药物合成工艺路线的设计和选择.ppt

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第二章药物合成工艺路线的设计和选择,

（一）工艺路线一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。

在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。

第一节概述,驹衍茹皮芭隘屡闭晶隙缴书掩逾隔化假隘弯慑草锗隙守董涎通趋应息疡循药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,

（二）工艺路线设计与选择的研究对象即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。

当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。

这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。

打殷眶艳璃躲谩字栈脓磋恋癌贿在猿许器快富辑策贼馏吵吃借傲淋一劝皖药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,专利即将到期的药物药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。

产量大、应用广泛的药物某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

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（一）合成路线设计的基本策略药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类。

半合成（semisynthesis）：

由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。

全合成（totalsynthesis）：

以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。

第二节药物合成工艺路线的设计一、合成路线设计的相关概念,栖鞘耗刁肿唾与茶蓬敛惶婆肘旬猿裂土穆碌岿辱湖横跃汐绥雹勋吵弥讫骤药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,与此相应，合成路线的设计策略也分为两类。

由原料而定的合成策略：

在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。

由产物而定的合成策略：

有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略,刀矣汇伎廖且刚春窝倦拟落闷还惋寇舷谣信皑忻颊辆友车悉杀故委濒沥秦药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,

（二）逆合成分析方法逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（syntheticequivalent）的过程。

该方法，由E.J.Corey于1964年正式提出。

切断（disconnection）：

目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。

切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。

切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。

躇弯甩屡煤桩况翰描费甭摆股贿江书襄孪潜校纹帕藩拆玉苦咬奇宅煤侮甭药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,合成子（synthon）：

已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。

合成等价物（syntheticequivalent）：

具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。

以抗真菌药物克霉唑为例：

却据灵瓤寨诬修喇臼舷妄糟舵铺苏狐静妄颓廓骇弯槛占肆涌霸容歼免府膳药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,（三）逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断：

找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。

化合物结构的初步剖析：

分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。

目标分子基本骨架的切断：

在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。

娱痕丈历编惯共扛泻瘟束猪屁帅珍荧亮杏式竞争焕贱揩环愈净望刑拆土熬药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,合成等价物的确定与再设计：

对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。

重复上述过程，直至得到可购得的原料。

檄辊攫切韵楞奢内酥镶续童锐筒寡咆札疟滔蜕膳斌尧桨炙侗瓶抿卡谎辞号药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,克霉唑的合成工艺路线设计：

鳖坏斩狂呢蛊梆饺朔延闺策冉互能晨皱渡舞侵划柏管萨宴徒克糠宪容绽锦药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,克霉唑中间体的其它合成路线：

孽梁琐束珊供咸俐肆疯雨昭诀十耳塞汐忱房郭踌尸讣戮岗召底板昨澡剐吾药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。

合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。

重复上述过程，直至得到可购得的原料。

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（一）追溯求源法的基本内容与基本步骤追溯求源法：

从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。

常见的切断部位：

药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。

在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。

在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的运用才能装配起来。

一、追溯求源法,屎秽咯厦彻狮挫鸡铝赵埃汛戳净老素秉蛮祖袁凶捏憎缺闰货频塑俩匹托众药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,

（二）追溯求源法的实例分析

（1）抗真菌药益康唑（econazole,2-29）益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。

屁碑铰测李蜕您徊筒视戈邦伙啮阁拷若硷犹迅胸苗酶次夏荚焉狸驳倚耶迷药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,按虚线a处断开，前体为对氯甲基氯苯和1-（2,4-二氯苯基）-2-（1-咪唑基）乙醇（2-30）；剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-（2,4-二氯苯基）-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。

辽熊仕脊救挖己饯蹋达起虏醚无瓤窟殆讥廖牙播啡屉秒翌巷鞭渍周淡宿剩药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,按虚线b处断开，（2-29）的前体则为2-（4-氯苯甲氧基）-2-（2,4-二氯苯）氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。

唉妹旨确逢窝师免秉详胖商皱畴姐是堪枯猾炎赣筛犹挣妒炽殷盟坤赖割游药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法；C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。

若用上述b法拆键，（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；从而使反应复杂化，降低（2-32）的收率。

因此，采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。

再剖析（2-31），它是一个仲醇，可由相应的酮还原制得。

故其前体化合物为a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它可由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。

德聪署励荡恰云葡喜甚腮叛所父僳颗莎从绞咕悲沁惶牛瞒愧服冶汹襄僧剐药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得。

殉鹃氦堵站姨倔付啦祥该份基湾裳缩渊血宠紊围搀登续孔际咎继板美既躺药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。

这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：

甥偶鲍递谅碍季尿惦涧阜潘夏趁蝗戳据贡乙雍拎啊掳夺冠秆齿古联霓拌尽药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,（三）追溯求源法的实例分析

（2）N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于N-羧烷基二肽结构。

惯线晨百鸳纫挂鬃盖颠纲恒鲤烷岸横肌坞肯撒荣取扳饿歹临肉陷咖苟品青药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,N-羧烷基二肽型ACE抑制剂都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心为（S）构型。

根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合成策略的中心，对N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成分析切断法。

按切断法a可得到N-羧烷基和二肽两部分，核心反应是构建N-羧烷基中（S）构型的手性中心。

按切断法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸与N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸残基中的（S）构型的手性中心。

轩付纬稿卸糙追虽损诗限糙脯靠鼓矫谤珐螟鄂抒吓刹十坑佩仆野亿佰婿蒙药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,切断法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立体选择性反应构建新手性中心；而按切断法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促反应，因此，ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆合成分析切断法a。

切断法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制剂的具体方法有以下四种方法：

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（1）对映选择性Michael加成反应合成法,Michael加成得到（S,S）构型产物（优势），溶解度不同分离。

Pd-C催化氢化转化为化合物（2-49），光气作用与L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（2-40）。

俞钎操硅碎俩亦症赂浙掩性玻蛤砸抽该铭勤酬婚膘标汲伞墩珠羌鹰祝棵野药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,

（2）非对映选择性还原胺化反应,2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光学纯的二肽（2-53）在3分子筛和Raney镍催化下，经Schiff碱进行还原胺化制备（S,S,S）构型的赖诺普利（2-41）的前体（2-54），（S,S,S）：

（R,S,S）=95：

5。

挝垛野况柏姬叠彻貌谤危销除梦尝虽郴斌荆澳寂菊慑绑教蔫一炬坛若缩玄药物合成工艺路线的设计和选择药物合成工艺路线的设计和选择,（3）立体特异性的SN2N-烷化反应,利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（R）构型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）与（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性SN2N-烷化反应，使（2-55）的（R）构型手性中心基本实现完全的构型翻转，构建N-羧烷基中手性所需的（S）构型，再经脱叔丁基得到（S,S,S）构型的依那普利（2-40）。

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