一次性使用膜式氧合器注册申报技术审查指导原则.docx
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一次性使用膜式氧合器注册申报技术审查指导原则
一次性使用膜式氧合器注册申报技术审查指导原则
（征求意见稿）
二一四年七月
一、前言…………………………………………………………………
二、适用范围……………………………………………………………
三、注册申报资料要求………………………………………………
（一）产品技术资料……………………………………………………
（二）产品风险管理资料……………………………………………
（三）产品标准…………………………………………………………
（四）注册单元划分原则和检测要求………………………………
（五）临床前及临床研究资料………………………………………
四、产品说明书、标签和包装标识…………………………………
五、参考文献…………………………………………………………
一、前言
本指导原则旨在给出一次性使用膜式氧合器（以下简称“膜式氧合器”）产品注册具有指导意义的指南性文件，一方面有利于监管部门对膜式氧合器上市前的安全性和有效性进行准确、高效的评价，另一方面有利于指导企业规范产品的研究和生产。
本指导原则系对膜式氧合器的一般要求，生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。
生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。
应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则所涉及的膜式氧合器产品，是指进行血液体外循环与人工心肺机配套使用的、具有氧合血液与排除血液中二氧化碳功能的消耗性器材。
它可以由血气交换器（氧合器）配用热交换器和或贮血器部分组成，其中血气交换器是利用中空纤维膜实现气体（氧气与二氧化碳）与血液跨膜传递，进行气血交换。
本指南适用于最多可持续使用小时，以无菌、无热原状态提供的膜式氧合器产品。
三、注册申报资料要求
（一）产品技术资料
应当从技术层面论述申报产品技术特征、设计和生产工艺、原材料控制、灭菌验证、与已上市产品比较、包装验证、稳定性要求等。
至少应包含但不限于以下内容：
、技术特征
设计特征：
应列明膜式氧合器各部件的名称，结构和功能，提供图样（单个部件与总装图），内容应足够详尽。
提交各部件功能与实现功能的原理、途径与技术指标的详细描述。
设计特征应包括对不同体重适用人群生理特点的分析，以及针对性设计的内容。
列出产品各部件所使用全部材料（包括助剂、粘合剂、催化剂等）名称，至少应包括：
每个材料的通用名称与准确的化学名称、分子量及其分布、商品名材料代号、组成比例。
有机高分子材料应列出其分子结构式，金属材料应列出其全部金属名称、比例及其牌号，无机材料应列出其结构式、结晶状况等资料。
物理特性：
、膜式氧合器各部件外观、尺寸（外径、长度、容积及精度等）、最大血流量、密合性能、接头、预充容量、祛泡特性、滤除率、空气处理能力、容量校准、最低注入量等指标。
、使用特性：
膜式氧合器各部件连接部位的连接牢固性、热交换系数、氧气和二氧化碳转化率及其由时间决定的性能变化、血细胞破坏等。
、涂层特性
如产品带有涂层，应补充涂层相应要求，列明涂层化学成分和比例信息。
提供涂层定性、定量分析、使用性能评价、脱落率和安全性评价等文件。
如涂层中包含药物或来源于动物成分的物质，建议提供药物在生产国或我国药品注册证，动物来源成分物质建议按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则（食药监办械函[]号）》文件规定提供相应资料。
化学性能要求：
重金属离子、化学物残留、紫外吸光度、还原物质、酸碱度、蒸发残渣、色泽等，环氧乙烷灭菌产品需对环氧乙烷残留量进行监控；如生产工艺中使用粘合剂、溶剂等对人体有潜在毒性的物质，应提供其毒性分析及残留量检测，并针对不同体重适用人群的生理特点分别进行安全性评价。
生物性能要求：
提供膜式氧合器根据临床预期用途符合要求的生物学评价报告。
、设计和生产工艺
应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述膜式氧合器性能指标、指标的选择依据与验证资料，建议针对不同体重适用人群的生理特点提供选择依据和验证资料。
可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。
详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。
对生产加工过程使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准，以及由有资质检测机构出具的检验报告和安全性评价报告。
、原材料控制
逐一列出各组件全部组成材料（包括主辅材和助剂）的化学名称、供应商名称、符合的标准等基本信息。
说明原材料的选择依据及其来源。
原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。
