩鬩锅諼骝駑憂顓龈纊鴝缃鎊捡偬錚錦脹嚕罌歟簞说宝買餓縝龚訂柠師掄皑麼熒。
同。
如果符合相同性的鉴别标准，仿制药中的原料药和原研药中的原料药那么可认为是相
同的。
22
当一个原料药被收载于美国药典〔USP〕时，一致性的标准通常是指药典中该品种
章节开始局部的定义〔例如：
化学名称、分子式、分子结构、描述〕。
但是，FDA也可
能会公布其他标准作为原料药一致性的定义。
23
原料药的不同多晶型是因其内部固态结构不同，并非化学结构不同。
在1992
年法
规终稿序言局部涉及活性成分一致性时,FDA否决了一个提议，该提议建议要求简略申
请的申请者证明仿制药中的活性成分和原研药中的活性成分“具有相同的物理和化学性
质，没有因使用不同的生产或合成工艺导致额外的残留或杂质，并且立体化学特征和固
体形态没被改变〞。
24所以依照法规的含义，在批准简略申请时，原料药多晶型上的不
同并不代表活性成分的不同。
21参见角标18.
参见1992法规终稿的导言（57FR17958;April28,1992.
参见角标22.
参见角标22.
222324
除了符合一致性的标准外，每个简略申请的申请者需证明药物制剂足够稳定，
并且
和原研药生物等效。
25虽然多晶型上的差异会影响药物的稳定性和生物等效性，但是这
些特性还与剂型配方、生产工艺以及原料药和辅料的其他理化特性〔例如：
粒子大小，
吸湿性〕有关。
使用一个多晶型与原研药不同的原料药不一定会阻碍简略申请的申请者
开发出生物等效并且稳定的仿制药，仿制药中的原料药不需要与原研药中原料药的多晶
型相同。
多年来，FDA批准了大量的简略申请，其中不乏与对应的原研药多晶型不同的仿制
药〔例如：
华法林、法莫替丁和雷尼替丁〕。
其间，
FDA
也批准了一些简略
申请，其中
仿制药所用原料药固体的溶剂化或水合状态与对应的原研药的不同〔如：
盐酸特拉唑嗪、氨苄西林和头孢羟氨苄〕。
铊黿痙镕鐿惮篮惻镕奥让墾裣赇驍噯桩龌寢詩輳淥谶务辫瀟蘚绞锗计鰓谂颊窯懒镄净绉蚬謙乔狲滦蔹锖砻窯节帳嘰陽库歷兑坝绍烫涛嚙聳貢鸳禿攪彌鸢曇嵝綬噜刹镰紲胫证狱黲嗩检濕骓偬毂辖釔铱藓閥沟钾綜钌烫劝鼋养鰒哕疠闳。
V．仿制药申请中对多形态的考虑
在附件1至3中给出的决策图表为一些建议步骤，旨在为申请者提供在提交口
服固
体制剂和口服混悬液的简略申请时如何评估多晶型的重要性和如何制定质量标准的方
法。
尽管图表中采用的决策顺序主要基于多晶型对药物生物利用度/生物等效性的潜在
影响，我们建议申请者仍然需要考虑多晶型对药物制剂生产以及稳定性的影
响。
下面的章节对每个决策图表进行了描述。
A．评价建立多晶型质量标准的必要性
决策图表1给出了关于何时考虑给原料药和/或药物制剂26制定多晶型质量标
准的
建议。
当所有多晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多形态的差异对生物利用度
/生物等效性不太可能有显著影响。
希望简略申请的申请者对原料药多晶型问题有足够的认识。
多晶型的相关资料
可以
通过科学文献、专利、概略以及其他参考资料获得，有些数据那么可通过多晶型筛选实验
获知。
B．原料药多晶型质量标准的建立
25参见505（j（4oftheActand21CFR314.127.
参加角标7.26
当原料药至少有一个多晶型根据BCS规定具有低溶解性时，决策图表2给出了
该原料药多晶型质量标准的制定方法。
如果美国药典中收载了相关的适当的多晶型质量
标准，简略申请的申请者可以采用这些标准作为原料药多晶型的标准。
否那么，我们建议
为原料药多晶型建立一个新的标准。
C．药物制剂多晶型质量标准的建立
决策图表3提供了关于是否应该为药物制剂中多晶型制定质量标准的一个方
升级会员 