对外购组件也应当提交供方名录、相关资质证书及外购协议。
应提供膜式氧合器所使用各种材料的性能标准、检测报告和企业验收标准。
对原材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求。
原材料的生物学性能应符合．《医疗器械生物学评价第部分：
评价与试验》相关用途及使用部位的具体要求并提交生物学评价报告或医用级证明。
对于生产企业自己研制生产的原材料粒料，生产企业应提供详细的配方研制报告，包括符合《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》、《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》、《丙烯腈丁二烯苯乙烯（）树脂》等相关标准要求的验证报告。
如果生产企业使用的是外购粒料，则应要求供方提交符合上述相关标准的验证报告。
应明确每种原材料，包括含量比例、添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物。
对于首次用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位的相关研究资料。
、灭菌验证
明确产品灭菌方法的选择理由，依据或等标准确认并进行常规控制，灭菌水平应保证（）达到×。
灭菌过程还应开展以下方面的确认：
产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期及货架寿命的验证资料。
、与已上市产品比较
申请者应详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。
描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期等，建议以列表方式列出。
以及相对于市场上同类常规产品在技术、设计和应用方面的创新性报告与相关资料。
、包装验证
可依据有关国内、国际标准进行（如、、等），提交验证报告。
包装材料的选择应至少考虑以下因素：
包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性。
、稳定性要求
稳定性验证项目包括产品使用性能和包装完整性。
产品稳定性验证可采用加速老化或实时老化的研究，实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法。
加速老化研究试验的具体要求可参考和。
在进行加速老化试验研究时应注意：
选择环境条件的老化机制应与实时正常使用环境真实老化的机制一致。
（二）产品风险管理资料
本要求主要参考《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》。
生产企业要成立风险管理小组，主要负责人担任组长，负责产品风险管理活动计划的制订、实施与评价。
风险管理活动要贯穿产品设计、试生产、量产、上市后使用及产品处理的整个生命周期。
要体现生产企业风险管理活动计划的完整性，尤其上市管理的风险分析与评价过程。
对于上市前风险管理中尚未认知的风险，应在上市后开展信息收集，一旦发现异常及时进行风险评价，采取控制措施，更新风险管理文件。
膜式氧合器风险分析应参考行业标准相关要求，逐一进行回答，也可以用列表的方式列示。
剩余风险分析时，一定要注意采取风险控制措施后，会不会引入或造成更大的风险，只有新引入风险能转化为可接受风险，方能认为风险受控。
膜式氧合器必须进行风险与收益分析，收益大于风险时方可接受。
提供膜式氧合器产品上市前风险管理报告，此报告旨在说明并承诺：
－风险管理计划已被正确地实施；
－综合剩余风险是可接受的；
－已有恰当方法获得与生产企业申报的膜式氧合器产品相关和出厂后流通与临床应用的信息。
应随风险管理报告一并附上包括风险分析、风险评价、风险控制概述管理资料。
至少应包括：
.产品安全特征清单；
.产品可预见危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）；
.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。
对于风险分析和管理概述，应包括一份风险总结，以及如何将风险控制在可接受程度的内容。
从能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等方面，对产品进行全面分析并阐述相应的防范措施。
（三）产品标准
企业应根据产品特点制定注册产品标准，技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对企业宣称的所有技术参数和功能，应在注册产品标准中予以规定。
注册产品标准中应明确规格型号及各规格型号的区别、适用范围、产品结构及其示意图、产品各组件的材料，产品性能指标及试验方法，产品灭菌方法、有效期，产品包装方法、标志、运输和储存要求。
引用标准应当为现行有效版本。
膜式氧合器产品的技术要求应参照标准、、、、、、等国标与行标,以及产品设计验证结果与临床应用相关报告与文献来制定。
申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”、“等”含糊用词。
、技术参数要求
应给出产品规格型号、结构组成（含示意图）、明确各部件名称及全部制造材料（准确化学名称、金属牌号及常用名），外形、尺寸等。
应明确各型号产品之间的区别。
、技术性能要求
物理特性
、膜式氧合器各部件外观、尺寸（外径、长度、容积及精度等）、最大血流量、泄漏、密合性能、接头、预充容量、祛泡特性、滤除率、空气处理能力、容量校准、最低注入量等指标。
如产品带有涂层，应补充涂层相应的要求，明确涂层化学成分和比例，定性、定量、使用性能、脱落率等。
、使用特性
膜式氧合器热交换系数、氧气和二氧化碳转化率及其由时间决定的性能变化、血细胞破坏等；
热交换系数在最大血流量时宜≥。
氧气和二氧化碳转化率及其由时间决定的性能变化均宜达到如下要求：
在最大血流量时，血红蛋白（±），血氧饱和度±的血液进入膜式氧合器，的结合量不低于。
在最大血流量时，血液内二氧化碳分压小于条件下，血液经过氧合器后二氧化碳排出量不低于。
血细胞破坏宜达到如下要求：
游离血红蛋白增加量不大于每血液。
白细胞及血小板每小时下降率不超过。
化学性能要求
膜式氧合器可选择重金属离子、化学物残留、紫外吸光度、还原物质、酸碱度、蒸发残渣、色泽等项目，环氧乙烷灭菌产品需有环氧乙烷残留量规定。
生物性能要求
、膜式氧合器的生物学评价应根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间，按和标准的规定要求进行评价，膜式氧合器属于与循环血液短时（小于小时）接触类产品。
（四）注册单元划分原则和检测要求
膜式氧合器在各年龄段人群均有使用。
婴幼儿不仅在年龄上与成年人有区别，更重要的身材大小、体重、生理与神经发育等方面与成人有较大区别。
为保证产品在婴幼儿中安全、有效地使用，婴幼儿使用的膜式氧合器需进行专门的参数、结构设计与设计验证、临床评估等。
注册单元划分原则：
以膜式氧合器适用范围所规定使用者体重＞10kg和≤10kg分别提供相应注册申报资料。
使用不同原材料的产品应分别进行全项目注册检测；相同原材料但产品结构组成不同，应当检测风险最高、结构最复杂、能够覆盖其它型号的产品。
建议对血流量最小的型号进行全项目检测，同时再检测血流量最大型号的物理性能。
同一注册单元检测时应考虑产品之间的差异性，如有应进行差异性相关检测，如不同灭菌方式应分别检测灭菌效果。
（五）临床前及临床研究资料
.临床前研究
临床前研究资料至少包括以下内容：
动物试验：
提供所有动物试验的完整资料。
这应当包括：
.模型选择的依据
.研究中使用的治疗参数与建议用于人体的治疗参数的比较
.试验方案和方法
.结果（包括原始数据样本）
.结论
.临床研究
应按照国家食品药品监督管理局号令的要求进行。
临床研究根据申报用途、试验目的考虑纳入病种和严重程度，在研究方案中应详细说明入选排除标准以及中止试验标准。
建议根据膜式氧合器适用范围所规定使用者体重＞10kg和≤10kg分别进行临床研究。
从安全有效性角度考虑，建议先完成使用者体重＞10kg的膜式氧合器申报注册。
待使用者体重＞10kg产品上市以后，再研发使用者体重≤10kg的膜式氧合器。
在完成前述产品技术资料、风险管理资料、注册检测、动物试验等资料的基础上，使用者体重≤10kg的膜式氧合器产品临床验证病例数不少于例。
在体重≤10kg的人群进行验证时，可采用单组试验设计。
入选和排除标准、临床观察指标、评价标准应符合条款要求。
临床研究基本要求
在临床研究方案中，应明确研究目的、研究人群、观察指标及评价方法、对照选择及研究设计类型等。
各参试单位应在同一个临床研究方案下完成全部临床研究，撰写临床研究总报告。
分中心报告以统计描述为主。
分析受试者退出或脱落的严重程度和产生原因，并估计可能对结果造成的影响；
如进行随机对照试验，应详细描述试验用膜式氧合器及对照品的规格型号、生产厂家和批号、对照品选择依据等信息。
对照品应选择已经获得医疗器械注册证的产品。
对照品的原材料、血流量、适用范围和使用方式应尽量与申报产品一致。
试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察项目、评价依据等应相同，两组试验对象应按随机原则分配。
入选和排除标准
根据研究产品的预期功效确定目标人群，并制定具体的入选排除标准。
入选标准：
各种病因引起需要进行体外循环手术患者。
排除标准：
严重感染，同时已有癌肿等恶性疾病者；有严重肝、肾功能不良；血液疾病患者；精神疾病患者；体外循环转机时间少于分钟的患者；临床主治医师认为不适合入组者。
临床观察指标
2.3.1一般观察指标
体外循环过程中监测参数：
转机时间、阻断时间、最高流量、最高泵压、最低温度等。
2.3.2有效性观察指标
动脉血气的氧分压和二氧化碳分压、膜式氧合器变温能力。
2.3.3安全性指标
①体外循环手术期间，贮血器血液表面是否有气泡。
②血细胞破坏率（体外循环手术前、降温最低点、结束时）游离血红蛋白增加率、白细胞上升率及血小板下降率。
③体外循环手术结束后小时内应检测转氨酶（、）、血尿素氮和肌酐。
④体外循环手术期间，是否出现变温装置渗漏致水血混合
⑤体外循环手术期间，是否出现中空纤维破裂致气血混合
⑥体外循环手术期间，是否出现管路或壳体破裂、接口漏液
⑦体外循环手术期间，氧合器排气孔有无血浆渗漏
⑧体外循环手术前、结束时血液生化项目至少包括：
乳酸、酸碱度、碱剩余。
⑨受试者术后有无不良反应等。
评价标准
2.4.1氧合性能评价标准：
升主动脉阻断后降温最低点、体外循环结束时动脉血气宜＞；
2.4.2二氧化碳排出能力标准：
升主动脉阻断后降温最低点、体外循环结束时动脉血气宜≤；
2.4.3变温能力评价标准：
满足临床治疗需要；
主要有效性评价指标
定义为产品的达标率，达标率等于产品达标的患者数占全部患者的比例。
其中，产品达标需满足：
在升主动脉血流阻断后降温最低点、体外循环结束时氧合性能、二氧化碳排除能力达到评价标准，变温能力满足临床需要。
样本量确定依据
样本量根据受试产品的具体特性、评价指标及其估计值和临床试验比较类型等情况来确定。
详细写明样本量估算采用的软件或公式，以及计算采用的所有参数及其估计值，如型误差α和试验的把握度（型误差β）等，还应考虑试验对象脱落率。
对于非劣效临床试验，应由临床专家和统计学家共同给出具有临床意义的非劣效界值。
对于单组目标值试验，同样需要在方案中给出目标值的确定依据，并且符合评价标准规定。
以下举例内容仅供参考：
非劣效试验设计时，在显著性水平（双侧）、把握度的情况下，预期达标率估计值，非劣效界值不大于，考虑脱落率，随机对照试验应至少入组例患者，每组例。
单组目标值设计时，在显著性水平（双侧）、把握度的情况下，目标值不应低于，预期达标率估计为时，考虑脱落率，试验共需入组例患者。
以上样本量确定依据举例，均对应患者体重>10kg的试验。
在该试验完成后，可考虑对使用者体重≤10kg的膜式氧合器开展扩大适应症的临床验证，此部分试验的病例数应不少于例。
考虑该部分人群的特殊性及临床可行性，在此部分验证中不强制对有效性指标进行统计学检验，但仍需对患者安全性予以考虑，当假设与器械相关的不良事件有特定的发生率水平，在例的样本量下，能够将其检出（至少发现一例）的概率如下表所示：
真实的不良事件率（）
检出概率（）
在随机对照试验中，建议采用基于网络的中央随机系统，以确保随机化分组的质量。
在单组试验中，建议采用中央注册登记系统，所有入选患者均被登记在注册系统中，任何修改均被系统完整记录，从而避免选择性偏倚、以备监管部门稽查。
临床研究统计处理方法
数据分析时应考虑数据完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的试验对象必须纳入分析。
数据剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明。
主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；对于基线情况描述和次要终点应在全分析集和符合方案集的基础上进行；安全性指标分析应基于安全集。
临床研究数据分析应采用国内外公认的经典统计方法。
临床研究方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（目标值非劣效界值）等，界值的确定应有依据。
对于随机对照设计，应通过将组间达标率差的可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断试验产品是否满足方案设计时提出的假设。
不能仅将值作为对主要研究终点进行评价的依据。
对于单组目标值设计，应给出达标率及其可信区间的估计，应明确可信区间的计算方法，达标率可信区间的下限应大于方案中预先设定的目标值，方可证明试验产品有效性满足临床应用的需要。
在使用者体重≤10kg的膜式氧合器临床验证中，建议考虑除常规的描述性分析外，也需提供达标率的置信区间，虽不需对该置信区间与特定的目标值进行比较，但是建议将该结果与在体重>10kg试验中试验组膜式氧合器的结果进行间接对比，具体方法可在研究方案或统计分析计划书中明确，以便提供支持性证据。
统计分析报告
为了保证临床研究的把握度，应将临床研究所有数据合并进行最终统计分析，并出具总体统计分析报告，以便主要研究者撰写临床研究报告。
统计分析报告应至少包括临床试验完成情况描述、基线描述、疗效效果评价和安全性评价。
对所有试验对象进行安全性评价分析，不能遗漏任何不良事件（包括实验室指标：
试验前正常、试验后异常并有临床意义的实验室指标事件）。
同时，详细描述全部不良事件的具体表现、程度及其与研究产品的关系。
临床总结报告
建议由组长单位主要研究者根据总体统计分析结构撰写并出具临床研究报告。
临床总结报告中应提供患者一般资料（性别、年龄、体重、病种等）、各病例氧气浓度、血流量和气流量。
临床研究报告内容包括：
试验对象资料、试验方法、评价方法和标准、试验结果和结论、副反应、不良事件、并发症及其处理、适用范围、禁忌症和注意事项、存在问题及改进意见等。
临床总报告应与临床研究方案保持一致。
报告所有不良事件发生时间、原因、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施需予以明确。
无论是预期还是非预期不良事件，都应如实记录和报告。
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